PANITUMUMAB en carcinma clrrectal metastásic 13/01/2009 1. IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármac: Panitumumab (Vectibix ) Indicación clínica slicitada: Carcinma clrrectal metastásic en mnterapia, tras el fracas de regímenes de quimiterapia que cntengan Flurpirimidina, Oxaliplatin e Irintecán. Autres / Revisres: Patricia Araque/Meritxell Salazar Declaración Cnflict de Intereses de ls autres: N existe cnflict de intereses 2. SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativ que efectuó la slicitud: Dra. Verónica Cnde Servici: Onclgía. Justificación de la slicitud: Tratamient de pacientes cn carcinma clrrectal metastátic (CCRm) que exprese EFGR cn KRAS n mutad, tras el fracas de regímenes de quimiterapia que cntengan Flurpirimidina, Oxaliplatin e Irintecán. Es el primer anticuerp 100% human indicad en el tratamient del CCRm, es la primera terapia persnalizada en el tratamient del CCRm que mejra la seleccin de pacientes y respuesta al tratamient, mejra perfil de seguridad, simplifica la pausa de administración y disminuye la carga asistencial, etc. Fecha recepción de la slicitud: 11/2009 3. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nmbre genéric: Panitumumab Nmbre cmercial: Vectibix Labratri: Amgen Eurpe B.V. Grup terapéutic: Otrs agentes antineplásics. Anticuerps mnclnales Códig ATC: L01XC08 Vía de administración: Perfusión intravensa Tip de dispensación: Us hspitalari Vía de registr: Centralizad a nivel eurpe pr la EMEA. Aprbación cndicinal a la espera de de ds estudis que evalúan la psible relación entre mutacines KRAS y eficacia. Se slicitan dats cnfirmatris del efect en pacientes cn tumres KRAS n mutad, actualmente avalad pr un análisis retrspectiv. También se espera evidencia adicinal en cuant al efect asciad a quimiterapia. La EMEA revisará anualmente la infrmación nueva dispnible del medicament. Tabla1. Presentacines y preci Frma farmacéutica y dsis Vectibix 20mg/mL Vial 5mL Sl. perfusión Vectibix 20mg/mL Vial 10mL Sl. perfusión Vectibix 20mg/mL Vial 20mL Sl. perfusión Envase de x unidades Códig Nacinal Cste pr unidad PVL cn IVA 4% 1 660251 416,14 1 660252 Presentación n dispnible 1 660253 1664 1
4. AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanism de acción. Panitumumab es un anticuerp mnclnal IgG 2 cmpletamente human, prducid en células de vari de hámster chin mediante ingeniería genética, que se une cn gran afinidad y especificidad al receptr del factr de crecimient epidérmic (EGFR), tant en células nrmales cm tumrales, inhibiend cmpetitivamente la unión de este a sus ligands endógens y evitand la autfsfrilación del receptr inducida pr ests. El tratamient actual del CCR se basa en esquemas quimiterápics de 5flururacil (5 FU9/flinat cálcic, cmbinad cn irintecan en bl (FOLFIRI) infusión (IFL), xaliplatin (FOLFOX), capecitabina, bevacizumab cetuximab. La interacción de EGFR cn sus ligands endógens cnduce a la fsfrilación y activación de una serie de tirsin kinasas intracelulares, implicadas en el cntrl de la supervivencia, crecimient, migración, prliferación y transfrmación celulares. El EGFR se encuentra en tejids epiteliales nrmales y sbreexpresad en gran variedad de células tumrales (cln, mama, pulmón y cabezacuell) 1,2. En cáncer clrrectal, la expresión del EGFR en la superficie de las células tumrales se ha bservad hasta en el 80% de ls tumres, presentand ésts per prnóstic 3. Estudis n clínics muestran que la unión del Panitumumab al EGFR prvca la internalización del receptr, cn la cnsiguiente disminución de receptres dispnibles en la superficie celular, inhibición del crecimient celular, inducción de la apptsis, descens en la prducción de citkinas prinflamatrias y del factr de crecimient del endteli vascular. El gen KRAS cdifica una pequeña prteína de unión a GTP implicada en la transducción de señales. Varis estímuls, incluid el del EGFR, activan el gen KRAS que, a su vez, estimula tras prteínas intracelulares para favrecer la prliferación celular, la supervivencia celular y la angigénesis. En diverss tumres humans se prducen cn frecuencia mutacines activadras del gen KRAS, que se han relacinad tant cn la ncgénesis cm cn la prgresión tumral 1,2. Panitumumab es el primer anticuerp mnclnal recmbinante 100% human (IgG2), que se une al EGFR y blquea la unión de sus ligands, inhibiend su activación, la prliferación, el crecimient tumral e induciend la apptsis. Actualmente sería una alternativa al cetuximab per cn algunas diferencias (Tabla 2). 4.2 Indicacines clínicas frmalmente aprbadas y fecha de aprbación AEMyPS (juli 2008) y EMEA: Mnterapia para el tratamient de pacientes cn carcinma clrrectal metastásic que exprese el receptr del factr de crecimient epidérmic (EGFR) cn KRAS n mutad (wildtype), tras el fracas de regímenes de quimiterapia que cntengan Flurpirimidina, Oxaliplatin e Irintecán. (Diciembre 2007). FDA: Tratamient, en mnterapia, del carcinma clrrectal metastásic que exprese EGFR, cn prgresión de la enfermedad tras regímenes de quimiterapia que cntengan Flurpirimidina, Oxaliplatin e Irintecán 2. (Septiembre 2006). 4.3 Pslgía, frma de preparación y administración 1,2. La dsis recmendada de Panitumumab es de 6 mg/kg de pes crpral, cada 14 días. Panitumumab se administra pr vía intravensa, diluyend la dsis en 100 ml de clrur sódic 0,9% (para dsis superires a 1000 mg, diluir en 150 ml). La cncentración de la slución n debe exceder ls 10 mg/ml. La duración de la perfusión es de 60 minuts (90 minuts si se administran dsis superires a 1000 mg). La administración debe realizarse mediante una bmba de infusión a través de una vía periférica un catéter permanente, utilizand un filtr de baja fijación a prteinas de 0,2 ó 0,22 µm, dispuest en línea para retención de psibles partículas. Se recmienda lavar la vía cn slución de clrur sódic antes y después de la administración para evitar la mezcla cn trs medicaments slucines intravensas. 2
