SEMINARIO 69: DOPPLER DE ARTERIAS UTERINAS EN PREDICCIÓN DE PREECLAMPSIA Y RESTRICCIÓN DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO Dr. Pedro Barrios Rodríguez, Dra. Lorena Quiroz Villavicencio, Susana Aguilera Peña, Dr. Leonardo Zuñiga Ibaceta, Dr. Juan Guillermo Rodríguez Arís. Centro de Referencia Perinatal Oriente (CERPO) Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital Dr. Luís Tisné Brousse Campus Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Restricción del Crecimiento Intrauterino y Preeclampsia. Importancia: Representan entre ambas la mayor parte de la morbilidad y mortalidad peri natal. Implican por lo tanto un gran gasto económico importante para el sistema de salud.
Definiciones RCIU: feto con estimación de peso menor al percentil 10 de la curva de crecimiento. El 75 % corresponde a niños sanos, o RCIU constitucional. Del 25 % restante, 3 grupos: 1.-Hipoxia: insuficiencia placentaria, Hipoxia crónica materna, enfermedad vascular materna, etc. Cromosómicas. Infecciones congénitas.
RCIU RCIU Constitucionales 75% RCIU Hipóxicos 20% RCIU Otros 5%
PREECLAMPSIA Hipertensión inducida específicamente por el embarazo que se acompaña de proteinuria (mayor a 300 mg /24horas), sin antecedentes CV o Renales. Tiene como origen la isquemia placentaria y posterior activación difusa del endotelio. Representa el 20% de los Síndromes hipertensivos del embarazo. Y en este grupo se centra el screening.
Fisiología La placenta recibe irrigación de +- 100 arterias espirales, que se modifican histológicamente durante el embarazo para aumentar su flujo de +-40 ml/min ( en útero no grávido) a 400-600 ml/min. Con el fin de satisfacer los requerimientos fetales. Estos cambios histológicos están mediados por el trofoblasto, que modifica las paredes elástica y muscular de la arteria espiral, aumentando de forma considerable el diámetro del vaso, y genera como consecuencia disminución de la resistencia al flujo. Se cree que este fenómeno vascular tiene dos etapas: una primera migración del trofoblasto a la porción decidual de la arteria espiral, entre las 8-10 semanas y una segunda migración al segmento miometrial del vaso espiral, entre las 14-24 semanas. Khong TY. Inadequate maternal vascular response to placentation in pregnancies complicated by pre-eclampsia and by small-for-gestational age infants. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1986; 93: 1049 1059.
PE y RCIU En estudios histológicos de trofoblasto en PE y RCIU se han observado segmentos de tejido sin modificación vascular. Alteración que se observa en la región miometrial de las arterias espirales. Existe por lo tanto asociación entre insuficiencia placentaria y falla en la invasión trofoblástica. Además varios estudios con doppler de arterias uterinas han demostrado una asociación entre aumento de la impedancia y subsecuente desarrollo de PE, RCIU y mortalidad perinatal. Pijnenborg R, et al. Placental bed spiral arteries in the hypertensive disorders of pregnancy. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1991; 98: 648 655.
Se observa que el trofoblasto no invade el vaso en su zona miometrial y por lo tanto es incapaz de aumentar el diámetro de la arteria.
Insuficiencia placentaria: Fisiopatología En estos embarazos, la circulación útero placentaria permanece en un estado de la alta resistencia, que causa lesión endotelial generalizada de la célula, debido a hipoperfusión. La producción local de las sustancias vasoactivas, tales como prostaglandinas, endotelinas y oxido nítrico, se deteriora y ésta conduce al vasospasmo en las arteriolas pequeñas del compartimiento útero placentario así como de otros lechos vasculares sistémicos. Un aumento anormal en la respuesta sistémica seguida de vasoconstricción alternadamente, causa la hipertensión deteriorando la función renal y aumentando la resistencia periférica total.
Insuficiencia placentaria: Fisiopatología Las células endoteliales activadas o dañadas pierden su capacidad de mantener la integridad vascular, lo que conduce a un aumento en la permeabilidad capilar, la trombosis, la activación plaquetaria y aumento del tono vascular. Esto da lugar a vasospasmo en las arteriolas pequeñas en el compartimiento útero placentario como también daño vascular en vasos a distancia. La pared vascular promueve aterosis en las arterias pequeñas. El resultado de toda esta actividad es: isquemia y necrosis local, en placenta, corteza renal, lóbulos hepáticos y en el SNC. Aris T. Papageorghiou. The role of uterine artery Doppler in predicting adverse pregnancy outcome. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology Vol. 18, No. 3, pp. 383 396, 2004
ECO DOPPLER EN CIRCULACIÓN UTEROPLACENTARIA El flujo sanguíneo útero placentario se ha estudiado de forma no invasiva usando Eco Doppler. En doppler de arterias uterinas en embarazos normales, se ha observado disminución de la resistencia al flujo hasta +- 24 semanas, el cual luego se mantiene constante. Reflejando así los cambios histológicos inducidos por el trofoblasto antes de las 24 semanas en las arterias espirales. Campbell S, Qualitative assessment of uteroplacental blood flow: early screening test for high-risk pregnancies. Obstet Gynecol 1986; 68: 649 53.
