Dr. Juan Montenegro Aldana Cardiólogo Electrofisiólogo

Dr. Juan Montenegro Aldana Cardiólogo Electrofisiólogo

Taquiarritmia supraventricular caracterizada por activación auricular no coordinada con deterioro consecuente de la función mecánica La respuesta ventricular depende de las propiedades electrofisiológicas del nodo AV y de otros tejidos de conducción European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

La FA es la alteración del ritmo cardiaco mas común Aumento de la prevalencia con la edad Generalmente alteración estructural Eventos trombóticos Alteraciones hemodinámicas European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

Warfarin Better Control Better AFASAK Reduction of Stroke RRR 64% SPAF BAATAF C1976AFA SPINAF Reduction of All-Cause Mortality RRR 26% EAFT Aggregate 100% 50% Hart et al. Ann Intern Med. 1999;131:492-501. 0-50% -100%

Paroxística Persistente Mas de 7 días Persistente de larga duración Permanente Mas de un año No responde a terapia incluida cardioversión European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

Arritmia mas común en la práctica clínica Un tercio de las hospitalizaciones por alteraciones del ritmo 2.3 millones de personas en norte América y 4.5 millones en la unión Europea Últimos 20 años se incrementó su hospitalización en un 66% por aumento con la edad European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

Epidemiología y pronóstico La incidencia ofrecida por los diversos estudios epidemiológicos clásicos en Estados Unidos European Heart Journal (2006)

La prevalencia de la FA se incrementa con la edad Mujeres Prevalencia % Hombres Todos 1/20 1/50 < 55 20.0 1/10 15.0 55-59 60-64 10.0 65-69 Edad (años) 70-74 5.0 75-79 0 80-84 85!Los riesgos de FA a lo largo de la vida son altos (1 en 6),!Aún en ausencia de antecedente de ICC o IM Naccarelli GV et al. Am J Cardiol. 2009;104(11):1534-9 Saturday, February 18, 12 3

Epidemiología y pronóstico Crecimiento de la incidencia de fibrilación auricular en la población de USA. European Heart Journal (2006)

0.4 a 1% de la población general Mayores de 80 años 8% 60% en mujeres mayores de 75 años Raza blanca Enfermedad cardiopulmonar 12%-30% Riesgo de ECV 23.5% en personas entre 80 y 89 años European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

European Heart Journal (2006)

La FA está asociada con un estado protrombótico.1 Aumenta en aproximadamente 5 veces el riesgo de ACV. 2 Cada año, hasta 3 millones de personas padecen ACV relacionados con la FA. 2-4 Los ACV relacionados con FA tienden a ser especialmente severos e incapacitantes, con una tasa de mortalidad a 1 año de aproximadamente 50%. 4,5 ACV cardioembólico presenta una tasa de mortalidad del 25% a 30 días. 4 El riesgo de ACV es el mismo en todos los pacientes con FA, sin importar si presentan FA paroxística o sostenida. 6,7 1. Watson T, et al. Lancet 2009;373:155-166. 2. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988. 3. Atlas of Heart Disease and Stroke, World Health Organization, September 2004. Viewed at http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf. 4. Lin HJ, et al. Stroke 1996;27:1760-1764. 5. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119. 6. Rosamond W, et al. Circulation 2008;117:e25-146. 7. Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187.

ACV con FA (N=216) ACV sin FA (N=845) Mortalidad 30 días posteriores al ACV 1 60 30 P<0.005 P<0.0005 50 40 30 20 25 20 15 10 10 0 P<0.048 ACV mortales (%) Pacientes con parámetro clínico (%) Incapacidad en el cuadro clínico Debilidad severa de extremidades Postración 0 ACV con FA (N=103) 1. Dulli DA, et al. Neuroepidemiology 2003;22:118-123. 2. Lin HJ, et al. Stroke 1996;27:1760-1764. ACV sin FA (N=398) 2

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Perdida de la actividad mecánica sincrónica auricular Respuesta ventricular irregular Rápida frecuencia cardiaca Disminución del flujo cardiaco Llenado ventricular Estenosis mitral Hipertensión Miocardiopatía hipertrófica o restrictiva European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

25% son debidos a enfermedad cardiovascular intrínseca Patología ateromatosa de la aorta proximal Riesgo de ECV en fibrilación auricular al año es de 3 8% 12% estenosis de la arteria carótida European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