4.4 Farmaccinética. Panitumumab presenta una farmaccinética n lineal, mdel bicmpartimental, tant administrad en mnterapia cm en cmbinación cn quimiterapia, alcanzándse el estad de equilibri tras la tercera administración en un régimen de 6 mg/kg cada 14 días en perfusión de 1h de duración. Su vlumen de distribución es de 42 ml/kg, que se crrespnde cn el vlumen plasmátic. La semivida de eliminación de Panitumumab es aprximadamente de 7,5 días (entre 3,6 y 10,9 días) a la dsis establecida. Se degrada a péptids y aminácids pr el sistema retículendtelial, cm tras IgG y también pr internalización pr el receptr. Su excrección es fundamentalmente renal. Farmaccinética en pblacines especiales: En un análisis realizad para explrar ls ptenciales efects de determinadas variables en la farmaccinética del Panitumumab, se bservó que la edad, el sex, la raza, la función renal hepática (levemderada) y la intensidad de tinción de la membrana del EGFR (1+, 2+, 3+), en las células tumrales n influencian su farmaccinética. N hay experiencia en niñs (ensays realizads en pacientes entre 26 y 85 añs). N debe utilizarse en menres de 18 añs. 4.5 Características cmparadas cn trs medicaments habitualmente dispnibles para esta indicación. Tabla 2. Características cmparadas cn trs medicaments similares Nmbre Panitumumab Cetuximab Presentación Vectibix 20mg/ml slución para perfusión Erbitux 2 mg/ml slución para perfusión Tip de anticuerp Human (100%) Quiméric (34%ratón66%human) Semivida de 411 días 34 días eliminación Dsis de carga y tiemp de infusión Pslgía Características diferenciales N necesita 6mg/kg en 60 min Administración cada 2 semanas Anticuerp mnclnal IgG 2 cmpletamente humanizad N requiere premedicación Menr incidencia de reaccines a la infusión 400mg/m 2 en 120 min Dsis de mantenimient: 250mg/m 2 en 60 min Administración semanal Anticuerp mnclnal quiméric IgG 1 Premedicación cn un antihistáminic Mayr incidencia de reaccines a la infusión 5. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensays clínics dispnibles para la indicación clínica evaluada De Panitumumab, se dispne del infrme EPAR 4 de la EMEA ( Diciembre 2007), del infrme CDER 5 y CBER de la FDA (Septiembre 2006) y de la ficha técnica de la Agencia Españla de Medicaments y Prducts Sanitaris (juli 2008). En ells se valran cinc estudis: Ensay pivtal 6 : Van Cutsem E, et al. Openlabel phase III trial f panitumumab plus best supprtive care cmpared with best supprtive care alne in patients with chemtherapyrefractry metastatic clrectal cancer. J Clin Oncl. 2007;25:165864. Estudi de extensin 7 del ensay pivtal: Van Cutsem E, et al. An penlabel, singlearm study assessing safety and efficacy f panitumumab in patients with metastatic clrectal cancer refractry t standard chemtherapy. Ann Oncl 2008;19:92 8. En este estudi se tratan cn Panitumumab a ls pacientes que sól recibían cuidads de sprte del ensay pivtal en ls que hubiera prgresión de la enfermedad en la primera revisión (ch semanas). 3
Ls trs tres estudis valrads pr el Cmmittee fr Medicinal Prducts fr Human Use (CHMP) sn ensays en fase II, multicéntrics, abierts y de un sl braz en ls que se evalúa seguridad y eficacia de Panitumumab en mnterapia en pacientes cn carcinma clrrectal metastátic que han fracasad al tratamient estándar. La variable principal, en ests ensays, es la respuesta tumral bjetiva 4. Ests estudis se realizarn para determinar si existía una crrelación entre la expresión de EGFR y la tasa de respuesta. Ls resultads demuestran que la tasa de respuesta bservada es independiente de la medida de la expresión de EGFR. Amad RG, et al 8. reanalizan ls resultads del ensay clínic pivtal a raíz de la identificación del marcadr bilógic KRAS mutad cm predictr de ausencia de respuesta al tratamient, para seleccinar a ls pacientes candidats a btener benefici del tratamient. 4
5.2.a Resultads de ls ensays clínics Tabla 3. Referencia: Van Cutsem E, et al. Openlabel phase III trial f panitumumab plus best supprtive care cmpared with best supprtive care alne in patients with chemtherapy refractry metastatic clrectal cancer. J Clin Oncl 2007;25:1658 64. Diseñ: Ensay clínic en fase III, abiert, multicéntric, internacinal, randmizad 1:1, estratificad según estadi ECOG (01 vs. 2) y según la lcalización gegráfica. Ensay n cieg, debid a la txicidad cutánea esperada cn Panitumumab. 2 brazs paralels PANITUMUMAB + mejr terapia de sprte (BSC) vs. BSC. 176 pacientes de éste últim grup recibiern panitumumab tras prgresión de la enfermedad después de una mediana de tiemp de siete semanas y fuern incluids en un estudi de extensión. Nº de pacientes: 463 Criteris de inclusión: Pacientes mayres de 18 añs cn diagnóstic de adencarcinma clrrectal metastátic, Dcumentación radilógica de prgresión de la enfermedad, dentr de ls 6 meses tras la administración de Flurpirimidinas, Irintecán (la dsis recibida pr el paciente debe 65mg/m 2 /semana) y Oxaliplatin ( 30mg/m 2 /semana), Estad funcinal ECOG de 0 a 2, 2 ó 3 líneas previas de quimiterapia para el tratamient del carcinma clrrectal metastátic, Tinción psitiva del EGFR, en las membranas en las células tumrales, 1%, pr inmunhistquímica (tras la mdificación del prtcl, en el prtcl inicial debía ser 10%). Criteris de exclusión: Metástasis cerebrales sintmáticas, Neumnitis intersticial fibrsis pulmnar, Raditerapia quimiterapia sistémica en ls 30 días previs a la randmización, Tratamient previ cn fármacs antiegfr, Tratamient previ cn anticuerps cmercializads en desarrll cn vida media elevada (bevacizumab) en ls 3 meses previs a la randmización. Tratamient previ antitumral experimental mléculas pequeñas cn vida media sérica crta (<1 semana) en 30 días previs a la randmización. Administración de quimiterapia distinta de ls regímenes especificads para Flurpirimidinas ( Raltitrexed), Irintecan u Oxaliplatin para cáncer clrrectal. ***Cnsiderar que el 27% de ls pacientes escrutads sn excluids pr presentar EGFR negativ, cn l cual n existen evidencias de que el tratamient funcine en ests pacientes. Tip de análisis: ITT Tratamient: Se realiza la intervención hasta que se prduce prgresión de la enfermedad desarrll de txicidad inaceptable. Tratamient grup activ: Panitumumab 6mg/Kg cada 2 semanas (n se administra premedicación) + BSC Tratamient grup cntrl: Best Supprtive Care (BSC): Incluye tratamient antibiótic, analgésic, raditerapia paliativa limitada a las metástasis óseas, crticides, transfusines, psicterapia, factres de crecimient, cirugía paliativa cualquier tratamient sintmátic. Se excluyen fármacs en investigación y antineplásics. Variables evaluadas: Respuesta tumral bjetiva, mediante revisión central radilógica ciega basada en criteris RECIST mdificads. Se valra en las semanas 8, 12, 16, 24, 32, 40 y 48 y psterirmente cada 12 semanas hasta prgresión de la enfermedad. Supervivencia glbal. Se determina cada 3 meses hasta ls 48 meses. Se midió cm tiemp desde la randmización hasta la muerte. Supervivencia libre de prgresión (SLP). Se definió cm el tiemp desde el día de la randmización hasta la fecha de prgresión radilógica muerte. Variables de seguridad. Incluyen la incidencia de reaccines adversas, reaccines a la infusión y frmación de anticuerps antipanitumumab. Seguimient: la mediana fue de 72 semanas (52 a 113). 5