DOPPLER Estudios en pacientes con PE y RCIU establecidos han mostrado que la impedancia al flujo en arterias uterinas, está aumentada. Este último hallazgo sería compatible los hallazgos histopatológicos descritos. Como consecuencia de lo anterior se iniciaron estudios con el fin predecir el riesgo de desarrollar patologías teniendo como marcador de insuficiencia placentaria la impedancia en las arteria uterinas. Campbell S. New doppler technique for assessing uteroplacental blood flow. Lancet 1983; 26: 675 677. Griffin D. Fetal and utero-placental blood flow. Clinical Obstetrics and Gynaecology 1983; 10: 565 602.
Eco Doppler de arterias uterinas Método no invasivo para estudiar la velocidad de los flujos e indirectamente la impedancia o resistencia al flujo. La técnica de medición en las arterias uterinas se realiza por vía: TA, en la zona de cruce aparente de iliaca interna con uterina o TV, se realiza a nivel del orificio interno del canal cervical, que es el punto de entrada de la a. uterina. El reconocimiento del vaso se realiza con doppler color.
Uterina normal Uterina anormal
Es el estudio con Eco Doppler de arterias uterinas un buen predictor de PE y RCIU?
Screening Inicialmente el estudio con doppler se realizó entre las 18 y las 20 semanas, luego se repetía en aquellas pacientes con índices de resistencia aumentado, a las 24 semanas, con un gran número de pacientes con falsos positivos. Usando Notch como marcador El estudio realizado a las 22-24 semanas se asocia con un menor número de falsos positivos. Harrington K, et al. Doppler ultrasound of the uterine arteries: the importance of bilateral notching in the prediction of pre-eclampsia, placental abruption or delivery of a small-forgestational-age baby. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 1996; 7: 182 188.
Diferencias Existen grandes discrepancias de resultados en los estudios realizados con doppler, debido a la técnica empleada y a otras diferencias como: Definición de flujo anormal: IP, IR, NOTCH Puntos de corte. Población seleccionada. EG al examen. Criterios diagnósticos de PE y RCIU. Chien. BJOG 2000,107(2), pp. 196-208 How useful is uterine artery Doppler flow velocimetry in the prediction of pre-eclampsia, intrauterine growth retardation and perinatal death? Review
BJOG 2000,107(2), pp. 196-208 How useful is uterine artery Doppler flow velocimetry in the prediction of pre-eclampsia, intrauterine growth retardation and perinatal death? An overview "Patrick F. W. Chien Review Review sistemático de estudios observacionales. 27 estudios, 12994 pacientes. Posterior a las mediciones de los diferentes parámetros y resultados, el Likelihood Ratio, modificó de forma mínima las probabilidades pre y post test. Por lo que su uso como predictor resultó limitado. Conclusión: La presencia de notch en la población de bajo riesgo, para el dgco de PE, RCIU y muerte perinatal tiene un limitado valor predictivo.
Criterios para definir PE no son los mismos en todos los trabajos estudiados y esto podría contribuir en la heterogenicidad de los resultados. En algunos trabajos consideraron como proteinuria positiva analisis cualitativos, en otros 150mg en 24 horas, otros 300mg en 24 horas. La edad gestacional al momento del examen también varió entre los estudios. Chien P. BJOG 2000,107(2), pp. 196-208 How useful is uterine artery Doppler flow velocimetry in the prediction of pre-eclampsia, intrauterine growth retardation and perinatal death? An overview.
Screening para PE En los resultados que se reúnen de los estudios realizados se observa un cuociente de probabilidad (LR) de 6 para el desarrollo subsecuente de PE en pacientes con aumento de la impedancia de las arterias uterinas y con doppler normal LR 0,5. Se encontró además que el doppler de arterias uterinas es mejor predictor de enfermedad severa que patología moderada. Papageorghiou A. Multicenter screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by transvaginal uterine artery Doppler at 23 weeks of gestation. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2001; 18: 441 449.