Estasis en la auricular izquierda Auriculilla Ecocardiograma transesofágico 48 horas Aturdimiento auricular es máximo después de la cardioversión Función auricular mejora en días a 3-4 semanas Eventos cardioembólicos en los 3 primeros días hasta los 10 días Anticoagulación recomendada por 4 semanas European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

Puntaje: CHADS2 Tabla 8 Puntaje CHA2DS2VASc y tasa de ACV (a) Factores de riesgo para ACV y tromboembolismo en FA no valvular Factores de riego principales Factores de riesgo clínicamente relevantes no principales ACV previo, AIT, o embolismo sistémico Edad 75 años Insuficiencia cardiaca o disfunción sistólica VI severa (por ej., FE VI 40%) Hipertensión, diabetes mellitus Sexo femenino, Edad 65-74 años Enfermedad vascular 2 (c) Tasa ajustada de ACV de acuerdo con el puntaje CHADS2 Puntaje CHA2DS2VAS c Pacientes (n = 7329) Tasa ajustada de ACV (%/año)b 0 1 1,9% 1 422 2.8% 2 1230 4.0% 3 1730 5.9% Puntaje 4 1718 8.5% Insuficiencia cardiaca congestiva / disfunción VI 1 5 1159 12.5% Hipertensión 1 Edad 75 6 679 18.2% 1 Diabetes mellitus 1 ACV / AIT / tromboembolismo 2 Enfermedad vascular 2 1 Puntaje máximo 6 (b) Abordaje de acuerdo con el factor de riesgo expresado como un sistema de puntaje basado en un punto, con el acrónimo CHA2DS2VASc (Nota: el puntaje máximo es 9 puesto que la edad puede contribuir 0, 1 o 2 puntos) Factor de riesgo

Puntaje: CHA2DS2VASc (c) Tasa ajustada de ACV de acuerdo con el puntaje CHA2DS2VASc Tabla 8 Puntaje CHA2DS2VASc y tasa de ACV (a) Factores de riesgo para ACV y tromboembolismo en FA no valvular Puntaje CHA2DS2VAS c Pacientes (n = 7329) Tasa ajustada de ACV (%/año)b Factores de riesgo principales Factores de riesgo clínicamente relevantes no principales 0 1 0% ACV previo, AIT, o embolismo sistémico Edad 75 años Insuficiencia cardiaca o disfunción sistólica VI severa (por ej., FE VI 40%) Hipertensión, diabetes mellitus Sexo femenino, Edad 65-74 años Enfermedad vascular 2 1 422 1.3% 2 1230 2.2% 3 1730 3.2% 4 1718 4.0% 5 1159 6.7% Puntaje 6 679 9.8% Insuficiencia cardiaca congestiva / disfunción VI 1 7 294 9.6% Hipertensión 1 8 82 6.7% Edad 75 2 Diabetes mellitus 1 9 14 15.2% ACV / AIT / tromboembolismo 2 (b) Abordaje de acuerdo con el factor de riesgo expresado como un sistema de puntaje basado en un punto, con el acrónimo CHA2DS2VASc (Nota: el puntaje máximo es 9 puesto que la edad puede contribuir 0, 1 o 2 puntos) Factor de riesgo Enfermedad vascular 2 Ver las definiciones en el texto. Infarto de miocardio previo, enfermedad arterial periférica, placa aórtica. Las tasas reales de ACV en las cohortes contemporáneas pueden variar de estos estimados. a 1 b Edad 65-74 1 Categoría de sexo (es decir, sexo femenino) 1 Puntaje máximo 9 De acuerdo con Lip et al. FA = fibrilación auricular; FE = fracción de eyección (tal y como se documentó mediante ecocardiografía, ventriculografía de radioisótopo, cateterización cardiaca, resonancia magnética cardiaca, etc.); VI = ventricular izquierda; AIT = ataque isquémico transitorio.