Resultads : Obtenids en pacientes sin análisis de KRAS Variables evaluadas en el estudi PANITUMUMAB + BSC n= 231 BSC n= 232 DIFERENCIA p NNT Resultad principal SLP mediana (semanas) 8 (7,98,4) 7,3 (7,17,7) 0,7 HR: 0,54 (0,440,66) <0,0001 N.P. SLP media (semanas) 13,8 8,5 N.P. Resultads secundaris de interés Supervivencia glbal mediana (meses) 6,3 (3,410,3) 6,0 (3,10,6) 0,3 HR:1(0,821,22) ns (0,6065) N.P Resultads secundaris de eficacia en relación cn la tasa de respuesta btenids Respuesta bjetiva (%) 10 (sn R. parciales) 0 10 <0,0001 10 Mediana de tiemp hasta la respuesta 7,9 (6,715,6) Mediana de duración de la respuesta (semanas) 17 (7,976,7) Enfermedad estable (%) 27 10 17 Cntrl de la enfermedad (respuesta bjetiva mas enfermedad estable) (%) 37 10 27 6 Referencia: Amad RG et al. Wildtype KRAS is required fr panitumumab efficacy in patients with metastatic clrectal cancer. J Clin Oncl. 2008; 26(10):162634. Resultads: Obtenids en pacientes cn análisis de KRAS. Pacientes del EC pivtal (Van Cutsem E, et al. J Clin Oncl 2007) cn muestras dispnibles para el análisis de mutacines del gen KRAS (92%). Tds ls pacientes prprcinarn el cnsentimient infrmad para ls prcedimients del estudi, incluyend la investigación en muestras para la investigación de bimarcadres predictivs. La mutación KRAS se detectó empleand un kit de mutación de KRAS validad que identifica 7 mutacines smáticas lcalizadas en ls cdnes 12 y 13. Prevalencia de KRAS mutad/n mutad Grup panitumumab (n=231) Grup BSC (n=232) Pacientes n incluids en el análisis KRAS 23 (10%) 13 (6%) n(%) Pacientes incluids en el análisis KRAS n(%): KRAS n mutad n(%) KRAS mutad n(%) 208 (90%) 124 (60%) 84 (40%) Principales resultads de eficacia Panitumumab (n=84) KRAS mutad BSC (n=100) Panitumumab (n =124) 219 (94%) 119 (54%) 100 (46%) KRAS n mutad BSC (n= 119) Resultad principal Mediana de SLP (semanas) 7,4** 7,3** 12,3* 7,3* Mediana de SLP (semanas) 8*** 8*** 16*** 8*** Resultads secundaris de interes Respuesta parcial n(%) 0 (0) 0 (0) 21 (17) 0 (0) Enfermedad estable n(%) 10 (12) 8 (8) 42 (34) 14 (12) Enfermedad en prgresión n(%) 59 (70) 60 (60) 45 (36) 89 (75) Cntrl enfermedad: respuesta parcial más enfermedad estable n(%) 10 (12) 8 (8) 63 (51) 14 (12) *Diferencia estadísticamente significativa Hazard Rati=0,45, IC 95%: 0,340,59; p<0,0001 ** Sin difeerncias estaísticamente significativas: Hazard rati=0,99; IC 95%, 0,731,36; p>0,05 ***En un análisis ajustad pr ls psible sesgs intrducids pr las evaluacines n planificadas, el hazard rati de la SLP fue de 0,49 (IC del 95%: 0,37; 0,65) a favr de panitumumab en el grup de KRAS n mutad y de 1,07 (IC del 95%: 0,77; 1,48) en el grup de KRAS mutad. La diferencia en la mediana de la SLP en el grup de KRAS n mutad fue de 8 semanas (SLP grup panitumumab vs BSC:16 semanas vs 8 semanas) 1, 8,14. Un análisis de la calidad de vida en este estudi (escala EUROQL), cmunicad en el Cngres ASCO 2008 n muestra diferencias entre ambs grups 15. Sí se bserva mejría en el cntrl de síntmas del subgrup de pacientes cn KRAS salvaje en las semanas 12 y 16. Sin embarg, en la valración de reaccines adversas del ensay pivtal se bserva una diferencia significativa para el deterir físic general desfavrable a Panitumumab. 6
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de ls resultads La diferencia en la SLP es de 5 días entre ls ds brazs de tratamient. El resultad es estadísticamente significativ, per clínicamente de dudsa relevancia. En el análisis psterir pr subgrups de pblación 8, la mediana de SLP en pacientes KRAS salvaje es de 12,3 semanas en el braz de pacientes cn panitumumab vs 7,3 en pacientes cn BSC. Ls pacientes en el grup cntrl tuviern una mayr tasa de visitas n prgramadas (59 vs. 36%), pr tant, en ls pacientes de este grup se pud detectar antes la prgresión de la enfermedad que en ls pacientes tratads cn Panitumumab + BSC, debid a que la primera valración de la variable principal estaba prgramada para la semana 8 en el prtcl del ensay. En más del 50% de ls pacientes de ambs grups la enfermedad prgresó antes de la valración en la primera visita prgramada, cuya fecha de prgramación estuv relacinada cn una infraestimación de la gravedad de la pblación a tratar. En el cálcul del tamañ muestral se estimó que la SLP en el grup cntrl sería de 2,5 meses y en el EC ha sid inferir (1,83 meses). Est hace que el EC tenga mens sensibilidad para detectar diferencias que si se hubiese incluid una visita más temprana. Para cmpensar el sesg de las evaluacines n planificadas a favr del grup de pacientes que recibiern BSC, se llevó a cab un análisis censurad pr intervals en el que ls tiemps del acntecimient radilógic se desplazaban al tiemp más próxim de evaluación preespecificad pr prtcl. Según este análisis, la diferencia en la mediana de la SLP en el grup de KRAS n mutad es de 8 semanas (SLP grup panitumumab vs BSC:16 semanas vs 8 semanas) 1,8,14 En el braz de panitumumab + BSC se bserva una disminución de la prgresión tumral del 46% respect a ls pacientes que reciben sól BSC. A las 8 semanas del inici del ensay, había un 49% de ls pacientes sin prgresión en el grup de panitumumab, cmparad cn un 30% en el grup de BSC (p<0,0001). Sin embarg, tras la reevaluación de la EMEA, cn ls dats aprtads pr ls análisis de sensibilidad, parece pc prbable que las visitas n prgramadas alteren las cnclusines en términs de significación estadística de SLP, pr l que el principal sesg pdría excluirse (text recgid en EPAR). El ensay pivtal n estaba adecuadamente diseñad para demstrar diferencias en la supervivencia glbal entre ambs grups, debid a que ls pacientes que prgresaban en el grup cntrl (BSC) pdían recibir psterirmente Panitumumab dificultand la interpretación de ls dats de supervivencia. Un 76% de ls pacientes del grup cntrl recibió Panitumumab en el estudi cruzad. En ls pacientes del grup BSC que van a recibir psterirmente panitumumab en el estudi de extensión(176/232 pacientes), la mediana de supervivencia glbal es de 6,3 meses. Aunque metdlógicamente n sea crrecta la cmparación indirecta, señalar que el estudi de Jnker et al, tenía un diseñ cmparable al de panitumumab cn ds brazs de tratamient (cetuximab+bsc (n=288) y BSC (n=285)), en el que la supervivencia glbal cn cetuximab + BSC es de 6,1 meses y 4,6 meses cn BSC. N se ha realizad ningún ensay que cmpare de frma directa Panitumumab vs. Cetuximab (alternativa terapeútica). En la primera valración realizada pr el CHMP se cnsideró en base a ls resultads del EC pivtal que la relación benefici/riesg n era favrable y se denegó la autrización de cmercialización (sól se bserva un efect muy pequeñ en la SLP y ningún efect favrable en la supervivencia glbal u tras variables clínicas de eficacia relevantes). En may de 2007, el CHMP reevalúa la infrmación suministrada tras la realización de análisis de sensibilidad ajustads a ls sesgs ptenciales de las valracines n prgramadas de la SLP, para valrar la cncrdancia cn el análisis primari. Tras la identificación de un bimarcadr (KRAS) que permite la selección de pacientes que n se beneficiaran del tratamient cn Panitumumab, autriza la cmercialización de Panitumumab sujeta a bligacines específicas entre las que se encuentra la cnfirmación de la hipótesis sbre KRAS n mutad cm bimarcadr para la selección de pacientes candidats a tratamient. El análisis pst hc de Amad RG, et al. 8 n estaba previst en el ensay inicial, cn ls errres metdlógics que est pueda cnllevar, pr l que será necesari esperar a ls estudis slicitads pr la EMEA para cnfirmar ests resultads. N bstante, cn ls dats aprtads, parece raznable acudir a la determinación del KRAS para utilizar n el tratamient. 7