Screening mejor en PE severa Sens PE PE + RCIU PE +Parto antes 34 s Parto antes 32 s Steel et al 1990 63% Harrington 1996 Albaiges 2000 Papageorghiou 2001 55% 81% 35% 80% 24% 69% 80% 93%(PE+RCIU) Steel SA. Early Doppler ultrasound screening in prediction of hypertensive disorders of pregnancy. Lancet 1990; 335: 1548 1551. Harrington K. Doppler ultrasound of the uterine arteries: the importance of bilateral notching in the prediction of pre-eclampsia, placental abruption or delivery of a small-forgestational age baby. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 1996; 7: 182 188. Albaiges G. One-stage screening for pregnancy complications by color Doppler assessment of the uterine arteries at 23 weeks gestation. Obstetrics and Gynecology 2000; 96: 559 564. Papageorghiou A. Multicenter screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by transvaginal uterine artery Doppler at 23 weeks of gestation. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2001; 18: 441 449.
Papageorghiu, Ultrasoun Obst and Gynec 2001:441-449 Papageorghiou A. Multicenter screening for pre-eclampsia and fetal growth estriction by transvaginal uterine artery Doppler at 23 weeks of gestation. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2001; 18: 441 449
Papageorghiou. 2001 Conclusión: El screening con doppler color a las 23 semanas detectó a un gran porcentaje de pacientes que desarrollaron PE y/o RCIU, con una mayor sensibilidad en el grupo de pacientes con patología severa, es decir, PE severa y/o RCIU o en combinación El Notch aumenta la tasa de falsos positivos de forma significativa, sin superar la sensibilidad del IP.
Screening PE 11-14 semanas Existen menos reportes sin embargo ya en esta etapa se observa un aumento de la impedancia al doppler de arterias uterinas en aquellas pacientes que desarrollarán PE y RCIU. El cuociente de probabilidad para desarrollar PE de 5 con IP alterado y 0,5 cuando es normal. En esta etapa el NOTCH se presenta en el 75% de los embarazos, los estudios se deben realizar con IP. Aris T. Papageorghiou.Curr Opin Obstet Gynecol 18:594 600. 2006 Martin AM, Bindra R, Curcio P, et al. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler at 11 14 weeks of gestation. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2001; 18: 583 586.
Martin AM, Bindra R, Curcio P, et al. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler at 11 14 weeks of gestation. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2001; 18: 583 586.
Por qué 11-14? Se cree que la circulación útero placentaria en el segundo trimestre no es un evento al azar sino que resultado de eventos del primer trimestre. Hay estudios con doppler que reportan una significativa asociación entre hallazgos de primer y segundo trimestre. Es verdad que el examen a las 11-14 semanas presenta una sensibilidad y especificidad menor que a las 22-24 semanas; sin embargo la potencial ventaja de un screening temprano sería una profilaxis más efectiva de la patología. Kaminopetros P, Higueras MT, Nicolaides KH. Doppler study of the uterine artery blood flow: comparison of findings in the first and second trimester of pregnancy. Fetal Diagn Ther 1991; 6: 58 64
Screening en RCIU En los resultados que se reúnen de los estudios realizados se observa un cuociente de probabilidad (LR) de 5 para el desarrollo subsecuente de RCIU en pacientes con aumento de la impedancia de las arterias uterinas y con doppler normal LR 0,8. Se encontró además que el doppler de arterias uterinas es mejor predictor cuando la enfermedad se presenta en su forma severa. Aris T. Papageorghiou. The role of uterine artery Doppler in predicting adverse pregnancy outcome. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology Vol. 18, No. 3, pp. 383 396, 2004
Screening en RCIU Se observa aumento en la sensibilidad cuando el peso al nacer está en un percentil más bajo. La sensibilidad de la predicción mejora también cuando el parto es de pretérmino. La sensibilidad del IP sobre el percentil 95 (1.63): RCIU : 16%. La sensibilidad de RCIU definida bajo el percentil 5 presentó mejor sensibilidad que al usar percentil 10: 19 vs 16% En el caso de parto antes de las 32 semanas Sensibilidad aumenta de 16 a 56%.( Papageorghiu et. al) Aris T. Papageorghiou. The role of uterine artery Doppler in predicting adverse pregnancy outcome. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology Vol. 18, No. 3, pp. 383 396, 2004
Screenig en mortalidad perinatal Existe una gran dispersión de los resultados 8 a 83% en relación a la sensibilidad debido al bajo número de casos en cada estudio. LR: 2,4 y 0,8. Aris T. Papageorghiou. The role of uterine artery Doppler in predicting adverse pregnancy outcome. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology Vol. 18, No. 3, pp. 383 396, 2004
Conclusiones El aumento de la impedancia al flujo de la arteria uterina está asociado a aumento de riesgo de desarrollar PE; RCIU y muerte perinatal. El doppler anormal es un excelente predictor en enfermedad severa. La sensibilidad en PE es de más menos 40-45%, la que aumenta a un 80% en aquellas pacientes con parto menor de 34 semanas. El resultado normal baja a la mitad la posibilidad de presentar PE. El doppler de primer trimestre es capaz de predecir PE con una sensibilidad menor que en estudios de segundo trimestre
Pendiente Estudios randomizados con terapias profilácticas efectivas. Estudios con combinación de marcadores con el fin de mejorar la capacidad de predicción de Insuficiencia Placentaria.
