CÓMO%UN%PROYECTO%DE%INVESTIGACIÓN%% SE%CONVIERTE%EN%MULTICÉNTRICO%

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Enrique Alcaraz Miguélez
hace 6 años
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1 Red$de$Inves)gación$en$Farmacia$Hospitalaria$ Es$posible?$$ CÓMO%UN%PROYECTO%DE%INVESTIGACIÓN%% SE%CONVIERTE%EN%MULTICÉNTRICO% Inves9gación%en%Gaucher% Elena%Gras% Farmacéu9ca%Especialista%en%FH% Inves9gadora%Área%de%Enfermedades%Raras% FISABIONSalud%Pública% %

2 MOMENTOS%DEL$PROCESO$CIENTÍFICO$ Protocolo%de% estudio%% 1% 2% 3% Definición$del$problema$ Planteamiento$del$problema$a$inves)gar$ El$marco$teórico$y$conceptual$ Verificación% empírica% Resultados% 4% 5% 6% Diseño$del$modelo$de$análisis$ Recogida$de$los$datos$ Análisis$de$la$información$ Pr ctica Cl nica 7% Presentación$de$los$resultados$

3 EL$PROBLEMA$DE$INVESTIGACIÓN$ Ac)vo$ Reac)vo$ Variabilidad%en%la%respuesta% Ausencia%/desabastecimiento%de%[o% Toxicidad% Falta%de%efec9vidad/%calidad%de%vida% Mejorar%de%la%eficiencia% Falta%de%adherencia% Ajuste$posológico$ El%Hospital%U.%Dr.%Peset%tenia%8%pacientes%diagnos9cados%de% Enfermedad%de%Gaucher%%9po%I%en%2009% Efec)vidad$! Ajuste%de%dosis%en%función% de%situación%clínica%! Diferentes%regímenes% posológicos%! Toma%de%decisiones%cada% 12N24%meses% Económicos$ Coste%por%pacienteNaño:%% N% % % Seguimiento$FT$ Marcadores%de%seguimiento% poco%específicos%! Pacientes%mejoran%en% amplio%ámbito%de%dosis%%! Pacientes%buenos%y%malos% respondedores%! Vacaciones%terapéu9cas%

Mejorar%de%la%eficiencia% Débil%eficacia%demostrada%Fase%II/III% El%Hospital%U.%Dr.

Ajuste$posológico$! Ajuste%de%dosis%en%función% de%situación%clínica%!

Toma%de%decisiones%cada% 12N24%meses% Económicos$ Coste%por%pacienteNaño:%% 100.000N%500.

4 EL$PROBLEMA$DE$INVESTIGACIÓN$ Ac)vo$ Reac)vo$ Variabilidad%en%la%respuesta% Ausencia%/desabastecimiento%de%[o% Toxicidad% Falta%de%efec9vidad/%calidad%de%vida% Mejorar%de%la%eficiencia% Débil%eficacia%demostrada%Fase%II/III% El%Hospital%U.%Dr.%Peset%tenia%8%pacientes%diagnos9cados% de%enfermedad%de%gaucher%%9po%i%en%2009% Ajuste$posológico$! Ajuste%de%dosis%en%función% de%situación%clínica%! Diferentes%regímenes% posológicos%! Toma%de%decisiones%cada% 12N24%meses% Económicos$ Coste%por%pacienteNaño:%% N% % % Seguimiento$FT$ Marcadores%de%seguimiento% poco%específicos% Efec)vidad$! Pacientes%mejoran%en% amplio%ámbito%de%dosis%%! Pacientes%buenos%y%malos% respondedores%! Vacaciones%terapéu9cas%

5 Puede$la$Farmacociné)ca$aportar$un$valor$añadido$en$la$ individualización$de$estos$pacientes?$ Revisión$bibliográfica$de$la$farmacociné)ca$de$la$enzima$ Ac)vidad$enzimá)ca:$ un$posible$marcador?$ enzima%exógena% Act Q 0 Cp

6 Puede$la$Farmacociné)ca$aportar$un$valor$añadido$en$la$ individualización$de$estos$pacientes?$ Revisión$bibliográfica$de$la$farmacociné)ca$de$la$enzima$ Ac)vidad$enzimá)ca:$ un$posible$marcador?$ enzima%exógena% Act Q 0 Cp

7 Puede$la$Farmacociné)ca$aportar$un$valor$añadido$en$la$ individualización$de$estos$pacientes?$ Revisión$bibliográfica$de$la$farmacociné)ca$de$la$enzima$ Ac)vidad$enzimá)ca:$ un$posible$marcador?$ Act Enzima% exógena% Q 0 Cp