EFICACIA COMPARADA ENTRE CETUXIMAB Y PANITUMUMAB Tabla 4. Referencia: Jnker DJ et al. Cetuximab fr the treatment f clrectal cancer. N Engl J Med 2007;357:2040 48 Resultads de eficacia sin determinación de KRAS Variables evaluadas en el estudi Resultad principal Supervivencia glbal mediana (meses) CETUXIMAB + BSC n= 287 6,1 (5,46,7) BSC n= 285 4,6 (4,24,9) HR p NNT 0,77 (0,640,92) 0,005 NP Resultads secundaris de interés SLP mediana (meses) 1,8 (1,82,1) 1,9 (1,81,9) 0,68 (0,57 0,80) < 0,001 NP Respuesta parcial (%) Tiemp medi hasta la respuesta (semanas) Duración de la respuesta (semanas) Enfermedad estable (%) Cambi medi en la puntuación de la función física: a las 8 semanas a las 16 semanas Cambi medi en la puntuación del estad glbal de salud: a las 8 semanas a las 16 semanas Análisis de subgrups Supervivencia glbal mediana (meses) ECOG 0 ó 1 Supervivencia glbal mediana (meses) ECOG 2 Resultads de seguridad 8 7,9 (6,715,6) 17 (7,976,7) 31,4 3,9 5,9 0,5 3,6 7,1 3,4 0 10,9 8,6 12,5 7,1 15,2 5,0 3,0 RAR: 8 RAR: 20,5 0,72 (0,580,89) 0,89 (0,621,27) <0,001 <0,001 <0,05 0,03 0,008 0,001 13 5 NP NP Reaccines adversas de grad 3 4 Rash Neutrpenia Cnfusión Dlr Hipmagnesemia Reacción a la infusión 11,8 12,8 5,6 14,9 5,8 4,5 0,4 5,5 2,2 7,3 0,0 0,0 11,4 7,3 3,4 7,6 5,8 4,5 <0,001 0,003 0,05 0,005 <0,001 <0,001 Las características basales fuern similares en ambs grups del ensay de Jnker et al. La mediana de duración de tratamient fue de 8.1 semanas (160). Un 11,5% de ls pacientes necesitó al mens reducir la dsis, de ests pacientes un 3,5% la reduj pr rash papulpustular acneifrme. En el 15,7%, la velcidad de infusión tuv que disminuirse parase al mens una vez pr una reacción de hipersensibilidad (Cetuximab es un anticuerp mnclnal quiméric IgG1 frente al EGFR). La mediana de tiemp hasta la aparición de la txicidad cutánea (rash) en pacientes que recibiern cetuximab fue de 10 días. En las valracines de calidad de vida, ls pacientes de la rama cn Cetuximab presentarn un menr deterir en la función física a las 8 semanas (cambi en la puntuación media: 3,9 vs. 8,6; p<0,05) y a las 16 semanas ( 5,9 vs. 12,5; p= 0,03). También se btuv un menr deterir de la salud glbal a las 8 semanas ( 0,5 vs. 7,1; p = 0,008) y a las 16 semanas ( 3,6 vs. 15,2; P<0,001). 8
Resultads de eficacia cn determinación de KRAS Referencia: Karapetis CS, et al. Kras mutatins and benefit frm Cetuximab in advanced clrectal cancer. N Engl J Med. 2008;359(17):175765. Nº de pacientes: 394 Pacientes del EC Jnker DJ et al. cn muestras dispnibles para el análisis de mutacines del gen KRAS (69%). Un 40,9% de ls pacientes en el grup activ y un 42,3% de ls pacientes en el grup cntrl presentó KRAS mutad. Resultads Wildtype KRAS Variables evaluadas en el estudi Resultad principal CETUXIMAB + BSC n= 110 BSC n= 105 Supervivencia glbal mediana (meses) 9,5 4,8 HR p NNT 0,55 (0,410,74) < 0,001 NP Resultads secundaris de interés SLP mediana (meses) 3,7 1,9 0,40 (0,300,54) < 0,001 NP Respuesta parcial (%) 12,8 0 RAR: 12,8 8 Cambi medi en la puntuación del estad glbal de salud: a las 8 semanas + 3,2 7,7 RAR: 10,9 (4,217,6) 0,002 10 a las 16 semanas Resultads mutant KRAS Variables evaluadas en el estudi Resultad principal 0,2 CETUXIMAB + BSC n= 75 18,1 BSC n= 76 Supervivencia glbal mediana (meses) 4,5 4,6 Resultads secundaris de interés SLP mediana (meses) Respuesta parcial (%) Cambi medi en la puntuación del estad glbal de salud: a las 8 semanas 1,8 1,2 4,7 1,8 0 9,6 RAR:17,9 (7,628,2) < 0,001 HR p NNT 0,98 (0,701,37) 0,89 NP 0,99 (0,731,35) RAR: 4,9 ( 4,214,0) 0,96 0,53 6 NP a las 16 semanas 9,5 13,9 RAR: 4,4 0,62 ( 9,217.9) Las características basales fuern similares en el grup de pacientes cn KRAS mutad y cn KRAS n mutad Puest que carecems de estudis cmparativs de Panitumumab vs.cetuximab 17, ns vems bligads a acudir a una cmparación indirecta de ls ds ensays clínics pivtales frente a mejr terapia de sprte. Ls resultads del grup cntrl de ambs ensays sn diferentes (mediana de supervivencia glbal 6,0 meses en el estudi de Panitumumab vs. 4,6 meses en el estudi de Cetuximab), pr l que las pblacines n parecen hmgéneas y ls resultads de ls grups de tratamient n pueden cmpararse entre sí. N bstante, sí es evidente que el estudi pivtal de Cetuximab demuestra un aument significativ de supervivencia glbal 6,1 cn cetuximab vs 4,6 cn BSC (HR=0,77) y de supervivencia libre de prgresión 1,8 meses cn cetuximab vs 1,9 meses cn BSC (HR=0,68), mientras que el estudi de Panitumumab sól ns asegura un increment significativ de la supervivencia libre de prgresión (HR=0,54), per n de la supervivencia glbal (HR=1). La valración de calidad de vida, aunque cn deficiencias metdlógicas, parece indicar un benefici favrable a Cetuximab frente a la mejr terapia de sprte. Dich benefici n está clar en el estudi de Panitumumab. Aplicabilidad del ensay a la práctica del hspital: sería necesaria la realización de la determinación de KRAS en ls hspitales. 9
5.3 Revisines sistemáticas publicadas y sus cnclusines N se dispne de revisines sistemáticas ni de metanálisis publicads. 5.4 Evaluación de fuentes secundarias 1. Dentr de ls prtcls NCCN 12 (versión 2. añ 2008), el tratamient cn Panitumumab Cetuximab en mnterapia se indica para pacientes que n tleren en segunda, tercera cuarta línea de cáncer clrrectal metastátic Cetuximab + Irintecán. Las recmendacines para el tratamient del cáncer clrectal metastásic sn: Recmendacines para pacientes que pueden tlerar quimiterapia intensiva. Tratamient inicial Tratamient tras la primera prgresión Tratamient tras la segunda prgresión FOLFIRI Irintecan Cetuximab + Irintecan. En pacientes que n l tleren, se puede administrar cetuximab* panitumumab* en mnterapia FOLFOX + Bevacizumab CapeOX + Bevacizumab FOLFIRI + Bevacizumab 5FU/ Leucvrin + Bevacizumab *Previa determinación de KRAS FOLFIRI + Cetuximab* Irintecan + Cetuximab* FOLFOX CapeOX Cetuximab + Irintecan. En pacientes que n l tleren, se puede administrar cetuximab* panitumumab* en mnterapia FOLFOX CapeOX Irintecan FOLFIRI Ensay clínic mejr tratamient de sprte Cetuximab + Irintecan. En pacientes que n l tleren, se puede administrar cetuximab* panitumumab* en mnterapia FOLFOX CapeOX Cetuximab + Irintecan. En pacientes que n l tleren, se puede administrar cetuximab* panitumumab* en mnterapia Cetuximab + Irintecan. En pacientes que n l tleren, se puede administrar cetuximab* panitumumab* en mnterapia Recmendacines para pacientes que n pueden tlerar quimiterapia intensiva: Tratamient inicial Tratamient psterir Capecitabina ± Bevacizumab Cnsiderar tratamient inicial de la Mejría del estad funcinal tabla anterir. 5FU/ Leucvrin + N mejría del estad funcinal Mejr tratamient de sprte. Bevacizumab 2. Guías de Práctica clínica ESMO 18 : Recmendacines ESMO Primera línea FOLFOX (Psible sustitución de 5FU pr capecitabina) FOLFIRI (La sustitución de 5FU pr capecitabina incrementa la txicidad) Segunda línea FOLFIRI FOLFOX En cuant a ls anticuerps mnclnales frente a EGFR (cetuximab panitumumab) y VEGF (bevacizumab) estas guías cncluyen que pdrían ser cnsiderads en alguns pacientes en cmbinación cn quimiterapia. Bevacizumab incrementa la supervivencia ttal y la supervivencia libre de prgresión en cmbinación cn irintecan. Cetuximab y panitumumab sn activs en mnterapia en pacientes cn cáncer clrectal metastásic resistente a quimiterapia. La cmbinación cetuximab + irintecan es más activa que cetuximab en mnterapia. 10