AVANCES
VITAMINAS C Y E
Vitamin C and E supplementation in women at risk of preeclampsia is associated with changes in indices of oxidative stress and placental function Lucy C. Chappell A consecuencia de la observación de bajo % de PE en las mujeres que consumen AO Vitaminas C y E, Se desea observar si la suplementación se asocia a una mejoría en índices de disfunción placentaria y de estrés oxidativo. DISEÑO DEL ESTUDIO: Compararon: 79 Pacientes, alto riesgo y con suplementos de vitamina C y D; 81 pacientes con placebo. 32 pacientes bajo riesgo y sin suplementos. Se midio: PAI1/PAI2; LEPTINA, PIGF; 8-epiPG F2alfa; CONCLUSIÓN: La suplementación de antioxidantes en mujeres de alto riesgo de PE fue asociada a la mejora en los índices bioquímicos de la enfermedad. Lucy C. Chappell. Vitamin C and E supplementation in women at risk of preeclampsia is associated with changes in indices of oxidative stress and placental functionj Obstet Gynecol 2002;187:777-84
Estudio multicéntrico en nulíparas, entre 18-22 semanas. Grupo VIT C y VIT E; y grupo placebo No se seleccionó grupos de alto y bajo riesgo. CONCLUSION: La suplementación no redujo el riesgo de: PE en nulípara Riesgo de RCIU Riesgo de muerte o mal resultado perinatal. Alice R. Rumbold.Vitamins C and E and the Risks of Preeclampsia and Perinatal Complications The new england journal o f medicine 2006
Vitamin C and vitamin E in pregnant women at risk for pre-eclampsia (VIP trial): randomised placebocontrolled trial 2410 alto riesgo PE + suplemento VS 1205 de alto riesgo con placebo. Conclusión: El uso de VIT C y E no previene PE en mujeres de alto riesgo. L Poston. Vitamin C and vitamin E in pregnant women at risk for pre-eclampsia (VIP trial): randomised placebo-controlled trial The lancet. Vol 367 April 8, 2006
ASPIRINA?
Randomized controlled trial using low-dose aspirin in the prevention of pre-eclampsia in women with abnormal uterine artery Doppler at 23 weeks gestation C. K. H. YU, A. T. PAPAGEORGHIOU, M. PARRA, R. PALMA DIAS and K. H. NICOLAIDES C. YU, Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22: 233 239
Conclusión: En embarazos con placentación dañada, el uso de ASPIRINA 150mg al día, no previene el desarrollo subsecuente de PE.
Aas Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Duley L Review 2004. Los agentes antiplaquetarios, tienen pequeñas ventajas cuando son utilizados en la prevención de pre-eclampsia. 7% reducción en el riesgo de PP 37 sem 16% de reducción en la mortalidad perinatal. 8% de reducción en RN PEG. El resto de los parámetros analizados no presentaron diferencias estadísticamente significativas. Se requiere más información para reconocer el grupo de mayor beneficio, la Edad gestacional de inicio del tratamiento y la dosis a usar. Cochrane Database Syst Rev. 2004
Donantes de Oxido Nítrico?
The efficacy and fetal maternal cardiovascular effects of transdermal glyceryl trinitrate in the prophylaxis of pre-eclampsia and complications: a randomized double-blindplacebo-controlled trial Donantes de OXIDO NITRICO. Conclusión: dosis bajas de trinitrato de gliceryl, iniciado en el 2do trimestre no reduce: La incidencia de PE PP RCIU No afecta el doppler materno fetal. C LEES, Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:334 338
Assessment of risk for the development of pre-eclampsia by maternal characteristics and uterine artery Doppler Aris T. Papageorghiou. Objetivo : desarrollar una estimación de riesgo para cada paciente dependiendo de sus características personales y el doppler de arterias uterinas. En población no seleccionada, con feto único. Este modelo deriva del riesgo otorgado a cada factor. La detección de PE con los antecedentes maternos se logró en un 45,3% con (25% de falsos positivos), con doppler de arterias uterinas se logró en un 63%, y con ambos métodos se logra en un 67% de los casos. Conclusiones: Combinando Factores de riesgo de la historia clínica materna y el doppler de uterinas se logra una mejor calculo de riesgo para un paciente específico. Aris. Papageorghiou. Assessment of risk for the development of pre-eclampsia by maternal characteristics and uterine artery Doppler International Journal of Obstetrics and Gynaecology June 2005
International Journal of Obstetrics and Gynaecology June 2005
GRACIAS