CASO CLÍNICO Caso clínico Carcinoma lobulillar in situ de presentación atípica CASO CLÍNICO Paciente de 51 años con antecedentes personales de insuficiencia venosa crónica, con episodio de trombosis venosa profunda en miembro inferior izquierdo. No broncópata ni cardiópata. Intervenciones previas: apendicectomía, amigdalectomía, adenoidectomía y safenectomía izquierda. Tratamiento habitual: AAS 300 mg, hidrosmina y omeprazol. > > Historia ginecológica: menarquia a los 16 años, ciclos regulares con mastodinia premenstrual leve, no embarazos y ACO durante 4 años. No refiere secreción por el pezón. Perimenopáusica. Antecedentes familiares: padre diagnosticado de cáncer de próstata a los 75 años. a b c Figura 1. Mamografía derecha de cribado: a. Lateral, b. Craneocaudal, c. Arpón colocado. En mamografías de campaña de detección precoz se aprecian unas mamas de moderado contenido glandular, que presentan una distribución aproximadamente asimétrica. En ambas se ven formaciones nodulares isodensas, que se interpretan como ganglios intramamarios sin interés (figura 1a). En la región intercuadrántica externa de la mama derecha se identifica un área de distorsión parenquimatosa (figura 1b). Al realizar una mamografía con compresión localizada se comprueba que dicha área no desaparece y que además coincide con un bulto palpable. Al revisar mamografías de dos años antes, la distorsión parenquimatosa actual no era evidente. En la ecografía mamaria realizada se apreciaba una laguna hipoecoica, homogénea, de márgenes borrosos, de disposición vertical, de forma ovoidea y contorno angulado, con clara sombra sónica posterior, que medía aproximadamente 5 x 6 x 7 mm. En la axila derecha no se vieron alteraciones. Ante dichos hallazgos, catalogados como Bi-Rads 4C, se realizó mediante guía ecográfica biopsia de la lesión con aguja gruesa (BAG). El estudio anatomopatológico reveló un pequeño foco sugerente de hiperplasia atípica. No obstante, la muestra se consideró insuficiente y se recomendó nueva biopsia. En la exploración física se palpaba nódulo poco aparente por consistencia glandular en la región intercuadrántica externa de la mama derecha, sin retracción del pezón ni asimetrías. Tampoco se palpaban adenopatías. Así pues, se procedió al marcaje de la lesión con arpón bajo control ecográfico. Se atravesó la lesión con el fiador, dejando el extremo distal unos 8 mm después de la misma. Posteriormente se comprobó la correcta colocación del marcador mediante mamografía en dos proyecciones (figura 1c). La biopsia excisional se llevó a cabo por parte del Servicio de Cirugía General. La anatomía patológica fue informada como tejido mamario predominantemente adiposo con foco de carcinoma lobulillar in situ (CLIS) de tipo clásico (figura 2). Adyacente al mismo se describe un área de fibrosis con cambio de células columnares, adenosis florida, hiperplasia intraductal sin atipia, metaplasia apocrina focal y microcalcificaciones ocasionales (figura 3). No se identifica carcinoma infiltrante. El estudio inmunohistoquímico reveló: RE: 3+, RP: 3+, HER-2 negativo, E- 34 Boletín GEICAM NOV 2013
Dr. Santiago González Santiago 1 María Helena López de Ceballos Reyna 1, Nuria Fernández González 2, Laura Martín Martín 3, Juan Luis Quirós Cebriá 3 y Francisco Javier Cardenal Murillo 4 Servicio de Oncología Médica 1, Servicio de Anatomía Patológica 2, Servicio de Radiodiagnóstico 3 y Servicio de Cirugía General 4 del Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres cadherina negativo en la zona correspondiente a CLIS. Presentado el caso en el Comité de Tumores de Mama, se considera que la paciente no necesita tratamiento complementario y queda en seguimiento semestral con exploración física y mamografía anual. Dado que no tiene antecedentes familiares de cáncer de mama no se plantean medidas profilácticas. Discusión Las lesiones benignas de la mama generalmente se clasifican en tres grupos: no proliferativas, proliferativas sin atipia, y proliferativas con atipia. Entre las lesiones proliferativas con atipia encontramos la hiperplasia ductal atípica (HDA), la atipia epitelial plana (AEP) y la hiperplasia lobulillar atípica (HLA), que aumentan el riesgo de desarrollar en el futuro un cáncer de