3. La Revue Prescrire (Francia): El tratamient cn panitumumab n aumenta de manera relevante la supervivencia glbal, ni la supervivencia libre de prgresión en enferms cn CCRm que han fracasad a quimiterapia cn 5FU/leucvrín, irintecan u xaliplatin). Mes Igual que cetuximab, panitumumab prvca efects adverss graves en casi tds ls pacientes: txicidad epitelial y reaccines de hipersencisibilidad 19. 4. Australian Prescriber (Australia): Aunque el benefici n sea clar, panitumumab frece una pción más para aquells pacientes que n respnden al tratamient cn quimiterapai estándar. N se sabe que mejrías puede presenta frente a cetuximab, ya que n hay estudis cmparativs entre ells 20. 5. The Medical Letter (EEUU): Cn cetuximab, la txicidad cutánea, que es bastante severa, sucede en casi tds ls pacientes tratads cn panitumumab. 21. 6. La Guía SAS cnsidera la inclusión de cetuximab, y n el panitumumab, para la indicación estudiada (Diciembre 2008). 7. Infrme de la Cmisión de farmacia y terapeútica del Hspital Vall d Hebrón. Nviembre 2008. Prpuesta: Se recmienda su inclusión en GFT restringid a tercera línea de tratamient en pacientes que expresen KRAS n mutad que: Hayan fracasad a anterires regímenes de QT estándar (Ej, diarrea severa a irintecán, neurpatía severa a xaliplatin, etc), reacción infusinal grave a cetuximab, en cass en que esté cntrinidicada la cmbinación de cetuximab más irintecán y pr decisión persnal del prpi paciente facultativ. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1. Descripción de ls efects adverss más significativs (pr su frecuencia gravedad) Según el análisis de ls dats btenids en pacientes tratads cn panitumumab en mnterapia (N = 920), las reaccines adversas más frecuentes descritas sn: Reaccines cutáneas: ( 90% pac.): eritema (64% pac.), exantema acneifrme (52% pac.), picr (49%), erupción (38%), etc. Estas reaccines están relacinadas cn ls efects farmaclógics, y la mayría sn de naturaleza leve mderada, cn un 10% aprximadamente de cass graves (grad 3 superir, NCICTC). EN el grup de BSC, la incidencia glbal n va a ser superir al 9%. Las principales reaccines adversas de Cetuximab sn las reaccines cutáneas, que se presentan en más del 80% de ls pacientes. se manifiestan principalmente cm erupción acneifrme y cn menr frecuencia, prurit, sequedad cutánea, descamación, hipertricsis trastrns ungueales. Aprximadamente el 15% de estas reaccines cutáneas sn graves. La mayr parte de las reaccines cutáneas aparecen durante las primeras tres semanas de tratamient. Las lesines cutáneas inducidas pr el Cetuximab pueden predispner a ls pacientes a sufrir sbreinfeccines, l que puede dar lugar a cmplicacines psterires, cm pr ejempl celulitis, erisipela síndrme de la piel escaldada pr estafilccs sepsis. Reaccines a la infusión: De grad IIIIV: 01% panitumumab versus 35% cetuximab. Diarrea: 21% pacientes en el grup de panitumumab (8% relacinada cn el fármac), versus 11% en el grup MTS. Hipmagnesemia: 36% de ls pacientes cn panitumumab (2% grad III) frente a un 1% de ls pacientes cn BSC. Cmparand cn ls dats de cetuximab + BSC (resultads preliminares del ensay NCIC CO.17), el 50 % de ls pacientes presenta hipmagnesemia (un 5% de grad III y un 1% grad IV). Éxitus: Un 15% de ls enferms tratads cn panitumumab mueren durante el tratamient abandnan a ls 30 días del inici del ensay. En un 13% de ls pacientes, las muertes sn atribuibles a la prgresión de la enfermedad. Presentarn efects adverss mrtales cmunicads cm relacinads cn el tratamient (cass fatales), 2 pacientes (emblia pulmnar y accidente cardivascular asciad a infart de micardi) y 8 enferms (1%) presentarn efects ptencialmente mrtales (cass graves), relacinads cn el fármac (infart agud de micardi, insuficiencia renal aguda, acné y eritema, 2 emblias pulmnares y 3 hipmagnesemia). 6.3. Seguridad. Ensays clínics cmparativs. El espectr de txicidad del panitumumab es muy similar al de cetuximab. Ambs fármacs presentan reaccines adversas cmunes, que sn características de ls inhibidres del EFGR y ls anticuerps mnclnales (reaccines cutáneas, hipmagnesemia y reaccines a la infusión). 11
EC pivtal: Cabe destacar que panitumumab cnlleva mens reaccines infusinales: Grad I y II (panitumumab: 3,2 %; cetuximab:19,3%); grad III y IV (panitumumab: 0,04%; cetuximab:3,2%). También se ha vist cn cetuximab un riesg de hipcalcemia e hipmagnesemia de grad III superir (panitumumab: hipcalcemia 0,3%, hipmagenesia 2% frente a cetuximab: hipcalcemia 21%, hipmagenesemia 5%). Entre ls pacientes del grup de panitumumab, la SLP va a ser mayr en aquells pacientes cn reaccines cutáneas grad II a IV (86% de ls pacientes) vs grad I (14%) cn un HR 0,62 (IC 95% 0,44 a 0,88). El perfil de seguridad de panitumumab en pacientes cuy tumr expresa el gen KRAS n mutad (n = 124) 6 cncuerda en general cn el perfil de seguridad glbal descrit anterirmente para la pblación cn CCRm tratada en mnterapia. La única diferencia fue la frecuencia cn que se ntificarn náuseas, vómits, disnea y ts que fuern muy frecuentes ( 1/10) en el grup del gen KRAS n mutad mientras que fuern frecuentes ( 1/100 a < 1/10) en la pblación glbal cn CCRm tratada en mnterapia. Recientemente, se han publicad resultads de buena tlerancia al panitumumab en pacientes que han presentad reaccines severas a la infusión de cetuximab 21,22, per hacen falta ensays clínics que cnfirmen esta hipótesis. La incidencia glbal de frmación de anticuerps antipanitumumab es baja. Se detectarn anticuerps psterires a la administración de Panitumumab en un 0,2% y en un 1,6% de 447 pacientes en ls que se realizó una prueba ELISA y un Inmunensay Bisensr, respectivamente. En el cas de cetuximab, el desarrll de anticuerps humans antiquimérics se apreció, de frma glbal, en el 3,4% de ls pacientes estudiads. La aparición de anticuerps humans antiquimérics n estuv relacinada cn la aparición de reaccines de hipersensibilidad cualquier tra reacción adversa a Cetuximab. Cmbinación cn QT: El ensay PACCE es un ensay multicéntric, abiert, de asignación aleatria y que incluyó 1053 pacientes. Evaluó la eficacia de bevacizumab y regímenes de quimiterapia que cntenían xaliplatin irintecán cuand se administrarn cn sin panitumumab en el tratamient de primera línea del cáncer clrrectal metastásic. En un análisis intermedi realizad en 947 pacientes asignads de frma aleatria, se bservó una reducción del tiemp de supervivencia libre de prgresión y un aument de las muertes en pacientes que recibían panitumumab en cmbinación cn bevacizumab y xaliplatin. Mientras que en ls pacientes que recibiern irintecan + bevacizumab + panitumumab n se encntrarn diferencias significativas en relación cn la SPL per pr el cntrari se bservó una mayr frecuencia de emblia pulmnar, infeccines (predminantemente de rigen dermatlógic), diarrea y deshidratación. Pr tant, se debe evitar la administración de panitumumba junt cn cmbinacines de bevacizumab y quimiterapia. 