8 Hidrólisis$ácida$ + 4WnitrofenilWβWDWglucopiranósido$$ (PNPWGlc)$ GBA$$ 4Wnitrofenol$(PNP)$ βwdwglucosa$ Absorbancia%315nm%UV/Vis% OBJETIVO$ Desarrollar$un$método$simple,$rápido$y$fiable%para%la%es9mación%de%la%ac9vidad% basado%hplcnuv%

$$ 1$ Localización%de%la%sustancia%en%el%cromatograma%de%HPLC% 25 20

9 Fase$ I:$ desarrollo$ y$ validación$ del$ método$ analí)co$ para$ medir$ la$ ac)vidad$ de$ GBA$ en$ leucocitos$mediante$hplcwuv.$$ 1$ Localización%de%la%sustancia%en%el%cromatograma%de%HPLC% Absorbance (mau ) Wnitrofenol$(PNP)$ Time (min)

10 Fase$I:$desarrollo$y$validación$del$método$analí)co$para$medir$la$ac)vidad$de$GBA$en$ leucocitos$mediante$hplcwuv.$$ 2$ Diseño%experimental%% BOX$BEHNKEN$ 3$ ph Validación%del%método% Op9mización%de%las% condiciones%experimentales% [HSA] Linealidad Ac)vidad$(mU/ml)% Actividad 2 1,6 1,2 0,8 0,4 0 Main Effects Plot for Actividad 4,5 7,2 PH 10,0 70,0 T Actividad 5,0 60,0 tiemp Coeficiente,de,correlación,,R Coeficiente,de,correlación,,R 2 > >0.999 Estimated Response Surface T= PH tiemp Límite,de,Detección,LD Límite,de,Cuantificación,LC LD,=,0,5,mU/ml LD,=,0,5,mU/ml LC,=,1,3,mU/ml LC,=,1,3,mU/ml Validación, Validación, método,analítico método,analítico Recuperación 100% Precisión intra+ e,inter+día Coeficiente,de,variación, Coeficiente,de,variación, 5% 5%

11 Fase$II:$ámbito$de$normalidad$de$GBA$del$grupo$de$referencia$y$la$ monitorización$en$los$pacientes.$ Ámbito% normalidad% en%individuos%sanos% 24,73$mU/ml;%% 20,57$mU/ml;% Grupo% referencia% Grupo% intervención% p=0,008% VARIABILIDAD%en%la%ac9vidad%de%la%enzima%en%pacientes%de%Gaucher%frente%a% individuos%sanos%señala%que%los%niveles%de%ac9vidad%de%los%leucocitos%podría% SER%UN%REFLEJO%DE%LA%CANTIDAD%DE%ENZIMA%EN%EL%CUERPO.%%

Captación celular de glucocerebrosidasa en pacientes gaucher en

12 Captación celular de glucocerebrosidasa en pacientes gaucher en tratamiento con terapia enzimática sustitutiva DOSIS PERFUSIÓN IV GBA EXÓGENA Q 0 OBJETIVO$ cuan9ficar%in#vivo%la%ac9vidad%enzimá9ca%a%diferentes%9empos%y%la%ac9vidad%enzimá9ca% acumulada%en%los%leucocitos%periféricos%% analizar%el%proceso%de%captación%enzimá9ca%de%los%leucocitos%periféricos% Act_Leucos ss% M 0% Act_plasma ss% A 0% t o% t50% t 65% t 75% Tiempo%

13 Captación celular de glucocerebrosidasa en pacientes gaucher en tratamiento con terapia enzimática sustitutiva La%cuan9ficación%de%la%ACTIVIDAD%en%t0%y%t75%en% leucocitos% presenta% LINEALIDAD$ con% DOSIS%y% elevada%variabilidad$interpaciente.% Velocidad% de% DESAPARICIÓN% de% la% enzima% del% plasma% sanguíneo% y% la% velocidad% de% CAPTACIÓN% enzimá9ca% leucocitaria% presentan% LINEALIDAD% con% la% dosis% de% enzima% administrada% y% alta% VARIABILIDAD% INTERPACIENTE% Las%dos%enzimas%disponibles%% (Imiglucerasa%y%Velaglucerasa)% SIMILARES% " ACTIVIDAD%ENZIMÁTICA%INTRALEUCOCITARIA%% " VELOCIDAD%CAPTACIÓN%LEUCOCITARIA%

Captación celular de glucocerebrosidasa en pacientes gaucher en tratamiento con terapia enzimática sustitutiva La%cuan9ficación%de%la%ACTIVIDAD%en%t0%y%t75%en%leucocitos% presenta% linealidad% con%

14 Captación celular de glucocerebrosidasa en pacientes gaucher en tratamiento con terapia enzimática sustitutiva La%cuan9ficación%de%la%ACTIVIDAD%en%t0%y%t75%en%leucocitos% presenta% linealidad% con% DOSIS% y% elevada% VARIABILIDAD% INTERPACIENTE.% Velocidad% de% DESAPARICIÓN% de% la% enzima% del% plasma% sanguíneo% y% la% velocidad% de% CAPTACIÓN% enzimá9ca% leucocitaria%presentan%linealidad%con% la%dosis%de%enzima%administrada%y%alta% VARIABILIDAD$INTERPACIENTE$ Las%dos%enzimas%disponibles%% (Imiglucerasa%y%Velaglucerasa)% SIMILARES% " ACTIVIDAD%ENZIMÁTICA%INTRALEUCOCITARIA%% " VELOCIDAD%CAPTACIÓN%LEUCOCITARIA%

