Epidemiología y profilaxis primaria y en CVC J.Korin Profilaxis de TEV en pacientes neoplásicos J.Ceresetto Farmacología de la Bemiparina J.Ceresetto Detección de cáncer en pacientes con TEV C. Fondevila Tratamiento de TEV en cáncer C.Fondevila Modificación de la sobrevida por antitrombóticos C.Fondevila PROGRAMA A DESARROLLAR
He recibido colaboraciones para asistencia a Congresos Nacionales e Internacionales de GSK, Bayer, Menarini y Sanofi-Aventis He recibido honorarios por Conferencias de GSK, Bayer y Menarini El empleo de HBPM para profilaxis primaria de TEV en otras patologías diferentes del mieloma múltiple puede ser considerado off-label
Fisiopatología La activación de coagulación está integralmente ligada al crecimiento tumoral, angiogénesis y metástasis Sousou T et al. Arterioscl Thromb Vasc Biol 2009; 29: 316
Fisiopatología Interacción célula tumoral-plaquetas Erpenbeck L. Blood 2010, 115: 3427
Epidemiología (1) Los pacientes con cáncer representan el 20% de los casos de TEV La presencia de cáncer aumenta el riesgo de TEV en 4-7 veces La presentación con TEV idiopático aumenta el riesgo para diagnóstico posterior de neoplasia en 2.3 veces (10% el primer año de seguimiento) El paciente al que se diagnostica cáncer en el primer año de TEV tiene riesgo aumentado de enfermedad ya diseminada y una sobrevida promedio al año de 38%, menor que aquél con cáncer sin TEV previo La presentación con cáncer y TEV simultáneo tiene una sobrevida al año del 12% vs 36% para los pacientes a los que se diagnostica cáncer sin TEV Aun el TEV asintomático o incidental produce una mortalidad a 6 meses que duplica la del paciente neoplásico sin TEV
Epidemiología (2) El 20% de los pacientes con cáncer desarrollan trombosis En cirugía abdominal de pacientes con cáncer conocido, el riesgo para desarrollar TEV es el doble que en pacientes sin neoplasia El TEV tiene consecuencias graves para el paciente neoplásico 20% de riesgo anual de recurrencia 12% de riesgo anual de hemorragia Altos gastos de hospitalización (en USA, U$S 20000 en 2002) La trombosis es la segunda causa de mortalidad en pacientes neoplásicos Produce el 9% de todas las muertes Cuando se asocia a quimioterapia inicial, aumenta 3 veces la mortalidad temprana Más de la mitad de los pacientes que mueren por TEV, lo hacen en etapas no terminales de enfermedad neoplásica 1 de cada 7 pacientes neoplásicos fallecidos en internación, mueren de TEP
Aumento de incidencia de TEV asociado a neoplasia Stein PD et al. Am J Med 2006; 119: 60
Pacientes con TVP 1996-2005 Pacientes con cáncer 138; con neoplasia hematológica 34 n= 531 Etiología Idiopáticas 22% 3% 3% 24% General Ortopedia Trauma Yeso 7% CA 25% 3% 3% 10% Clínicas Obstétricas Otros Korin J y col. Hematología 2005
Variedades histológicas de neoplasias en pacientes con TEV Distribución histológica de las neoplasias Nº absoluto 6 10 8 6 8 3 12 22 19 13 21 Próstata Colon Otros Hematológico Pulmón SNC Utero ovárico Mama Renal Pancreas Vesical Un 30% de las neoplasias estaban en estadíos localmente avanzados o con metástasis al momento del TEV. Concausas: cirugías 21, quimioterapia 7, hormonoterapia 5, IMIDs: 2. Korin J y col. Hematología 2005