6.3. Fuentes secundarias sbre seguridad. N dispnible. 6.4. Precaucines de emple en cass especiales Precaucines 1,2. Si el paciente sufre reaccines dermatlógicas de grad 3 (NCICTC/CTCAE) superir, que se cnsideran intlerables, se debe interrumpir tempralmente la administración de Panitumumab hasta que hayan mejrad las reaccines ( grad 2). Cuand hayan mejrad a grad 2, se reiniciará la administración al 50% de la dsis riginal. Si las reaccines n se vuelven a presentar, se puede prceder al escalad de la dsis en increments del 25% hasta alcanzar la dsis recmendada. Si n se resuelven las reaccines (hasta grad 2) tras la suspensión de una ds dsis de Panitumumab, si las reaccines reaparecen se vuelven intlerables cuand se administra un 50% de la dsis riginal, se debe interrumpir su us de frma permanente. Se recmienda que ls pacientes utilicen pantallas de prtección y smbrers, y que limiten su expsición al sl durante el tratamient cn Panitumumab y cuand experimenten reaccines cutáneas/txicidades dermatlógicas, ya que la luz slar puede exacerbar las reaccines cutáneas. Se debe mnitrizar periódicamente a ls pacientes (cada 2 semanas durante en tratamient y a las 8 semanas una vez finalizad), para detectar hipmagnesemia e hipcalcemia asciada al tratamient. 12
Cntraindicacines 1,2.: N se recmienda el us cncmitante de Panitumumab cn IFL (aument de la incidencia de diarrea grave) cn cmbinacines de Bevacizumab y quimiterapia (se ha bservad un increment en la mrtalidad). Pacientes cn neumnitis intersticial fibrsis pulmnar (se ha bservad psibilidad de aparición de enfermedad pulmnar intersticial cn el us de inhibidres de EGFR). Interaccines: N se han realizad estudis de interaccines. Este medicament cntiene 3,45,mg (0,150 mmles) de sdi/ml de cncentrad, l que debe tenerse en cuenta en pacientes cn dietas pbres en sdi. Embaraz y lactancia 1,2. Categría C: Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria y pr tant, Panitumumab puede pasar de la madre al fet en desarrll. Las mujeres en edad fértil deben usar las medidas anticnceptivas adecuadas durante el tratamient cn Panitumumab y durante ls seis meses psterires a la última dsis. Debid a que la IgG humana se excreta en la leche, Panitumumab también pdría ser excretad. Se descnce en qué medida puede ser absrbid y el dañ que prduciría al niñ tras su ingestión. Se recmienda que las mujeres interrumpan la lactancia durante el tratamient cn panitumumab y durante ls tres meses psterires a la última dsis. 6.5. Seguridad: prevención de errres de medicación en la selección e intrducción de un nuev fármac Pueden prducirse a distints niveles: Almacenamient: Al ser medicament termlábil, hay que cnservarl en nevera para n alterar su estabilidad. Además es ftsensible y hay que evitar el cntact cn la luz. Prescripción: Pueden prducirse errres si n se btienen crrectamente ls dats antrpmétrics del paciente, ya que la dsificación se realiza en relación cn el pes. Elabración de las dsificacines: El vlumen final de la slución depende de la dsis a administrar. Debe utilizarse suer salin 0,9%. Administración: Debe realizarse mediante bmba de infusión y utilizand un filtr en línea cn baja absrción de prteinas, de diámetr de pr de 0,20 0,22 micras, debid a la psibilidad de aparición de partículas. Deben respetarse ls tiemps de administración acnsejads, en función del vlumen a administrar. 7. AREA ECONÓMICA 7.1Cste tratamient / día y cste del tratamient cmplet. Cste incremental. Cmparación cn la terapia de referencia alternativa a dsis usuales. Cnsiderand pblación glbal (sin determinación de KRAS): Panitumumab: Cálculs realizads para un pes de 70Kg. Cste tratamient pr cicl = 420 mg (1 vial de 100mg + 1 vial de 400mg) = 2.080,14. (Cn máxim aprvechamient de viales, serían 1747,2 ). Cste tratamient cmplet: se administra Panitumumab en el EC pivtal hasta que se prduce prgresión tumral, 8 semanas 6 =2.080, 14 x 4 administracines cada 2 semanas =8.320,56 (Cn máxim aprvechamient de viales, serían 6.988,8 ): 4160,8 /mes de tratamient (3494,4 /mes de tratamient cn máxim aprvechamient de viales). Cetuximab: Cálculs realizads para una superficie crpral de 1,7m 2 y cnsiderand que n pueden reutilizarse ls mg sbrantes. Dsis de carga: 400mg/m 2 = 680 mg 13
Cste tratamient de carga (7 viales de 100mg) =1.399,93. (Cn máxim aprvechamient de viales, serían 1.360 ). Dsis de mantenimient: 250mg/m 2 semanal = 425 mg Cste tratamient de mantenimient (5 viales) = 999,95. (Cn máxim aprvechamient de viales, serían 850 ). Cste tratamient cmplet: la duración media de tratamient cn Cetuximab en el EC de Jnker DJ et al. fue de 8,1 semanas 9 = dsis de carga (1.399,93 ) + {999,95 x 7 administracines semanales} = 8.399,58. (Cn máxim aprvechamient de viales, serían 7.310 ): 4199,79 /mes de tratamient (3655 /mes de tratamient cn máxim aprvechamient de viales). Cmparación de cstes del tratamient evaluad frente a tra/s alternativa/s PANITUMUMAB CETUXIMAB 100mg Preci unitari (PVL+IVA) 416,14 (100mg) 1.664,00 (400mg) 199,99 Pslgía 6mg/kg cada 2 semanas 250mg/m 2 semanal (Dsis carga 400mg/m 2 ) Cste pr cicl de mantenimient 2.080,14 999.95 Cstes asciads N valrads N valrads Cste glbal 8.320,56 (6988,8 cn aprvechamient máx. de viales) máx. de viales) Cste tratamient/mes 4160,28 (3494.4 cn aprvechamient máx. de viales) Cste incremental /mes (diferencial) respect a la terapia de referencia Referencia Cnsiderand sól el braz de pacientes cn KRAS n mutad: 8.399,58 (7310 cn cn aprvechamient 4199,79 (3655 cn aprvechamient máx. de viales) 39,51 (160,6 cn aprvechamient máx. de viales) Panitumumab: Cálculs realizads para un pes de 70Kg. Cste tratamient pr cicl = 420 mg (1 vial de 100mg + 1 vial de 400mg) = 2.080,14. (Cn máxim aprvechamient de viales, serían 1747,2 ). Cste tratamient cmplet: se cnsidera la SLP cm variable de duración media de tratamient, en la pblación cn KRAS n mutad en el EC de Amad et al 8 : 12,3 semanas =2.080, 14 x 6 administracines (1 administración cada 2 semanas) =12482,4 (Cn máxim aprvechamient de viales, serían 10483,2 ): 4160,8 /mes de tratamient (3494,4 /mes de tratamient cn máxim aprvechamient de viales). Tras análisis ajustad pr ls psibles sesgs intrducids pr las evaluacines n planificadas: Panitumumab: SLP: 16 semanas: 2.080, 14 x 8 administracines=16641,12 aprvechamient de viales, serían 13.977,6 ): (cn máxim 4160,8 /mes de tratamient (3494,4 /mes de tratamient cn máxim aprvechamient de viales). Cetuximab: Cálculs realizads para una superficie crpral de 1,7m 2 y cnsiderand que n pueden reutilizarse ls mg sbrantes. Dsis de carga: 400mg/m 2 = 680 mg Cste tratamient de carga (7 viales de 100mg) =1.399,93. (Cn máxim aprvechamient de viales, serían 1.360 ). Dsis de mantenimient: 250mg/m 2 semanal = 425 mg Cste tratamient de mantenimient (5 viales) = 999,95. (Cn máxim aprvechamient de viales, serían 850 ). Cste tratamient cmplet: la duración media de tratamient cn Cetuximab en el EC de Karapetics et al. en pacientes cn KRAS n mutad fue de 16 semanas 10 = dsis de carga (1.399,93 ) + {999,95 x 15 administracines semanales} = 16399,18. (Cn máxim aprvechamient de viales, serían 14.110 ). 4099,79 /mes de tratamient (3527,5 /mes de tratamient cn máxim aprvechamient de viales). 14