15 Captación celular de glucocerebrosidasa en pacientes gaucher en tratamiento con terapia enzimática sustitutiva La%cuan9ficación%de%la%ACTIVIDAD%en%t0%y%t75%en%leucocitos% presenta% linealidad% con% DOSIS% y% elevada% VARIABILIDAD% INTERPACIENTE.% Velocidad%de%DESAPARICIÓN%de%la%enzima%del%plasma% sanguíneo% y% la% velocidad% de% CAPTACIÓN% enzimá9ca% leucocitaria% presentan% LINEALIDAD% con% la% dosis% de% enzima% administrada% y% alta% VARIABILIDAD% INTERPACIENTE% Las%dos%enzimas%disponibles%% (Imiglucerasa%y%Velaglucerasa)% SIMILARES% " ACTIVIDAD%ENZIMÁTICA%INTRALEUCOCITARIA%% " VELOCIDAD%CAPTACIÓN%LEUCOCITARIA%

16 Limitaciones W%Estudios%en%un%único%centro% W$Baja%muestra:%8%pacientes% W%Amplia%variabilidad%interpaciente% ESTUDIO$MULTICÉNTRICO$

17 ETAPAS$DE$UN$ESTUDIO$MULTICÉNTRICO$ 1% Redactar%un%buen%protocolo% Obje)vo$ Demostrar% que% la% respuesta$ terapéu)ca$ a$ la$ TES% en% pacientes% Gaucher% 9po% I% alcanzada% mediante% la% individualización$ posológica% fundamentada% en% la% monitorización% de% la% ac)vidad$ de$ la$ glucocerebrosidasa% en% leucocitos$ no% es% inferior% a% la% obtenida% mediante% los% criterios% posológicos% basados% en% la% prác9ca% clínica%habitual% Diseño$ Estudio%postautorización%de%seguimiento%prospec9vo,%mul9céntrico%(nacional),%% cuasiexperimental%de%diseño%intrasujeto%(prenpost)%de%grupo%único.%

18 ETAPAS$DE$UN$ESTUDIO$MULTICÉNTRICO$ 2% Iden9ficar%a%la%población%del%estudio% Dónde%están%los%pacientes%Gaucher?%! Contacto$entre$profesionales$! Industria$farmacéu)ca$! Registros$de$enfermedades$raras:$SPAINWRDR$

19 3% Procedimiento%administra9vo%

20 Clasificación de la AEMPS Comunidad%Valenciana% CEIC referencia (Peset) Comité evaluador EPA APROBADO en CV Andalucía% Comité evaluador EPA Aragón% Comité evaluador EPA Hospital$1$ Hospital$2$ APROBADO en Andalucía APROBADO en Aragón CONTRATO% CEIC%local% Aprobado% Hospital$3$ Hospital$4$ Hospital$5$ CEIC%local% CEIC%local% CONTRATO% CONTRATO% Aprobado% CONTRATO% Aprobado% CONTRATO% INICIO$EPA$

21 4% Comprobación%y%verificación%empírica% Toma%de% decisiones% Desplazamientos% recogida%de%datos% clínicos% Análisis%de%las% variables% Coordinación%de% la%extracción%% Análisis% experimental%

mul9céntricos% " Sobrecarga%asistencial%%

" Captación%de%centros%hospitalarios% %%

22 DEBILIDADES$ " Ausencia%de%experiencia%de%EPANSP% mul9céntricos% " Sobrecarga%asistencial%% " Procedimientos%administra9vo%complejos% " Captación%de%centros%hospitalarios% %% AMENAZAS$ " Limitación%recursos:%escasas%convocatorias% " Grupos%consolidados%llevan%%financiación% pública%% " Poco%apoyo%a%inves9gación%independiente% " Tasas%administra9vas%elevadas% DAFO$ FORTALEZAS$ " Farmacéu9cos%con%formación%y% experiencia%en%inves9gación% " Unidad%de%inves9gación%SF%Peset% " Apoyo%Fundación%H%PesetN%FISABIO% " Pasión%por%inves9gación% OPORTUNIDADES$ " Unidades%de%inves9gación%en%planes% estratégicos%de%los%sf% " Apoyo%estrategia%%SEFH% " Inves9gación%ER%apoyada%por%planes% nacionales/europeos% " Apoyo%%industria%farmacéu9ca% " Apoyo%de%AEMPS%invest.%independiente%

23 La$inves)gación$es$la$piedra$fundamental$del$progreso$cienjfico $

24 @elen_gc$

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