TRATAMIENTO DIRIGIDO EN EL CARCINOMA NO MICROCÍTICO DE PULMÓN AVANZADO ALK-POSITIVO: INFORME DE UN CASO Y DISCUSIÓN SOBRE EL PAPEL DE LOS INHIBIDORES AUTOR PRINCIPAL ESMERALDA GARCÍA TORRALBA HOSPITAL J.M. MORALES MESEGUER. MURCIA COLABORADORES CARLOS BRAVO PÉREZ, ALEJANDRA IVARS RUBIO SUPERVISIÓN JOSÉ ANTONIO MACÍAS CERROLAZA CASO CLÍNICO Diagnóstico clínico INTRODUCCIÓN El reordenamiento del gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK, 2q23) se ha identificado en el 3-5 % de los carcinomas no microcíticos de pulmón (CNMP), principalmente en el subtipo histológico de adenocarcinoma(1). El inhibidor ALK crizotinib constituye la primera línea de tratamiento del CNMP-ALK positivo avanzado, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 10,9 meses(2). No obstante, la aparición de resistencias al fármaco constituye la norma y el riesgo de metástasis a nivel del sistema nervioso central (SNC) es particularmente elevado en estos casos. Los inhibidores ALK de segunda generación, como el ceritinib y el alectinib, parecen ser superiores en términos de eficacia y toxicidad(3). Sus ventajas permiten una estrategia secuencial de tratamiento anti-alk. En este sentido, presentamos el caso de un adulto diagnosticado en 2011 de un CNMP-ALK positivo avanzado, que fue tratado inicialmente con doblete de platino y pemetrexed de mantenimiento. El desarrollo de diabetes insípida nefrogénica, una toxicidad renal excepcional, obligó a suspender la quimioterapia estándar. El inicio de una terapia anti-alk secuencial, primero con crizotinib, con cambio posterior a ceritinib por progresión a nivel del SNC y recientemente al nuevo alectinib ha logrado resultados espectaculares con escasa toxicidad y constituye un claro ejemplo de los paradigmas de la investigación traslacional y la medicina personalizada. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 1
Anamnesis Mujer de 50 años, exfumadora (consumo acumulado inferior a 5 paquetes-años), sin otros antecedentes personales ni familiares de interés. Consultó en noviembre de 2011 por cuadro de tos seca de dos años de evolución, sin compromiso del estado general, síndrome constitucional ni otra sintomatología acompañante en la anamnesis por aparatos y sistemas. Exploración física Durante la exploración, destacaba una adenopatía supraclavicular izquierda de 2 cm, siendo el resto del examen físico anodino. Pruebas complementarias El análisis básico de sangre y orina y las radiografías de tórax PA y lateral no mostraron alteraciones significativas. No obstante, en TC de cuello a pelvis se evidenció nódulos pulmonares bilaterales, adenopatías mediastínicas y supraclaviculares bilaterales necróticas y múltiples lesiones blásticas en columna cervical y dorsal. Ante la sospecha de malignidad, se solicitó fibrobroncoscopia y biopsia guiada con ecografía endobronquial de una de las lesiones mediastínicas. El estudio anatomopatológico otorgó el diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón TTF-1 positivo y el análisis molecular evidenció el estatus nativo para el EGFR y el reordenamiento del gen ALK en el 20 % de las células tumorales. Ls PET-TC de extensión era compatible con afectación metastásica pulmonar bilateral, ósea (columna cervical, dorsal, huesos iliacos) y extratorácica (una lesión hepática) (fig. 1). Diagnóstico El diagnóstico definitivo fue el de adenocarcinoma de pulmón ALK positivo avanzado (estadio ct4cn3m1b, 7ª edición TNM, 2010). Tratamiento Debido a la edad, el estado general (ECOG 0) y la ausencia de comorbilidad, se inició tratamiento sistémico de primera línea con cisplatino 75 mg/m 2 y pemetrexed 500 mg/m 2, junto con zoledronato 4 mg intravenoso en ciclos de 21 días. Evolución Completó seis ciclos de inducción, con buena tolerancia clínica, y alcanzó respuesta parcial según criterios RECIST, motivo por el que se decidió terapia de mantenimiento con pemetrexed a igual dosis y Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 2