mama con respecto a la población general en 4-5 veces (1). Generalmente no se consideran lesiones premalignas, ya que las neoplasias que pueden desarrollarse posteriormente pueden aparecer en cualquier lugar de la mama, y no necesariamente en el sitio de la atipia. Por lo tanto, cuando se descubren estas lesiones que implican un aumento del riesgo, la atención debería centrarse en la vigilancia cuidadosa y la consideración de estrategias de reducción del riesgo, más que en la terapia dirigida a la lesión. El carcinoma lobulillar in situ (CLIS) es también una lesión proliferativa con atipia, no invasiva, que se desarrolla en los lóbulos y ductos terminales de la glándula mamaria. Como la HLA, actualmente se le considera a Figura 2. a. Carcinoma lobulillar in situ. HE 20x. Unidad ducto-lobulillar con acinos distendidos por una proliferación de células de pequeño tamaño, uniformes, discohesivas. b. Carcinoma lobulillar in situ. E- cadherina 20x. Ausencia de expresión de E- cadherina en las células tumorales. a Figura 3. a. Hiperplasia de células columnares. HE 10x. Espacios tapizados por células columnares, estratificadas y con snouts apicales. b. Hiperplasia de células columnares. E- Cadherina 10x. Presencia de expresión. un indicador de riesgo de desarrollar carcinoma ductal o lobulillar invasivo, tanto en la mama ipsilateral como contralateral. b b En los años 40 Foote y Stewart introducen por primera vez el término CLIS (2). La diferencia con la hiperplasia lobulillar atípica es sólo cuantitativa, como en los años 80 señalaron Page y cols (3). Las características de las células proliferantes son las mismas: pequeñas, redondas, monomórficas, poco cohesivas 35 Boletín GEICAM NOV 2013
CASO CLÍNICO y con una mayor relación núcleo/ citoplasma. Si están afectos más del 50% de los acinos de la unidad ducto-lobulillar terminal de la glándula mamaria, con la luz ocupada por estas células y provocando distensión, hablamos de CLIS; si están afectos menos del 50% de los acinos, sin ocupación total de la luz y sin distensión, hablaríamos de HLA. Sin embargo, los estudios epidemiológicos muestran un incremento del riesgo de desarrollar cáncer invasivo en el caso de CLIS de 8-9 veces respecto a la población general (4,5), lo que supone el doble que para la HLA. Las células del CLIS muestran una tasa proliferativa muy baja, no expresan E-Cadherina, suelen ser receptores de estrógeno positivo (RE) y rara vez muestran sobreexpresión del oncogén HER-2/neu, como ocurre en nuestro caso. El CLIS suele ser un hallazgo incidental que se encuentra en una biopsia de mama que se efectúa por otro motivo. Habitualmente no se identifica con el examen físico ni en la mamografía, aunque en nuestro caso fue el hallazgo de una distorsión parenquimatosa en la mamografía, que además se acompañaba de un nódulo difícilmente delimitable por palpación, lo que motivó la biopsia. De ahí que la presentación en este caso del CLIS haya sido atípica. Es difícil conocer la incidencia de CLIS en la población general debido a la falta de signos clínicos y mamográficos. Se ha observado una prevalencia de CLIS de un 2,3% en series amplias de biopsias de mama realizadas por una anormalidad mamográfica. No hay hallazgos mamográficos específicos asociados con el CLIS, y las microcalcificaciones que pueden motivar una biopsia con resultado de CLIS suelen estar asociadas a procesos proliferativos benignos (por ejemplo, adenosis) adyacentes al CLIS. En nuestro caso la biopsia también reveló estos hallazgos benignos, además de la hiperplasia de células columnares, la hiperplasia intraductal sin atipia y la metaplasia apocrina focal. La edad media del diagnóstico suele estar entre los 35 y 55 años, ocurriendo la mayoría de los casos en mujeres premenopáusicas, lo cual hace pensar en una influencia hormonal. En apoyo de esta teoría está el hecho de que las células de CLIS tienen un mayor nivel de positividad de receptor de estrógeno que los carcinomas ductales invasivos (6). El CLIS es multicéntrico en un 85% de los casos, y aparece bilateralmente en un 30-67% de las mujeres tratadas con una mastectomía bilateral. La frecuencia del CLIS entre todas las neoplasias de la mama está entre 1 y 3,8%. El CLIS es una lesión