Cáncer y riesgo de TEV Población heterogénea con riesgos de TEV muy variables Beneficio de profilaxis en los subgrupos, también variable La población neoplásica incluye Casos con diagnóstico reciente Casos con tratamientos activos Pacientes internados Pacientes recientemente operados Pacientes en estadíos muy avanzados en cuidados paliativos Pacientes en remisión completa reciente y con expectativas de sobrevida prolongada
Factores de riesgo de TEV Factores asociados al paciente Edad avanzada Comorbilidades TEV previo Inmovilidad o anestesias prolongadas Factores asociados al tumor Sitio e histología Estadío Etapa inicial del diagnóstico Factores asociados al tratamiento Necesidad de hospitalización Quimioterapia Agentes anti-angiogénicos Agentes estimulantes de la eritropoyesis Empleo de soporte transfusional Requerimiento de cirugía mayor
Biomarcadores de trombosis en pacientes neoplásicos Recuento plaquetario > 350.000/ mm3 prequimioterapia Recuento leucocitario > 11.000/ mm3 prequimioterapia P-Selectina soluble > percentilo 75 th Dímeros DD elevados Proteína C reactiva > 400 mg/dl Test de Generación de trombina alterado Relacionados con Factor tisular Alta expresión histológica de FT Aumento de niveles plasmáticos de FT Aumento de micropartículas
Modelo para TEV asociado a quimioterapia en pacientes ambulatorios con neoplasias Características de los pacientes (n=2701) Sitio tumoral Muy alto riesgo: Estómago, pancreas Alto riesgo: Pulmón, LDCG, ginecológicos, vejiga, testículo Score de riesgo Rto plaquetario pre-qt > 350.000/ ul 1 Rto leucocitario pre-qt > 11.000/ul 1 Hb < 10 g/dl o uso de r-hepo o transfusión 1 BMI > 35 kg/m2 1 2 1 Khorana et al. Blood 2008; 111: 4902
TEV observado según puntuación de riesgo Validación en cohorte de 1365 pacientes Khorana et al. Blood 2008; 111: 4902
Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS) 2 puntos para estómago, pancreas, cerebro y 1 punto para pulmón, riñón, linfoma y mieloma. 1 punto para plaquetas de 350x109/L o >, hemoglobina < de 10 g/dl y o uso de eritropoyetina, leucocitos > a 11x109/L, y BMI de 35 kg/m2 o > 1 punto para sp-selectina ( 53.1 ng/ml) y 1 punto para D-dimeros 1.44 μg/ml 30.3% 1.0% 5 4 3 2 1 0 819 pacientes neoplásicos seguidos por 21.4 meses Ay C et al. Blood online September 9, 2010; DOI 10.1182/ blood-2010-02-270116.
Estudios de tromboprofilaxis primaria con HBPM en pacientes ambulatorios con cáncer Estudio N Tratamientos TEV Hemorragia mayor TOPIC-1 Mama Estadío 4 353 Certoparin Placebo TOPIC-2 Pulmón non SC 547 Certoparin Placebo PRODIGE Gliomas 186 Dalteparin Placebo 4% 4% 4.5% 8.3% 11% 17% 1.7% 0 3.7% 2.2% 5.1% 1.2% PROTECHT T. sólidos avanzados/ metastáticos 1166 Nadroparin Placebo 1.4% 2.9% 0.7% 0 CONKO-004 Pancreas avanzado 312 Enoxaparin Observación 1.3% 9.9% 6.3% 9.9%
Profilaxis con HBPM en pacientes neoplásicos. Meta-análisis HBPM TEV Absolute Risk Difference menos 1.8% Sangrado mayor Absolute Risk Difference más 0.9% Kuderer NM et al. ASCO 2009
Guías de ASCO para tromboprofilaxis en pacientes neoplásicos Pacientes hospitalizados: Todos los pacientes son candidatos en ausencia de contraindicaciones Pacientes quirúrgicos: Intervenciones quirúrgicas mayores. La profilaxis debe prolongarse por al menos 7-10 días y en casos selectos de alto riesgo, por 4-5 semanas Pacientes ambulatorios: Profilaxis primaria de rutina no recomendada, excepto en pacientes con mieloma que reciben talidomida o lenalidomida con quimioterapia y/o dexametasona Lyman GH et al. J Clin Oncol 2007; 25: 5490