Síndrome Cirugía de corazón de fiesta Electrocución Infarto de miocardio TEP y otras enfermedades pulmonares Hipertiroidismo Obesidad European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

Puntuación EHRA de síntomas relacionados con la FA Grado EHRA Explicación EHRA I «Sin síntomas» EHRA II «Síntomas leves»: la actividad diaria normal no está afectada EHRA III «Síntomas graves»: la actividad diaria normal está afectada EHRA IV «Síntomas incapacitantes»: se interrumpe la actividad diaria normal EHRA: European Heart Rhythm Association European Heart Journal (2006) 27

Palpitaciones Eventos tromboembólicos Estado funcional del paciente Exacerbación de falla cardiaca Palpitaciones Dolor toráxico Disnea Fatiga Mareo o síncope Poliuria European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

EKG Holter Rx de tórax Función tiroidea, renal y hepática Electrolitos Ecocardiografía European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

Control de la frecuencia 60 80 latidos por minuto en reposo 90 115 latidos por minuto con ejercicio moderado Prevención de eventos tromboembólicos Restaurar las alteraciones del ritmo Pacientes sintomáticos European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

Estratificación del riesgo Tromboembolismo Falla cardiaca Incremento de la edad Diabetes mellitus European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

Estratificación del riesgo Género femenino Presión sistólica mayor de 160 Disfunción ventricular izquierda Ecocardiografía Alteraciones estructurales Velocidad en la auriculilla izquierda European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

Efectos adversos Tromboembólicos 1 a 7% Arritmias FV Recurrencia de FA en el 25% 70 99% European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030

Algoritmo para control del Ritmo en FA Paroxística Pte. Con FA Paroxística Administrar Tromboprofilaxis apropiada Si Pastilla en el bolsillo Enf. coronaria No Es apropiada la pastilla en el bolsillo? BB estándar Si Si Enf. Coronaria o disfunción VI? Falla del Tto.? Si Disfunción VI No Sotalol Falla del Tto.? Agente Clase IC o Sotalol Si European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030 Amiodarona o referir

Algoritmo para control de FC en FA Permanente Pte. Con FA Permanente Administrar Tromboprofilaxis apropiada Se necesita control de FC? Si, durante actividad normal BB o Ca++ antagonista con digoxina BB o Ca++ Antagonista Se necesita mayor control de FC? Si, durante ejercicio Ca++ antagonista con digoxina Se necesita mayor control de FC? Referencia al especialista o Amiodarona European Heart Journal (2006) 27,

Algoritmo para estratificación del riesgo de ECV Pte. Con FA paroxística, persistente o permanente Determinar el riesgo de ECV/tromboembólico Alto Moderado Bajo Alto Riesgo: Riesgo Moderado: Bajo Riesgo: ECV/ICT Isquémico previo o evento tromboembólico Edad > 65 a sin factores de alto riesgo Edad < 65 a sin FR moderados o altos Edad > 75 a con HTA, DM o enf. Vasc. Edad < 75 a con HTA, DM o enf. Vascular Evidencia clínica de enf. Valvular o ICC o alteración de la función VI en Eco European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030 1

2 Alto Riesgo Riesgo Moderado Anticoagulación con Warfarina Anticoagulación con Warfarina Contraindicación a Warfarina? Si Bajo Riesgo ASA 75-300 mg/d si no hay contraindicaciones No Dosis de Warfarina para INR 2.5 (rango 2-3) European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030 Reevaluar estratificación del riesgo cuando se revisen los FR individuales

2 Alto Riesgo Riesgo Moderado Anticoagulación NOAC - Warfarina Anticoagulación NOAC - Warfarina Contraindicación Anticoagulacion? Si Cierre de la auriculilla Bajo Riesgo ASA 75-300 mg/d si no hay contraindicaciones No Dosis de Warfarina para INR 2.5 (rango 2-3) European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030 Reevaluar estratificación del riesgo cuando se revisen los FR individuales

FA de duración > 2 días Realizar ETE No Trombo detectado? Si Warfarina por 3 Semanas Repetir ETE No Realizar CVE Warfarina por al menos 4 semanas post CVE European Heart Journal (2006) 27, 1079-2030 Trombo detectado? Si Continuar Warfarina

ORAL PARENTERAL TF/VIIa TTP889 TFPI (tifacogin) X IX VIIIa IXa Va Rivaroxaban Apixaban Darexaban Edoxaban Betrixaban Xa AT II DX-9065a Otamixaban IIa Dabigatran Fibrinogen Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005 APC (drotrecogin alfa) stm (ART-123) Fondaparinux Idrabiotaparinux Fibrin