indolente con muy bajo potencial maligno, pero constituye un factor de riesgo para cáncer de mama invasivo ipsilateral y contralateral. En un estudio del NSABP (7) que incluyó a 180 mujeres con CLIS, tras un seguimiento de 12 años, el 5% de las mujeres había desarrollado un carcinoma invasivo en la mama ipsilateral y el 5,6% en la mama contralateral. La mayoría de los carcinomas invasivos que se diagnostican después de una HLA o un CLIS son ductales, pero los carcinomas lobulillares invasivos constituyen hasta el 45%, lo que contrasta fuertemente con la tasa esperada de 5-14%, que es la de los carcinomas lobulillares invasivos en la población general (4-5). Estos datos apoyan a que se pueda considerar al CLIS como una lesión precursora, aunque no obligada. La extensión del CLIS en la mama no parece afectar significativamente al riesgo. La existencia de CLIS confiere un 15% de riesgo absoluto de desarrollar cáncer de mama al cabo de 15 años, pero un número significativo de carcinomas de mama son diagnosticados más de 15 años después de un diagnóstico de CLIS (5), lo que obliga al seguimiento mamográfico a largo plazo. En el estudio de Bodian C.A. y cols, en una serie de 236 mujeres con CLIS, con un seguimiento medio de 18 años, se determinó que hasta un tercio de las pacientes desarrollarían carcinoma a largo plazo, persistiendo un riesgo aumentado incluso 20 años después del diagnóstico, especialmente entre aquellas pacientes con una segunda biopsia de CLIS. Ello supone 5,4 veces más que el riesgo poblacional, aunque el riesgo relativo decrecía cuanto mayor era la edad al diagnóstico del CLIS (8). Algo similar ocurre con el riesgo de cáncer de mama en la HLA, que parece variar con la edad de la paciente. Un diagnóstico inicial de HLA en las mujeres posmenopáusicas se ha asociado con un menor riesgo de desarrollo de carcinoma posterior que en premenopáusicas (9). Se han buscado características clínicas que aumentasen el riesgo de desarrollar carcinoma invasivo en mujeres diagnosticadas de CLIS. Aunque los antecedentes familiares de cáncer de mama en principio apuntaban a un mayor riesgo, parece que sólo es así en mujeres diagnosticadas de CLIS antes de los 40 años. El subtipo pleomórfico parece tener un perfil biológico más agresivo, aconsejándose un abordaje quirúrgico más amplio. Si se detecta CLIS por una biopsia con aguja gruesa las guías de la NCCN (10) recomiendan practicar una biopsia excisional para descartar la presencia de un tumor maligno asociado, ya que algunos estudios observacionales han identificado carcinoma ductal in situ o un carcinoma infiltrante en aproximadamente el 15-38% de los pacientes con carcinoma lobulillar in situ. Si se detecta CLIS en una biopsia excisional no es necesario ampliar la cirugía, incluso aunque los márgenes no estén libres, dado que el CLIS suele ser multicéntrico y en general no se maneja como una lesión precursora. No hay ensayos aleatorizados que comparen el seguimiento frente a la mastectomía profiláctica en una población de mujeres de riesgo aumentado. En un metaanálisis de series publicadas que incluyó 389 mujeres con CLIS que fueron seguidas durante una media de 10,9 años, la mortalidad específica por cáncer de mama fue de 2,8%, frente al 0,9% 36 Boletín GEICAM NOV 2013
en las mujeres inicialmente tratadas con mastectomía por carcinoma lobulillar in situ, lo que no supone una diferencia estadísticamente significativa(11). Actualmente la mastectomía bilateral profiláctica se considera una medida demasiado drástica para el moderado nivel de riesgo asociado con el CLIS, en ausencia de otros factores de riesgo, como antecedentes familiares de cáncer de mama de diagnóstico precoz. Debido a la escasez de datos sobre este tema y al posible impacto psicológico de la mastectomía bilateral, aún con reconstrucción inmediata, la decisión de continuar con la cirugía profiláctica debe ser muy individualizada. Podría tener indicación en pacientes con historia familiar de cáncer de mama invasivo a edades precoces o con una conocida predisposición genética. Por la misma razón, la presencia de CLIS en una paciente con un tumor infiltrante de mama, que puede ocurrir hasta en el 5% de los casos, no contraindica una cirugía conservadora, ni