Biomarcadores en enfermedad cardiovascular Alejandra Scazziota Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica. Facultad de Farmacia y Bioquímica Universidad de Buenos Aires SIN CONFLICTO DE INTERES IX CONGRESO ARGENTINO DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS
Turbulencia
Trombina Inflamacion Plaquetas Ruptura Trombina Inflamacion Plaquetas Modificaciones Hemo-reologicas Turbulencia
Trombina Plaquetas F de riesgo clásico TROMBO Lesión
Mecanismo de Oclusion en los Sindromes Coronarios Agudos Ateroma Ruptura de placa Infarto Agudo de miocardio Oclusion Total Angor inestable Isquemia silente Oclusion Parcial
Enfermedad cardiovascular 19.000.000 de muertes por año en el mundo (1) 1 millón de personas por año sufren un IAM en los Estados Unidos En Argentina más de 40.000 internaciones por IAM por año 1/3 pacientes IAM es fatal la mitad de las muertes se produce en la primera hora (2) (1) Mc Dermott MM. The international pandemic of chronic cardiovascular disease. JAMA 2007;297:1253-55 (2) Consejo Epidemiologia. Sociedad Argentina de Cardiologia. 2008
Qué podemos hacer???
Multifactorial Factores de riesgo Dislipemia Hipertensión Hiperglucemia Tabaquismo Obesidad Factores de riesgo congétinos Enfermedad cardiovascular
Factores de riesgo trombótico Marcadores de riesgo trombótico Proteínas o sustancias que anteceden y/o predicen al evento trombótico Proteínas o productos metabólicos que se vinculan con el evento en curso
UTILIDAD DE BIOMARCADORES PREVENCION DIAGNOSTICO PRONOSTICO MONITOREO
CARACTERISTICAS DE UN BIOMARCADOR ESPECIFICO SENSIBLE ECONÓMICO METODOLOGÍA DISPONIBLE TÉCNICAS ESTANDARDIZADAS FÁCILMENTE CUANTIFICABLE NO INVASIVO ESTABLE EN EL DIA RELEVANCIA PRECLINICA Y CLINICA
Moléculas relacionadas con distintos estadíos fisiopatológicos del proceso aterosclerótico Disfunción endotelial Trombosis Inflamación BIOMARCADORES Estrés oxidativo Necrosis
Factores de riesgo clásicos Biomarcadores inflamatorios Daño vascular placa Biomarcadores trombóticos inestabilidad Ruptura Trombo oclusivo Trombosis Arterial Biomarcadores Daño miocárdico
Coagulacion Fibrinolisis Biomarcadores de Riesgo Trombótico Endotelio vascular Plaquetas
Biomarcadores de riesgo trombótico Fibrinógeno Factor VIII PAI-1 Dímero D
Fibrinógeno Factor de riesgo independiente para enfermedad coronaria El fibrinógeno en el tertilo más alto, aumenta 2 veces el riesgo de ECA Coloca al paciente en un grupo de alto riesgo para enfermedad coronaria
Fibrinógeno factor de riesgo. Meta-análisis Estudio Pacientes/ seguimiento Eventos NPHS 1511 / 10 años Sin Fatal y no fatal Gothenburg 792 / 13.5 años Sin IAM / Stroke Leigh 297 / 7.3 años Sin IAM Framingham 1315 / 12 años Sin Caerphilly 4860 / 5.1 años Sin ECI Munster 1674 / 2 años Sin ECI Göttingen 5239 / 5 años Sin IAM ECI / Stroke Fibrinógeno g/l 2.9 3.1 y 3.2 3.3 3.6 / 3.7 3.0 4.0 <2.7 2.7-3.1 / >3.1 3.7 4.1 2.6 3.3 3.7 4.0
Fibrinógeno factor de riesgo. Meta-análisis Estudios n seguimiento Eventos Fibrinógeno IAM fatal 7 297 a 5239 2 a 13.5 años y no fatal ACV 320-410 mg/dl Valor de referencia: 170-400 mg/dl
Estudios epidemiológicos longitudinales Fibrinógeno es un factor de riesgo independiente para desarrollar enfermedad coronaria isquémica y stroke Pero es un reactante de fase aguda Intra-individual variability in patients with arterial disease and in patients with cardiac valve replacement J Rouvier, C Gonzalez, A Scazziota, R Altman The Israel Medical Association Journal, 2002