Muchos de los nuevos fármacos anticoagulantes están en desarrollo Nuevos anticoagulantes orales tienen similar o mayor eficacia y seguridad a los AVK, pero son más fáciles de administrar Los nuevos anticoagulantes orales ofrecen importantes ventajas para los pacientes (conveniencia, eficacia, seguridad) El manejo seguro requiere el conocimiento de la farmacología de drogas

Anti-Xa Anti-IIa Inicio de la cascada de coagulación Vía común final Bloque amplificación Bloquea actividad de la trombina Bloquea generación de trombina Bloquea activación de contacto Preserva mecanismos hemostáticos Bloquea activación de plaquetas

Direct Thrombin Inhibitors - Dabigatran Factor Xa Inhibitors - Rivaroxaban - Apixaban - Edoxaban

Characteristic Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Target Factor Xa Factor Xa Factor Xa Thrombin No No No Yes Bioavailability 80% -100% 60% 50% 6% Dosing o.d. (b.i.d.) b.i.d. o.d. b.i.d. (o.d.) Half-life 7-11 h 12 h 9-11 h 12-14 h 36% (66%) 25% 35% 80% Monitoring No No No No Interactions 3A4/P-gp 3A4 3A4/P-gp P-gp Prodrug Renal P-gp=P-glycoprotein

Comparación de las características de NOACs Vs warfarina Característica Warfarina NOACs Inicio lento Rapido Dosis Variable Fija Interacion comidas Si No Interaction drogas frecuente pocas Monitoria requiere No Vida nedia prolongada corta Antidoto Si No

VTE Prevention VTE Treatment Stroke Prevention in AF Treatment of ACS

Direct Thrombin Inhibitors and Factor Xa Inhibitors for AF MEDICATION Dabigatran ACTIO N PHASE III TRIAL COMPARATO R DTI RE-LY Warfarin Noninferiority 18 113 AVERROES Aspirin Superiority 5 599 ARISTOTLE Warfarin Noninferiority 18 201 DESIGN n Apixaban Anti Xa Rivaroxaban Anti Xa ROCKET AF Warfarin Noninferiority 14 204 Edoxaban Anti Xa ENGAGE AF Warfarin Noninferiority 21 105

The prodrug dabigatran etexilate is converted completely to active dabigatran Terminal elimination t½ of 14 17 hours Bioavailability No of 3.5 6.5% food interactions Eliminated mainly by renal excretion (80%) Stangier et al. J Clin Pharmacol 2005; Liesenfeld et al. Br J Clin Pharmacol 2006; Stangier et al. Br J Clin Pharmacol 2007

Atrial fibrillation 1 Risk Factor Absence of contra-indications 951 centers in 44 countries Blinded Event Adjudication Open Warfarin adjusted (INR 2.0-3.0) N=6022 R Blinded Dabigatran Etexilate 110 mg BID N=6015 Dabigatran Etexilate 150 mg BID N=6076 Follow- up 2 yrs TTR 64% (pts on warfarin) Connolly NEJM 2009;361:1139

Characteristic Dabigatran 110 mg N=6015 Dabigatran 150 mg N= 7076 Warfarin Mean age (years) 71.4 71.5 71.6 Male (%) 64.3 63.2 63.3 CHADS2 score (mean) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%) 2.1 32.6 34.7 32.7 2.2 32.2 35.2 32.6 2.1 30.9 37.0 32.1 Prior stroke/tia (%) 19.9 20.3 19.8 Prior MI (%) 16.8 16.9 16.1 CHF (%) 32.2 31.8 31.9 Baseline ASA (%) 40.0 38.7 40.6 Warfarin naïve (%) 49.9 49.8 51.4 Discontinued at 2 yrs (%) 20.7 21.1 16.6 N=6022 Connolly NEJM 2009;361:1139

Noninferiority Superiority p-value p-value Dabigatran 110 mg vs. warfarin 0.50 Margin = 1.46 Dabigatran 150 mg vs. warfarin 0.75 1.00 1.25 HR (95% CI) Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 1.50 <0.001 0.34 <0.001 <0.001

RR 0.91 (95% CI: 0.74 1.11) p<0.001 (NI) p=0.34 (Sup) Cumulative hazard rates 0.05 0.04 Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg 0.03 RRR 34% RR 0.66 (95% CI: 0.53 0.82) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup) 0.02 0.01 0.0 0 0.5 1.0 1.5 Years RR, relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 2.0 2.5