obliga a obtener márgenes libres del CLIS, salvo en el caso de CLIS pleomórfico. En el caso de una paciente diagnosticada de cáncer de mama infiltrante en la que aparezca asociado CLIS se recomendaría el uso de tamoxifeno, aunque el tumor infiltrante no sea hormonosensible, para disminuir el riesgo de una segunda neoplasia (12). Las opciones para el seguimiento de la HLA y CLIS incluyen la vigilancia y la quimioprevención con un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM). La vigilancia intensificada del cáncer de mama se realiza en todas las mujeres que tienen un mayor riesgo de padecerlo, por ejemplo, por historia familiar positiva de cáncer de mama, hiperplasia atípica o CLIS. El estudio del NSABP comentado anteriormente aporta resultados de un programa de vigilancia en 180 pacientes con CLIS tratadas con excisión local y seguimiento mamográfico. Tras un seguimiento de 12 años, 26 pacientes (14%) desarrollaron un tumor ipsilateral y 14 (7,8%) contralateral, de los cuales 9 (5%) ipsilateales y 10 (5,6%) contralaterales fueron carcinomas infiltrantes (7). La vigilancia debe durar toda la vida del paciente, debido a que el aumento del riesgo de cáncer de mama persiste indefinidamente. Las guías de la NCCN recomiendan examen físico cada 6-12 meses y mamografía anual. En mujeres de riesgo intermedio de desarrollar cáncer de mama, como lo serían aquellas con diagnóstico de CLIS o hiperplasia atípica, no se aconseja la resonancia magnética (RM) de rutina dada su mayor sensibilidad y menor especificidad que la mamografía, llevando a un número innecesario de biopsias. Será una técnica a considerar en mujeres jóvenes con mamas muy densas, en las cuales disminuye la sensibilidad de la mamografía, o bien si la paciente pertenece a una familia de alto riesgo por los antecedentes familiares de cáncer de mama. Respuestas correctas... 1) Cuál de los siguientes criterios no contraindica la realización de la técnica de BSGC? a. Carcinoma multifocal. La quimioprevención es una opción a considerar en el caso de mujeres de alto riesgo familiar de desarrollar un carcinoma de mama infiltrante, pero no sólo por el mero hecho de tener un CLIS. En el estudio NSABP-P1 de quimioprevención con tamoxifeno fueron incluidas 826 mujeres con antecedentes de CLIS. Después de 4,5 años de seguimiento, la reducción del riesgo de carcinoma invasivo en este grupo de mujeres fue del 56% (13). Más recientemente, en el estudio STAR se ha determinado que el raloxifeno es igual de efectivo que el tamoxifeno para la reducción del riesgo de cáncer invasivo en mujeres postmenopáusicas con CLIS (14). En el estudio MAP.3 (15) de quimioprevención con exemestano frente a placebo aleatorizó a 4.560 mujeres postmenopáusicas con riesgo incrementado de cáncer de mama. Incluyó 373 mujeres con antecedentes de hiperplasia con atipia. Las del brazo de exemestano obtuvieron una reducción del 39% del riesgo de desarrollar una neoplasia invasiva. Paralelamente las pacientes del grupo de exemestano presentaron una reducción del riesgo de desarrollar hiperplasia atípica en la mama del 64% (HR: 0.36, p: 0.08). Aún no hay datos de supervivencia. Un metaanálisis de los ensayos aleatorizados en quimioprevención del cáncer de mama que incluyeron mujeres con CLIS no demuestra beneficio en supervivencia del brazo de tamoxifeno frente a placebo, a pesar de una reducción de aproximadamente el 40% en el riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo en las mujeres tratadas con tamoxifeno. En resumen, la recomendación ante el diagnóstico mediante BAG de una lesión proliferativa con atipia en la mama (HLA, HDA, CLIS) es la realización de una biopsia excisional, que no requeriría ampliación si no aporta nuevos hallazgos(10). En caso del CLIS pleomórfico se recomienda que no se dejen afectos los bordes de la biopsia excisional. A menos que se dé la coexistencia de otros factores de riesgo, el seguimiento recomendado para las pacientes con estas lesiones es exploración física cada 6-12 meses y mamografía anual. 2) Con qué porcentaje aproximado se localiza en la linfogammagrafía un GC en territorio extra-axilar? c. Aproximadamente 20%. 37 Boletín GEICAM NOV 2013
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