Concentración de Fibrinógeno (mediana) mg/dl, por grupos Grupo Arterial (n=267) Grupo Valvular (n=264) p Muestra 1 Rango 349.5 70.8 (343.2) 156-733 319.9 72.7 (316.7) 130.8-643 <0.0001 Muestra 2 Rango 348.3 78.5 (343.2) 178.3-657.2 327.2 80.4 (325.5) 124-775.1 <0.002 Muestra 3 Rango 353.2 77.6 (348.2) 179.1-573.8 333.3 76.1 (330.1) 156.0-603.4 <0.003 Muestra 4 Rango 369.7 87.7 (356.0) 184.6-756 346.5 82.4 (338.1) 142.4-636 <0.002 Seguimiento 78.7 días 78.8 días IMAJ 2002
Coeficiente de Correlación de Pearson (R entre muestras) GRUPO ARTERIAL MUESTRA 1 MUESTRA 2 MUESTRA 3 MUESTRA 1 ---- MUESTRA 2 0.554 ---- MUESTRA 3 0.556 0.501 ---- MUESTRA 4 0.563 0.491 0.608 GRUPO VALVULAR MUESTRA 1 MUESTRA 2 MUESTRA 3 MUESTRA 1 ---- MUESTRA 2 0.574 ---- MUESTRA 3 0.563 0.540 ---- MUESTRA 4 0.513 0.492 0.614 IMAJ 2002
Alta variabilidad intrapersonal en distintos determinaciones en distintos tiempos NO es correcto caracterizar el riesgo de un paciente incluyendo una sola medida de fibrinógeno Se necesitan medidas repetidas de fibrinógeno para considerar su riesgo trombótico
Trombosis Arterial Marcadores hemostáticos Aumento de fibrinógeno Aumento del PAI-1 Aumento de FVIII Factor de riesgo causal Marcador del proceso inflamatorio subyacente
Biomarcadores de Riesgo Trombótico Plaquetas
CD40 Ligando y plaquetas activadas Plaquetas no Estimuladas Plaquetas Estimuladas Plaquetas activadas son una rica fuente de CD40L
Se expresa en leucocitos, células musculares lisas y plaquetas activadas plaquetas Factor soluble CD 40 L Actúa sobre células endoteliales respuesta inflamatoria GP IIIa Quemoquinas: MCP-1, IL6 y 8 ( 3 ) respuesta protrombótica Secuencia KGD se une a integrina IIb 3 Moléculas de adhesión S S GP IIb ( IIb ) Expresión de TF Expresión de trombomodulina disfunción endotelial
Factor soluble CD 40 L Valor predictivo independiente para identificar pacientes con riesgo En prevención secundaria para predecir pronóstico valores > 5 ug/l en el curso de un evento se asocian con riesgo 2.7 superior de un nuevo accidente CV Falta establecer su adecuado valor pronóstico En prevención primaria no tiene valor pronóstico entre individuos sanos
Endotelio vascular Biomarcadores de Riesgo Trombótico
Biomarcadores Disfunción endotelial VCAM 1 ICAM 1 (a, b,d) Selectina P (b) y E (c) Factor von Willebrand Células endoteliales circulantes Micropartículas (a) Ridker PM. NEJM 2000;342:836-42 (b) ARIC Study. Circulation 1997;96:4219-25 (c) Ridker PM (WHI). Circulation 2001;103:491-5 (d) Atorvastatin. Am Heart J 2007;153:881-8
Biomarcadores Estrés oxidativo Metaloproteinasas MMP 1, 2, 9 y 10 (correlaciona con EIM) MMP 9 : prev 1aria y 2aria TIMP-1, -2 Mieloperoxidasa (neutrófilos y monocitos) Blankenberg S, Plasma concentrations and genetic variation of matrix MMP9 and prognosis of patients with cardiovascular disease. Circulation. 2003;107:1579-85
IL1 IL6 IL10 IL18 MCP 1 ST2 TNFα LP-PLA2 Biomarcadores Inflamatorios PCR ABC Study. Circulation 2003;108:2317-22 FRISC II. JAMA 2001;286:2107-13
Biomarcadores LP-PLA2 Secretada por leucocitos, se ubica en el núcleo lipídico de las placas inflamatorias asociada a LDL. Pcol LDL ox Expansión del núcleo lipídico F de riesgo independiente y complementario de PCR Mejora la predicción de riesgo en sujetos con riesgo CV intermedio (a) Target terapéutico (b) lisopcol + AG ox (a) Lerman A, LP-PLA2: A risk marker or a risk factor. Am J Cardiol. 2008;101:11-22. (b) Serruys PW. Effects of the direct LP-PLA2inhibitor darapladib on human coronary coronary atherosclerotic plaque. Circulation. 2008;118:1172-82.