D 110mg vs. Warfarin D 150mg vs. Warfarin D 110mg D 150mg Warfarin Annual rate Annual rate Annual rate RR 95% CI P RR 95% CI P Total Bleeding 14.6% 16.4% 18.2% 0.78 0.74-0.83 <0.001 0.91 0.86-0.97 0.002 Major Bleeding 2.7 % 3.1 % 3.4 % 0.80 0.69-0.93 0.003 0.93 0.81-1.07 0.31 LifeThreatenin g Major Bleed 1.2 % 1.5 % 1.8 % 0.68 0.55-0.83 <0.001 0.81 0.66-0.99 0.04 Fatal Bleed 0.19 % 0.23 % 0.32 % 0.60 0.36-1.00 0.05 0.72 0.44-1.17 0.19 Gastrointestinal Major Bleed 1.1 % 1.5 % 1.0 % 1.10 0.86-1.41 0.43 1.50 1.19-1.89 <0.001 Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.

D 110mg D 150mg Warfarin MI MI D 110mg vs. Warfarin D 150mg vs. Warfarin Annual rate Annual rate Annual rate RR 95% CI P RR 95% CI P 0.7% 0.7 % 0.5 % 1.35 0.98-1.87 0.07 1.38 1.00-1.91 0.048 1.27 0.09 0.94-1.71 0.12 0.13 0.88 0.77-1.00 0.05 readjudicated* 0.82% 0.81% 0.64% 1.29 0.96-1.75 Death 3.8 % 3.6 % 4.1 % 0.91 0.80-1.03 Dyspepsia 11.8% 11.3% 5.8% Either dose vs. warfarin p<0.001 Connolly NEJM 2009;361:1139 *Connolly NEJM 2010;363:1876

Dabigatran: 260 fatal bleeds since approval worldwide

These data are not based on a direct comparison between WARFARIN, PRADAXA and acetylsalicylic acid respectively. 1. 2. 3. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2011; 364:806-17. The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009; 360:1-13. Eikeboom J, et al. Circulation 2011; 123:2363-2372.

, Eliminación Balanced (~ 25% renal) T1 / 2 ~ 12 horas Oral, el factor Xa selectivo inhibidor directo Produce anticoagulación dependiente de la concentración N No hay formación de reactivos N intermediarios No hay organotoxicidad en estudios de toxicología Baja interacción medicamentos o O O prolongación del QTc Buena biodisponibilidad oral Sin efecto de los alimentos Eliminación balanceada (~25% renal) T1/2 ~12 horas O NH2 N N O He et al. ASH 2006; Lassen, et al. ASH 2006

36 countries, 522 centres AF plus 1 risk factor for stroke and demonstrated or expected unsuitable for VKA Double-Blind Trial Stopped Early May 28, 2010 N = 5,600 Events = 164 (226) Mean f/u = 1.1 years Apixaban 5 mg 2.5 mg BID (age 80yrs, wt 60kg, Cr 1.5 mg/dl) BID R 5,600 patients ASA (81-324 mg/d) Primary Outcome: Stroke or Systemic Embolism (SE) Connolly et al. NEJM 2011; 364:806-17

HR=0.45 95% CI=0.32-0.62 p<0.001 Connolly et al. NEJM 2011; 364:806-17

HR=1.13 95%CI=0.74-1.75 P=0.57 Connolly et al. NEJM 2011; 364:806-17

Inclusion Inclusion risk risk factors factors Age Age 75 75 years years Prior Prior stroke, stroke, TIA, TIA, or or SE SE HF HF or or LVEF LVEF 40% 40% Diabetes Diabetes mellitus mellitus Hypertension Hypertension Randomize double blind, double dummy (n = 18,201) Apixaban 5 mg oral twice daily (2.5 mg BID in selected patients) Major Major exclusion exclusion criteria criteria Mechanical Mechanical prosthetic prosthetic valve valve Severe Severe renal renal insufficiency insufficiency Need Need for for aspirin aspirin plus plus thienopyridine thienopyridine Warfarin (target INR 2-3) Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR based on encrypted point-of-care testing device Primary outcome: stroke or systemic embolism Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for primary outcome, major bleeding, death

P (non-inferiority)<0.001 21% RRR Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, 0.66 0.95); P (superiority)=0.011 No. at Risk Apixaba 9120 Warfarin 9081 8726 8620 8440 8301 6051 5972 3464 3405 1754 1768