Incidencia de TEV en mieloma tratado con inmunomoduladores Situación clínica Agente Combinación % de TEV Tratamiento inicial Talidomida No 2 Tratamiento inicial Talidomida Dexametasona 17 Tratamiento inicial Talidomida Quimioterapia +/- 28 esteroides Tratamiento inicial Lenalidomida Dexametasona 12 Recaído/ Talidomida No 2 Resistente Recaído/ Talidomida Dexametasona 8 Resistente Recaído/ Talidomida Quimioterapia +/- 58 Resistente esteroides Recaído/ Resistente Lenalidomida Dexametasona 11 Korin J. Trombosis en S. linfoproliferativos 2010
Incidencia de TEV en mieloma tratado con bortezomib Situación clínica Agente Combinación % de TEV Tratamiento inicial Recaído/ Resistente Tratamiento inicial Recaído/ Resistente Bortezomib Melfalan-Prednisona 1 Bortezomib Melfalan-Prednisona 0 Bortezomib Dexametasona 0 Bortezomib Dexametasona 1 Korin J. Trombosis en S. linfoproliferativos 2010
Recomendaciones para profilaxis primaria en mieloma múltiple en base a factores de riesgo trombótico (IMWG) Factores de riesgo trombótico: Del paciente: obesidad, TEV previo, CVC, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal crónica, diabetes, infección aguda, inmovilización, cirugía reciente, uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis y trombofilia conocida. Del mieloma: hiperviscosidad Del tratamiento: empleo de poliquimioterapia, inmunomoduladores, antraciclinas y altas dosis de dexametasona.
Recomendaciones para profilaxis primaria en mieloma múltiple en base a factores de riesgo trombótico (IMWG) 1) Aspirina 81 mg en pacientes sin otros factores de riesgo y que reciban solamente IMIDs o dexametasona en baja dosis 2) HBPM dosis profilácticas o warfarina en intensidad 2-3 para iguales pacientes pero con dos o más factores de riesgo 3) HBPM dosis profilácticas o warfarina a igual intensidad que el grupo anterior en todos los pacientes que reciban altas dosis de dexametasona, antraciclinas o tratamientos combinados, independientemente de la cantidad de factores de riesgo Palumbo A et al. Leukemia 2008; 22: 414
Tromboprofilaxis en pacientes con neoplasia y catéter venoso central 385 pacientes randomizados para recibir enoxaparin 40 mg SC diario o placebo. 310 con flebografía evaluable; sólo 14 con linfoma o leucemia en la rama de HBPM y 13 en la rama control Evento Grupo enoxaparina (n=155) Grupo control (n=155) Trombosis sintomática de M. Superior 1% 3.1% Trombosis por diagnóstico flebográfico 14.1% RR 22% p=0.35 18% Mortalidad 2.6% 1% Verso M. JCO 2005; 23: 1 Verso M. JCO 2005; 23: 1
Tromboprofilaxis en pacientes con neoplasia y CVC Meta-análisis sobre 7 estudios y 1859 pacientes Akel E y col. Cancer 2008; 112: 2483
Conclusiones Las neoplasias constituyen el estado trombofílico más prevalente El desarrollo de TEV correlaciona con pronóstico vital desfavorable El tratamiento del TEV agrega morbilidad importante Una vez producido el TEV en enfermos neoplásicos es difícil que se logre discontinuar el tratamiento antitrombótico de manera segura y duradera Evitar con tromboprofilaxis el primer episodio de TEV en estos pacientes es el recurso de mejor costo-efectividad Además de la profilaxis farmacológica en el paciente internado por razones clínicas o quirúrgicas, las puntuaciones de riesgo trombótico permitirían extender el empleo racional al paciente ambulatorio en quimioterapia. La decisión de tromboprofilaxis para CVC debe ser individualizada