Biomarcadores inflamatorios Proteína C Reactiva Diagnóstico pronóstico Riesgo de recurrencia American Heart Association recomienda PCR para estratificar el riesgo (en pac con riesgo intermedio) Ridker PM. C Reactive protein and the prediction of cardiovascular events among those at intermediate risk: moving an inflammatory hypothesis toward consensus. J Am Coll Cardiol 2007;49:2129-38 Tratamiento con Estatinas Ridker PM. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated CRP. Estudio Jupiter. NEJM 2008;359:2195-207
Proteína C Reactiva Valor predictivo independiente para identificar pacientes con riesgo intermedio En prevención primaria para identificar riesgo -Women s Health Study (27939 mujeres sanas, 8 años) -Rykjavik Study (18569 hombres y mujeres sanos) En prevención secundaria para predecir evolución -se asocia con eventos adversos a 3-6 meses del evento primario -20% reestenosis de PTCA se acompaña de aumento de PCR
Proteína C Reactiva Pro-aterogénica células musculares lisas de arterias con lesiones ateroscleróticas PCR inhibe Oxido nítrico sintetasa endotelial disfunción endotelial
Riesgo relativo de desarrollar eventos 3 2 1 1 2 3 4 5 Quintilos de proteina C reactiva (0.1 a 0.3 mg/dl)
BIOMARCADORES Estrategia multimarcador que refleje distintos aspectos del proceso aterosclerótico Estudio ARIC analizaron 19 biomarcadores. PCR e IL-6 proporcionaron escasa información diagnóstica adicional Utilidad clínica Curvas ROC Análisis costo- eficacia Wang TJ. Multiple biomarkers for the prediction of tirst major cardiovascular events and death. N Engl J Med 2006;355:2631-39 Ikonomidis I. Inflammatory and non invasive vascular markers: the multimarker approach for risk stratification in coronary artery disease. Atherosclerosis 2008:199:3-11.
ESTUDIO ARIC 15792 adultos, c/ 3 años, 19 nuevos marcadores Valores medios y Hazard Rate Ratios para ECI en un período de 5 años debidos al incremento en 1 DS para cada nuevo marcador de riesgo Folsom. Arch Int Med. 2006;166:1368-73
ESTUDIO ARIC Area bajo la curva (AUC) de curvas ROC para determinar la contribución adicional de nuevos biomarcadores sobre los tradicionales de padecer ECI en un período de 5 años Folsom. Arch Int Med. 2006;166:1368-73
Probabilidad a 5 años de padecer un ECI, comparando el modelo básico con el modelo básico más el agregado de Proteína C reactiva, para hombres (A) y mujeres (B) en el Atherosclerosis Risk in Communities Study.