Cmparación de cstes del tratamient evaluad frente a tra/s alternativa/s A) PANITUMUMAB B) PANITUMUMAB* CETUXIMAB 100mg Preci unitari 416,14 (100mg) 416,14 (100mg) (PVL+IVA) 1.664,00 (400mg) 1.664,00 (400mg) 199,99 Pslgía 6mg/kg cada 2 semanas 6mg/kg cada 2 semanas 250mg/m 2 semanal (Dsis carga 400mg/m 2 ) Cste pr cicl de mantenimient 2.080,14 2.080,14 999.95 Cstes asciads N valrads N valrads N valrads Cste glbal 12482,4 16399,18 16641,12 (13,977,6 (10482,4 cn (14.110 cn cn cn aprvechamient aprvechamient máx. de aprvechamient máx. de viales) viales) máx. de viales) Cste tratamient/mes 4160,8 4160,8 4099.79 Cste incremental (diferencial) respect a referencia referencia A) 60,3 la terapia de referencia * Tras análisis ajustad pr ls psible sesgs intrducids pr las evaluacines n planificadas Panitumumab supne un cst de 60,3 /mes pr paciente cn respect a cetuximab. N se han calculad ls cstes asciads a la infusión intravensa del tratamient en hspital de día. 7.2.aCste Eficacia Incremental (CEI). Dats prpis. Al n dispner de estudis cmparativs de Panitumumab vs. Cetuximab, n pdems calcular cn cste/eficacia incremental entre ambs. Pdríams calcular el cste/eficacia incremental vs. mejr terapia de sprte, per carecems de evidencia de eficacia en cuant a supervivencia (variable final), pr l que sól pdems calcularl sbre una variable intermedia cm es la mediana del tiemp hasta prgresión. Cste Eficacia Incremental (CEI). Variables binarias Referencia Tip de resultad VARIABLE evaluada Medicament cn que se cmpara Van Cutsem et al. Principal Amad et al. Análisis psthc Análisis psthc Mediana de supervivencia libre de prgresión (glbal) Mediana de supervivencia libre de prgresión (KRAS salvaje) Mediana de supervivencia libre de prgresión (KRAS salvaje)* Diferencia de eficacia (diferencia de medianas) N tratamient 0,7 semanas (0,175 meses) N tratamient N tratamient 5 semanas (1,25 meses) 8 semanas (2 meses)* Cste increment al (AB) CEI/mes 6988,8 39.936 /mes 10483,2 13977,6 * Tras análisis ajustad pr ls psible sesgs intrducids pr las evaluacines n planificadas 8.386,56 /mes 6.988,8 /mes Interpretación: Al n pder calcular el cste/qaly, ni el cste pr añ de vida ganad pr n dispner de ganancia demstrada de supervivencia ni calidad de vida, hems btenid que el us de Panitumumab supne un cste de 39.936 pr cada mes libre de prgresión en pblación glbal y 8.386,56 en pblación cn KRAS salvaje (6.988,8 /mes si se tiene en cuenta la crrección de ls psibles sesgs pr las evaluacines n planificadas). 15
Cálcul para Cetuximab: Cste Eficacia Incremental (CEI). Variables binarias Referencia Tip de resultad VARIABLE evaluada Medicament cn que se cmpara Jnker et al. Principal Mediana de supervivencia libre de prgresión (glbal) N tratamient Diferencia de eficacia (diferencia de medianas) 0,1 mes Cste increment al (AB) 7.310 CEI/mes 73.100 /mes Análisis psthc Mediana de supervivencia libre de prgresión (KRAS salvaje) N tratamient 1,8 meses 14.110 7838,89 /mes Interpretación: El cste pr mes libre de prgresión cn Cetuximab sería de 73.100 (7.838,89 si se tienen en cuenta sól ls pacientes cn KRAS n mutad). 7.2.bCste eficacia incremental estudis publicads N se dispne de estudis farmacecnómics publicads 7.3. Estimación del númer de pacientes/añ candidats al tratamient en el hspital, cste estimad anual y unidades de eficacia anuales. N prcede. 7.4.Estimación del impact ecnómic sbre la prescripción de Atención Primaria. N prcede. 7.5.Estimación del impact ecnómic glbal a nivel autnómic/estatal N prcede. 8. AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de ls aspects más significativs y prpuesta. Panitumumab está autrizad pr la EMEA para el tratamient en mnterapia de pacientes cn carcinma clrrectal metastásic que exprese el EGFR cn KRAS n mutad, tras el fracas de regímenes que cntengan Flurpirimidina, Oxaliplatin e Irintecán. N se ha realizad ningún ensay que cmpare de frma directa Panitumumab vs. Cetuximab (alternativa terapeútica). La evidencia dispnible en esta indicación se basa en un ensay clínic en el que se cmparó cn la mejr terapia de sprte, en el que la diferencia btenida en cuant a la mediana de supervivencia libre de prgresión es de 5 semanas (12.3 semanas cn panitumumab vs 7,3 semanas cn BSC). En el análisis de ls sesgs pr evaluacines n planificadas, ls valres de SLP btenids sn (16 semanas cn panitumumab vs 8 semanas cn BSC), pr l que en una cmparación indirecta, ls resultads de SLP pasan a ser cmparables cn ls de cetuximab (16 vs 16). La EMEA n cnsidera que este análisis de sensibilidad altere ls resultads en términs de significación estadística de SLP, pr l que el principal sesg pdría excluirse. Se debe tener en cuenta que en este análisis puede haber errres metdlógics ya que el EC n estaba diseñad para estas valracines. En cualquier cas, panitumumab n frece una SLP mejr que cetuximab. En el ensay pivtal, n se bserva ningún efect favrable en la supervivencia glbal u tras variables clínicas de eficacia relevantes. 16
Ls resultads btenids del efect en pacientes cn tumres KRAS n mutad sn dats psthc, recmendand la EMEA la realización de estudis especialmente diseñads para demstrar resultads más fiables. Aunque las pblacines de ls estudis de panitumumab y cetuximab n parecen hmgéneas y ls resultads de ls grups de tratamient n pueden cmpararse entre sí, es evidente que el estudi pivtal de Cetuximab demuestra un aument significativ de supervivencia glbal 6,1 cn cetuximab vs 4,6 cn BSC (HR=0,77) y de supervivencia libre de prgresión 1,8 meses cn cetuximab vs 1,9 meses cn BSC (HR=0,68), mientras que el estudi de Panitumumab sól ns asegura un increment significativ de la supervivencia libre de prgresión (HR=0,54), per n de la supervivencia glbal (HR=1). La valración de calidad de vida, aunque cn deficiencias metdlógicas, parece indicar un benefici favrable a Cetuximab frente a la mejr terapia de sprte. Dich benefici n está clar en el estudi de Panitumumab. El espectr de txicidad del panitumumab es muy similar al de cetuximab. Ambs fármacs presentan reaccines adversas cmunes, que sn características de ls inhibidres del EFGR y ls anticuerps mnclnales (reaccines cutáneas (90% panitumumab vs 80% cetuximab), hipmagnesemia (36% cn panitumumab vs 50% cn cetuximab) (grad III superir: 2% cn panitumumab frente a 5% cn cetuximab) y reaccines a la infusión de grad IIIIV (01% panitumumab versus 35% cetuximab)). N existen dats que sustenten el us de Panitumumab tras fracas clínic cn Cetuximab, del us de Cetuximab tras fracas clínic cn Panitumumab, pr cnsiguiente, n se recmienda el us de un de ells tras fracas del tr. Cautela en su asciación cn QT bevacizumab. 