soporte óseo con zoledronato 4 mg cada 21 días (fig. 2). El tratamiento fue bien tolerado, presentando como toxicidad náuseas y astenia grado 1. No obstante, en abril de 2014, 44 meses desde la inducción, el pemetrexed fue interrumpido por el desarrollo de diabetes insípida nefrogénica, atribuida a dicho antineoplásico. En este punto, dada la estabilidad clínica y radiológica, se decidió suspender cualquier tratamiento y limitar a seguimiento estrecho. En febrero de 2015, 10 meses sin tratamiento oncoespecífico, se objetivó progresión a nivel pulmonar y se inició tratamiento con crizotinib 500 mg/día vía oral, con respuesta parcial. Cabe destacar que, a los 8 meses en tratamiento con crizotinib, hubo que disminuir a la dosis al 50 % por hepatotoxicidad grado 3, controlada con esta medida de ajuste. Al mismo tiempo, la paciente sufrió osteonecrosis maxilar secundaria al tratamiento concomitante con el bifosfonato, que fue suspendido. En abril de 2016, a los 15 meses desde el inicio de crizotinib, la paciente consultó por cefalea y diplopía progresivas, objetivándose en estudio craneal progresión a nivel del SNC, en forma de múltiples lesiones subcentimétricas supra e infratentoriales con importante edema vasogénico (fig. 3A). El cuadro fue manejado con tratamiento corticoide inicial y radioterapia holocraneal (dosis total de 36 Gy, fraccionada en 10 sesiones). En mayo de 2016, se inició tratamiento con ceritinib dentro del programa de uso expandido y en las reevaluaciones a los 3, 6 y 9 meses, se constató respuesta parcial a nivel de SNC (fig. 3B) y enfermedad estable pulmonar y ósea. En marzo de 2017, 11 meses desde el cambio a ceritinib, se objetivó nueva progresión cerebral, con incremento de hasta 4 mm de diámetro en tres de las metástasis supratentoriales. El resto de las lesiones eran indetectables por resonancia magnética, motivo por el que se realizó radiocirugía (1.500cGy, en dosis única por lesión). Ante la nueva progresión tumoral, y puesto que la paciente presenta una situación clínica (ECOG 1), planteamos alectinib como tercera línea anti-alk, considerando que en el momento actual se trata del mejor tratamiento que se puede ofrecer a este subgrupo de pacientes con CNMP-ALK positivo avanzado. Discusión El reordenamiento ALK define un subgrupo de CNMP característico, en el que se enmarca el presente caso. Esta alteración oncogénica es más frecuente en pacientes jóvenes, sin hábito tabáquico o escasamente fumadores y con el subtipo histológico de adenocarcinoma, rasgos acordes a nuestro caso. Asimismo, no sólo define un subgrupo clínico, histológico y molecular, sino también terapéutico, beneficiario de los inhibidores de ALK, una familia de inhibidores tirosina quinasa en expansión. El crizotinib es el cabeza de serie de los inhibidores ALK. En 2011, fue aprobado por las agencias reguladoras como tratamiento de segunda línea en el CNMP-ALK positivo. En 2013, el ensayo fase III PROFILE-1007 consolidó dicha indicación4 y, en 2014, el ensayo PROFILE-1014 mostró la superioridad de este fármaco frente a la quimioterapia convencional como tratamiento de primera línea, con una supervivencia libre de progresión de 10,9 meses(2). Siguiendo los estándares de 2011, el manejo inicial de la paciente consistió en un tratamiento de inducción con doblete de platino y pemetrexed, con el que se alcanzó respuesta parcial. Notablemente, el mantenimiento con pemetrexed se prolongó durante 44 meses. Los resultados positivos en términos Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 3
de supervivencia global con pemetrexed como mantenimiento reportados por el estudio Paramount apoyaban este enfoque terapéutico(5). Estudios posteriores han puesto de manifiesto que el CNMP-ALK positivo presenta supervivencias libres de progresión prolongadas con este antimetabolito(6). De hecho, la razón de su interrupción no fue la progresión, sino el desarrollo de diabetes insípida nefrogénica, una forma de toxicidad renal excepcional y grave, sobre la que hay exclusivamente 3 casos descritos en la literatura(7). En este punto, se inicia tratamiento de segunda línea con crizotinib, con respuesta parcial y una supervivencia libre de progresión de 15 meses. El tratamiento fue muy bien tolerado, exceptuando hepatotoxicidad grado 3, que fue controlada disminuyendo la dosis al 50 %. Merece la pena destacar que el patrón de progresión durante el tratamiento con crizotinib, a nivel del SNC, es el característico. El CNMP-ALK positivo en fases avanzadas presenta un alto riesgo basal de afectación del SNC. Asimismo, el crizotinib penetra de forma deficiente a través de la barrera hematoencefálica, lo cual convierte al SNC en