Probabilidad de padecer un evento ECI durante un período de 5 años comparando el modelo Basico (con los factores de riesgo tradicionales) respecto del modelo con el agregado de lipoprotein-associated phospholipase A 2 (LpPLA 2 ), para hombres (A) y mujeres (B) en el Atherosclerosis Risk in Communities Study. NINGUN MARCADOR EMERGENTE DEMOSTRÓ VALOR ADITIVO SOBRE EL ÍNDICE FRAMINGHAM
Biomarcadores Estrés hemodinámico probnp NT probnp Sintetizado por cardiomioc y liberadas durante estrés hemodinámico por hipertrofia ventricular Dg diferencial de disnea por causa respiratoria Isquemia y daño miocárdico Troponina T Troponina I Aumenta entre las 3-4 hs del angor, pico 16 hs, desciende a los 2 días (hasta los 7 días) Diagnóstico (0.5 ng/ml) estratificación de riesgo predictivo muerte
% de pacientes con niveles elevados al ingreso y su relación con eventos PCR mg/dl Tn T ng/ml t-pa ng/ml PAI-1 ng/ml t-pa/pai ng/ml D-D ng/ml Fibr mg/dl % pac con nivel elevado a tpo 0 50 16.7 11 40 26.6 30 31 Odds para eventos 3,6* 1.3 0.2 1.9 1.4 3.1 0.8 IC 95% 1.2-11 0.3-5 0.1-2 0.7-6 0.5-4 1.1-9 0.3-2 Alteraciones de parámetros hemostáticos, reactantes de fase aguda y troponina T en la angina inestable: prevalencia e implicancias clínicas. Hirschson Prado A, Tajer C, Charask A, Scazziota A, Altman R, Szalberg S, Pomés Iparraguirre H, González C. Rev Argent Cardiol 1999; 65 (1) : 21-38.
INFLAMACIÓN-TROMBOSIS núcleo del síndrome coronario agudo? unifica conductas Diagnóstico Tratamiento. Biomarcadores de inflamacion y trombosis Antiagregantes plaquetarios β bloqueantes Estatinas
SCA INFLAMACIÓN TROMBOSIS LESIÓN MIOCÁRDICA ESTRES MARCADORES endocrino humorales acompañan al fenómeno oclusivo coronario.
Influencia de la concentración de glucemia en el momento del ingreso en la evolución a largo plazo de los pacientes con SCA Influencia de la concentración de glucemia en el momento del ingreso en la evolución a largo plazo de los pacientes con síndrome coronario agudo Rev Esp Cardiol. 2006;59:1268-75.
Curvas de supervivencia con el método de Kaplan-Meier Rev Esp Cardiol. 2006;59:1268-75.
IDENTIFICACION DE BIOMARCADORES NEUROENDOCRINO- HUMORALES DE LESION MIOCARDICA RELACION CON EL ACCIDENTE DE PLACA EN EL SINDROME CORONARIO AGUDO. indicadores pronósticos en la evolución de los síndromes coronarios INDICADORES HUMORALES Catecolaminas Glucemia Glucagon cortisol. indicadores terapéuticos coadyuvantes en función de los procesos activados y los mecanismos de daño celular
NUEVOS BIOMARCADORES POTENCIALES GENOMICA polimorfismos asociados con la enfermdad PROTEOMICA conjunto de proteínas METABOLOMICA conjunto de metabolitos (aa, azúcares, lípidos <2 Kda)
Biomarcadores en enfermedad cardiovascular Dónde debemos mirar? En prevención primaria Clásicos Trombóticos Inflamatorios Dislipemia Hipertensión Hiperglucemia Tabaquismo Obesidad Fibrinógeno Factor VII Factor VIII F. von Willebrand PAI-1 Ac Antifosfolipídicos Hiperhomocisteinemia Proteína C Reactiva F. Soluble CD 40L BNP Factor natriurético B Mieloperoxidasa Moléculas de adhesión
Biomarcadores en enfermedad cardiovascular Dónde debemos mirar? Clásicos Dislipemia Hipertensión Hiperglucemia Tabaquismo Obesidad En prevención secundaria Marcador pronóstico Fibrinógeno Factor VII Factor VIII F. von Willebrand PAI-1 Ac Antifosfolipídicos Hiperhomocisteinemia Proteína C Reactiva F. Soluble CD 40L BNP Factor natriurético B Mieloperoxidasa Moléculas de adhesión isquemia Troponina T
Macrófago Adipocito Interleuquina 6 Hígado Aumenta PCR Aumenta fibrinógeno
Moleculas de adhesion y relacion con la enfermedad coronaria. Meta analisis Casos Vs Controles seguidos durante 1 año Molecula n probabilidad OR (99%CI) ICAM-1 Iqbal M 2001 626 ++++ Ridker 1998 474 ++++ Hwang 1997 204 +++ VCAM-1 Ridker 2007 622 ++++ De Lemos 2000 474 ++++ Hwang 1997 204 +++ 0.5 1 2 0.96 (0.66-1.40) 1.26 (0.99-1.61) Arch Intern Med. 2007