31% RRR Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, 0.60 0.80); P<0.001 No. at Risk Apixaban 9088 Warfari 9052 8103 7910 7564 7335 5365 5196 3048 2956 1515 1491

Predictable pharmacology High bioavailability Low risk of drug drug interactions Fixed dose No requirement for monitoring Perzborn et al. 2005; Kubitza et al. 2005; 2006; 2007; Roehrig et al, 2005 O O N O N O Cl S H N O Rivaroxaban rivaroxaban

ROCKET AF: Study Design Atrial Fibrillation Rivaroxaban 20 mg od (15 mg od for CrCl 30 49 ml/min) Risk factors Stroke, TIA or systemic embolism OR At least 2 CHF or 3 Hypertension required* Age 75 Diabetes Randomized Warfarin double blind/ double dummy INR target: 2.5 (2.0 3.0 inclusive) Monthly monitoring Adherence to standard-of-care guidelines Primary endpoint: stroke or non-cns systemic embolism *Enrolment of patients without prior stroke, TIA or systemic embolism and only two factors capped at 10% Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891

Rivaroxaban (N=7081) Warfarin (N=7090) 73 (65, 78) 40 73 (65, 78) Race (%) White Black Asian 83 1 13 83 1 13 Region (%) North America Latin America Asia-Pacific Central Europe Western Europe 19 13 15 38 15 19 13 15 38 15 Creatinine Clearance (ml/min) (%) 30 - <50 50-80 > 80 21 47 32 21 48 31 Age (years)* Female (%) From AHA Presentation: Based on Intention-to-Treat Population (for efficacy) *Values are median (IQR) 40

Rivaroxaban (N=7081) Warfarin (N=7090) 3.48 13 43 29 13 2 3.46 13 44 28 12 2 Prior VKA Use (%) 62 63 Congestive Heart Failure (%) 63 62 Hypertension (%) 90 91 Diabetes Mellitus (%) 40 39 Prior Stroke/TIA/Embolism (%) 55 55 Prior Myocardial Infarction (%) 17 18 CHADS2 Score (mean) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%) From AHA Presentation: Based on Intention-to-Treat Population (for efficacy)

6 Cumulative event rate (%) 5 Event Rate Rivaroxaban Warfarin 1.71 2.16 Warfarin 4 Rivaroxaban 3 HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) 2 P-value Non-Inferiority: <0.001 1 0 0 120 240 360 480 600 720 840 4406 4461 3407 3478 2472 2539 1496 1538 960 Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban 6958 Warfarin 7004 6211 6327 5786 5911 5468 5542 Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population 634 655

Primary Efficacy Outcome Stroke and non-cns Embolism Rivaroxaban better Rivaroxaban Warfarin Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value On Treatment N= 14,143 1.70 2.15 0.79 (0.65,0.95) 0.015 ITT N= 14,171 2.12 2.42 0.88 (0.74,1.03) 0.117 Warfarin better Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations

Major and Non-Major Clinically Relevant (NMCR) Bleeding Major Bleeding NMCR Bleeding Rivaroxaban Warfarin Event Rate or N (Rate) Event Rate or N (Rate) HR (95% CI) P-value 14.91 14.52 1.03 (0.96, 1.11) 0.442 3.60 11.80 3.45 11.37 1.04 (0.90, 1.20) 1.04 (0.96, 1.13) 0.576 0.345 2.77 1.65 0.82 0.24 2.26 1.32 1.18 0.48 1.22 1.25 0.69 0.50 (1.03, 1.44) (1.01, 1.55) (0.53, 0.91) (0.31, 0.79) 0.019 0.044 0.007 0.003 55 (0.49) 84 (0.74) 0.67 (0.47, 0.94) 0.019 Major: >2 g/dl Hgb drop Transfusion (> 2 units) Critical organ bleeding Bleeding causing death Intracranial Hemorrhage Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population AHA 2010 Preliminary Results