un territorio santuario, y durante el tratamiento pueden seleccionarse subclones con alteraciones genéticas secundarias que confieren resistencia al fármaco (mutación L1196M, amplificación del gen ALK y activación de vías de señalización alternativas)(7). En los últimos años, estas consideraciones han impulsado el desarrollo de inhibidores ALK de segunda generación, más potentes, activos frente a los mecanismos de resistencia y con mayor impregnación del SNC, como son el ceritinib y el alectinib(8-9). Sus ventajas permiten emplear estos inhibidores ALK de forma secuencial al crizotinib, sin necesidad de verificar mutaciones secundarias previo al inicio del tratamiento(3). El presente caso constituye un ejemplo modélico de esta estrategia secuencial de tratamiento dirigido, consistente en el cambio a ceritinib, con una supervivencia libre de progresión de 11 meses, y posteriormente a alectinib. No obstante, los inhibidores de segunda generación están adquiriendo un protagonismo mayor, más allá de la terapia secuencial. El ensayo clínico fase III ALEX, cuyos resultados han sido presentados en junio 2017 en la reunión anual de la American Society of Clinical Oncology, presenta al alectinib como una opción superior en términos de eficacia y seguridad, que se está abriendo camino como tratamiento de primera línea en el CNMP-ALK positivo avanzado(9). En definitiva, el descubrimiento del reordenamiento ALK ha cambiado radicalmente el panorama terapéutico del CNMP-ALK positivo y ello redunda de forma espectacular en el pronóstico de este subgrupo de pacientes. El presente caso, con una supervivencia mayor de 5 años, constituye un ejemplo extraordinario de dicho progreso y anima a continuar expandiendo el arsenal terapéutico oncodirigido, para lo cual es imprescindible asegurar una estrecha interrelación entre la investigación básica y la clínica, los dos pilares de la medicina traslacional. Bibliografía 1. Soda M, Choi YL, Enomoto M et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. [Prensa] Revista indexada en PubMed. Nature, 2007 2. Solomon BJ, Mok T, Kim DW et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. [Prensa] Revista indexada en pubmed. N Engl J Med, 2014 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 4
3. Gadgeel SM. Sequencing of ALK Inhibitors in ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer. [Prensa] Revista indexada en pubmed. Curr Treat Options Oncol, 2017 4. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. [Prensa] Revista indexada en PubMed. N Engl J Med, 2013 5. Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M et al. PARAMOUNT: Final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with. [Prensa] Revista indexada en PubMed. J Clin Oncol, 2013 6. Camidge DR, Kono SA, Lu X. Anaplastic lymphoma kinase gene rearrangements in non-small cell lung cancer are associated with prolonged progression-free survival on pemetrexed. [Prensa] Revista indexada en PubMed. J Thorac Oncol, 2011 7. Fung E, Anand S, Bhalla V. Pemetrexed-Induced Nephrogenic Diabetes Insipidus. [Prensa] Revista indexada en PubMed. Am J Kidney Dis, 2016 8. Shaw AT, Kim DW, Mehra R et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. [Prensa] Revista indexada en PubMed. N Engl J Med, 2014 9. Peters S, Camidge DR, Shaw AT et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. [Prensa] Revista indexada en PubMed. N Engl J Med, 2017 160 Figura 1: Figura 1. Estudio estadificación inicial (noviembre 2011). Imágenes de tomografía computarizada (TC, 1A), tomografía por emisión de positrones (PET, 1B) y análisis integrado PET-TC. El estadio TNM al diagnóstico fue ct4cn3m1b (7ª edición TNM, 2010). Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 5
41 Figura 2: Figura 2. Imágenes de TC torácico representativas en el momento del diagnóstico (noviembre 2011, Fig. 2A) y al finalizar la quimioterapia de inducción con cisplatino 75 mg/m2 y pemetrexed 500 mg/m2 (abril 2012, 2B), objetivándose respuesta parcial según criterios RECIST. 112 Figura 3: Figura 3. Imágenes de TC craneal representativas en el momento de la progresión a nivel del SNC a los 15 meses de tratamiento con crizotinib (abril 2016, 3A) y en la reevaluación posterior), objetivándose respuesta parcial según criterios RECIST. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 6