9. BIBLIOGRAFÍA. 1. Ficha técnica de Vectibix. Eurpean Agency fr the Evaluatin f Medicinal Prducts (EMEA). Acces: Diciembre 2008. Dispnible en: http://www.emea.eurpa.eu/humandcs/pdfs/epar/vectibix/h741pies.pdf 2. Ficha técnica de Vectibix. Fd and Drugs Administatin (FDA). Acces: Diciembre 2008. Dispnible en: http://www.fda.gv/cder/fi/label/2008/125147s026lbl.pdf 3. Wlpin BM, Mayer RJ. Systemic treatment f clrectal cancer. Gastrenterlgy. 2008; 134(5):1296310. 4. Eurpean Public Assessment Reprt fr Vectibix. Lndn: Eurpean Agency fr the Evaluatin f Medicinal Prducts (EMEA), Cmmittee fr Prpietary Medicinal Prducts (CPMP). Eurpean Public Assesment Reprt (EPAR). Scientific Dsicussin Vectibix. Acces: ctubre 2008. Dispnible en: http://www.emea.eurpa.eu/humandcs/pdfs/epar/vectibix/h741en6.pdf 5. Label and Apprval Histry fr Vectibix. Fd and Drug Administratin. Center fr Drug Evaluating and Research. Acces: ctubre 2008. Dispnible en: http://www.fda.gv/cder/fi/label/2006/125147s0000lbl.pdf y http://www.fda.gv/cder/fi/label/2008/125147s026lbl.pdf 6. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Humblet Y, Hendlisz A, Neyns B, et al. Openlabel phase III trial f panitumumab plus best supprtive care cmpared with best supprtive care alne in patients with chemtherapyrefractry metastatic clrectal cancer. J Clin Oncl. 2007;25(13):165864. 7. Van Cutsem E, Siena S, Humblet Y, et al. An penlabel, singlearm study assessing safety and efficacy f panitumumab in patients with metastatic clrectal cancer refractry t standard chemtherapy. Ann Oncl 2008;19:92 8. 8. Amad RG, Wlf M, Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, Freeman DJ, et al. Wildtype KRAS is required fr panitumumab efficacy in patients with metastatic clrectal cancer. J Clin Oncl. 2008; 26(10):162634. 9. Jnker DJ, O Callaghan CJ, Karapetis CS, Zalcberg JR, Tu D, Au HJ, et al. Cetuximab fr the treatment f clrectal cancer. N Engl J Med. 2007;357:2040 48. 10.Karapetis CS, KhambataFrd S, Jnker DJ, O'Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC, et al. Kras mutatins and benefit frm cetuximab in advanced clrectal cancer. N Engl J Med. 2008;359(17):175765. 11. Lenz HJ, Van Cutsem E, KhambataFrd S, Mayer RJ, Gld P, Stella P, et al. Multicenter phase II and translatinal study f cetuximab in metastatic clrectal carcinma refractry t irintecan, xaliplatin, and flurpyrimidines. J Clin Oncl. 2006;24(30):491421. 17
12. Natinal Cmprehensive Cancer Netwrk (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Onclgy. Cln Cancer, V.2_ 2008, 2008. Acces: ctubre 2008. Dispnible en: http://www.nccn.rg/prfessinals/physician_gls/pdf/cln.pdf y Rectal Cancer, V.2_ 2008, 2008. Acces: ctubre 2008. Dispnible en: http://www.nccn.rg/prfessinals/physician_gls/pdf/rectal.pdf 13. Ficha técnica de Erbitux. Eurpean Agency fr the Evaluatin f Medicinal Prducts (EMEA). Acces: diciembre 2008. Dispnible en: http://www.emea.eurpa.eu/humandcs/pdfs/epar/erbitux/h558pies.pdf 14. Panitumumab. (Ficha técnica de la Agencia Españla del Medicament y prducts sanitaris). Dispnible: https://sinaem4.agemed.es. Cnsultad: 11/11/2008. 15. Amad R, Wlf M, Freeman D, et al. Panitumumab efficacy and patientreprted utcmes in metastatic clrectal cancer patients with wildtype KRAS tumr status. Prgram and abstracts f the 2008 Gastrintestinal Cancers Sympsium (GCS); January 2527, 2008; Orland, Flrida. Abstract #278. 16. Jnker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS, Zalcberg JR, Tu D, Au HJ, et al. Cetuximab fr the treatment f clrectal cancer. N.Engl.J.Med. 2007 Nv 15;357(20):20402048. 17. Van Custem E and Oliveira J. Advanced clrectal cancer: ESMO clinical recmmendatins fr diagnsis, treatment and fllwup. Ann ncl 2008; 19 (2):3334 18. Panitumumab (Vectibix ). Cancer clrectal métastasé: ne pas aggraver les malades!. La revue Prescrire. 2008; 28(301): 817. 19. Panitumumab" Australian Prescriber. Site www.australianprescriber.cm. Cnsulta 31.10.2008. 20. Panitumumab (Vectibix) fr metastatic clrectal cancer. Med.Lett.Drugs Ther. 2007 Apr 3;49(1259):3536. 21. Heun J, Hlen K. Treatment with panitumumab after a severe infusin reactin t cetuximab in a patient with metastatic clrectal cancer: a case reprt. Clin Clrectal Cancer. 2007 May;6(7):52931. 22. Cartwright TH, Genther R. Successful administratin f panitumumab alne after severe infusin reactin t cetuximab in a patient with metastatic clrectal cancer. Clin Clrectal Cancer. 2008 May;7(3):2023. 23. Infrme de la Cmisión de farmacia y terapeútica del Hspital Vall d Hebrón. Nviembre 2008. 24. Infrme de la Cmisión de farmacia y terapeútica de Hspitales de Andalucía. Diciembre 2008. 18
A. EL FARMACO NO SE INCLUYE EN LA GFT (Guía FármacTerapéutica) pr ausencia de alguns requisits básics. A1. NO ES POSIBLE LA EVALUCIÓN Guía pr Farmacterapéutica infrmación insuficiente de Hspitales de la slicitud de Andalucía A2. NO SE INCLUYE EN LA GFT pr slicitarse para una indicación Infrme n Génesis aprbada v. en 3.0 España A3. NO SE INCLUYE EN LA GFT pr estar indicad en una patlgía que n se atiende desde la hspitalización las unidades de día B1. NO SE INCLUYE EN LA GFT pr insuficiente evidencia de su eficacia cmparada cn el tratamient actual que se realiza en el hspital B2. NO SE INCLUYE EN LA GFT prque la evidencia existente indica un per perfil de eficacia y/ó seguridad respect al tratamient actual que se realiza en el hspital C1. El medicament es de una eficacia y seguridad cmparable a las alternativas existentes para las indicacines prpuestas. Además, n aprta ninguna mejra en la rganización gestión de ls servicis ni en el perfil de csteefectividad. Pr tant NO SE INCLUYE EN LA GFT. C2. El medicament es de una eficacia y seguridad cmparable a las alternativas existentes para las indicacines prpuestas. Además, n aprta ninguna mejra en la rganización gestión de ls servicis ni en el perfil de csteefectividad. Pr tant, SE INCLUYE EN LA GUÍA COMO EQUIVALENTE TERAPÉUTICO a las pcines existentes pr l que el fármac cncret que existirá en cada mment será el que resulte del prcedimient públic de adquisicines. D. SE INCLUYE EN LA GFT cn recmendacines específicas. E. SE INCLUYE EN LA GFT sin recmendacines específicas. RECOMENDACIONES: SE INCLUYE EN CATEGORIA D: Se incluye para pacientes cn carcinma clrrectal metastásic que expresen EGFR cn KRAS n mutad, tras el fracas de regímenes de quimiterapia que cntengan FlurpirimidIna, Oxaliplatin e Irintecan, y que estand en tratamient cn CETUXIMAB HAYAN SUFRIDO UNA REACCIÓN ADVERSA GRAVE A LA INFUSION TIPO III IV. 19