Rivaroxaban Warfarin Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value 3.11 3.63 0.86 (0.74, 0.99) 0.034 Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type 0.26 1.34 0.06 0.44 1.42 0.10 0.59 (0.37, 0.93) 0.94 (0.75, 1.17) 0.65 (0.25, 1.67) 0.024 0.581 0.366 Non-CNS Embolism 0.04 0.19 0.23 (0.09, 0.61) 0.003 Myocardial Infarction 0.91 1.12 0.81 (0.63, 1.06) 0.121 All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause 1.87 1.53 0.19 0.15 2.21 1.71 0.30 0.20 0.85 (0.70, 1.02) 0.89 (0.73, 1.10) 0.63 (0.36, 1.08) 0.75 (0.40, 1.41) 0.073 0.289 0.094 0.370 Vascular Death, Stroke, Embolism Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

Trial Comparisons Characteristic RE-LY ROCKET ARISTOTLE Randomized 18,113 14,264 18,201 Age (years) 72 73 70 Male (%) 64 60 65 Warfarin Naïve (%) 50 38 43 CHADS2 score 3 (%) 32 87 30 Previous Stroke or TIA (%) 20 55 20 Prior MI (%) 17 18 14 CHF (%) 32 63 36 Diabetes (%) 23 40 25 HTN (%) 79 91 88 TTR (%) 64 58 66

metodo de monitoria sin establecer Rangos terapeuticos no conocidos Falta de antidotos Manejo del sangrado Seguridad a largo plazo

Evaluar adherencia Confirmar lo adecuado del tratamiento Detectar acumulación / sobredosis Programar cirugía de urgencia Diagnosticar la cause de sangrado Tranquilizar al paciente ( funcionalidad )

Kubitza et al. ASH 2003; Hillarp A, et al. J Thromb Hemost 2011

Evaluar adherencia Dabigatran: aptt Factor Xa inhibitors: PT Monitoria de nivel sanguineong Dabigatran: Hemoclot test (dtt) Factor Xa inhibitors: anti-xa assay (e.g., Rotachrom)

Interacciones medicamentosas ISTH2011 LBCT, July 25

Antiagregantes: 60% riesgo sangrado Heparinas y HBPM Comidas: 38% niveles de rivaroxaban PPI y anti H2 dabigratan Switch Vit K NOACs Olvido o sobredosis

Warfarina: Vit NOAC K y plasma fresco recomendación de expertos Suspender medicación Resucitación (acceso i.v., administrar fluidos, productos sanguíneos) Compresión mecánica o manejo quirúrgico del sangrado Si sobredosis: absorción (carbón activado)

Carbon activado si ingesta medicacion < 6 horas Mantener diuresis para eliminar medicamento Vida media depende de funcion renal (mas relevante en dabigatran que rivaroxaban) monitoria aptt y/o hemoclot en dabigatran PT y/o anti-xa en rivaroxaban

Factor Recombinante VIIa (rviia) Prothrombin complex concentrates (PCC) 25-50 units per kg Activated prothrombin complex concentrates (apcc) Agentes Antifibrinolyticos (e.g., acido tranexamic, desmopressin)

Rivaroxaban (PT) Eerenberg E, et al. Circulation 2011 Dabigatran (aptt)

Recombinant factor Xa Reversal Agent PRT 064445 A Universal fxa antidote that binds Xa and neutralizes catalytic prothrombinase reaction Universal binding activity to Xa inhibitors Immediate onset of action No procoagulant or anticoagulant activity Estimated human half-life of 90 minutes Reversal of Blood Loss (µl) in rat model % Reversal of rivaroxaban in vitro Enox Alone Tail Transecti on Antid ote Bolus Enox + Antidote No Eno x Minutes Source: Portola Pharmaceutical Data on File ; Genmin Lu, Ph.D ESC 2011 Oral Presentation Antidote (µm)

Recomendación tromboembolismo F.A. 2014 AHA/ACC/HRS atrial fibrillation guidelines

Recomendación tromboembolismo F.A. 2014 AHA/ACC/HRS atrial fibrillation guidelines

Todos los pacientes con FA o aleteo auricular (paroxística, persistente o permanente), deben ser estratificados usando un índice de predicción de accidentes cerebrovasculares (por ejemplo CHADS2Vasc2) y por el riesgo de sangrado (por ejemplo, HAS-BLED), y que la mayoría de los pacientes deben recibir ya sea en forma oral anticoagulante o aspirina. (Recomendación fuerte, pruebas de alta calidad) Cuando se indica la OAC-terapia, la mayoría de los pacientes deben recibir dabigatrán, rivaroxaban o apixaban * en lugar de warfarina. (Recomendación condicional. Alta Evidencia calidad). *Once approved by Health Canada.