Ensyo letorizdo de pregblin en pcientes con dolor neuropático debido un lesión de médul espinl Din D. Crdens, MD, MHA Edwrd C. Nieshoff, MD Kot Sud, MD Shin-ichi Goto, MD Luis Snin, MD Tkehiko Kneko, MD Jonthn Sporn, MD Bruce Prsons, MD, PhD Mtt Soulsby, PhD Ruoyong Yng, PhD Ed Whlen, PhD Joseph M. Scvone, PhrmD Mkoto M. Suzuki, PhD Lloyd E. Knpp, PhrmD Dirección pr correspondenci Dr. Crdens: dcrdens@med.mimi.edu RESUMEN Objetivo: Evlur l eficci y tolerbilidd de l pregblin en el trtmiento de dolor neuropático de origen centrl luego de un lesión de l médul espinl (LME). Métodos: Se letorizron pcientes con dolor neuropático crónico debjo del nivel de lesión, debido LME, pr recibir 150 600 mg/d de pregblin (n = 108) o plcebo (n = 112) durnte 17 semns. El dolor fue clsificdo en relción con el nivel de l lesión neurológic, definido como el segmento más cudl con funciones sensitivs y motors normles, estndo por encim, en o por debjo del nivel. L medid de resultdo primri fue el cmbio promedio en el dolor justdo l durción. Ls medids de resultdo secundris más importntes fueron el cmbio en el promedio del puntje del dolor desde el bsl hst el punto finl, el porcentje de pcientes con 30% de reducción en el puntje del dolor promedio en el punto finl, los puntjes en l impresión globl de cmbio del pciente y el cmbio desde el bsl hst el punto finl en el promedio del puntje de interferenci del sueño relciond l dolor. Dos medids de resultdo dicionles fueron l Escl de Sueño del Estudio de Resultdos Médicos (Medicl Outcomes Study-Sleep Scle) y l Escl Hospitlri de Ansiedd y Depresión (Hospitl Anxiety nd Depression Scle). Resultdos: El trtmiento con pregblin mostró mejors estdísticmente significtivs en comprción con el plcebo, tnto en ls medids de resultdo primris como en ls secundris más importntes. L mejorí en el dolor fue significtiv desde l primer semn y se sostuvo durnte todo el período de trtmiento. Los eventos dversos fueron consistentes con el perfil de seguridd y conocido de l pregblin y fueron en su myorí leves o moderdos en severidd. L somnolenci y los mreos fueron los más frecuentes. Conclusiones: Este estudio demuestr que l pregblin es efectiv y bien tolerd en pcientes con dolor neuropático debido un LME. Clsificción de evidenci: Este estudio port evidenci Clse I de que l pregblin, de 150 600 mg/d, es efectiv en l reducción del cmbio promedio del dolor justdo l durción, en comprción con el bsl, en pcientes con LME durnte un período de 16 semns (p = 0,003, intervlo de confinz 95% = -0,98; -0,20). Neurology 2013;80:533-539 GLOSARIO EA = evento dverso; ANCOVA = nálisis de covrinz; BOCF = observción bsl trnsferid (bseline observtion crried forwrd); IC CPAD = cmbio promedio justdo l durción; LOCF= últim observción relizd (lst observtion crried forwrd); MOS-SS = Escl de Sueño del Estudio de Resultdos Médicos (Medicl Outcomes Study Sleep Scle); LME = lesión de médul espinl. El dolor crónico prece en proximdmente dos tercios de los pcientes luego de un lesión de médul espinl (LME), con proximdmente un tercio que vlorn su dolor como severo. 1 El dolor neuropático centrl crónico, que result del dño del sistem sensitivo centrl propimente dicho, 2 ocurre en proximdmente un 40% de los pcientes con LME. 3 Este dolor es frecuentemente severo y refrctrio l trtmiento, que incluye nticonvulsivntes, ntidepresivos, nlgésicos y fármcos ntiespásticos. 4-7 Por lo tnto, el dolor neuropático centrl luego de un LME tiene un impcto sustncil en el funcionmiento, el sueño y l clidd de vid globl del pciente. 8-10 L pregblin (Lyric; Pfizer Inc., New York, NY), un ligndo 2, h sido probd pr el trtmiento del dolor neuropático en más de 100 píses, 11 que incluye el trtmiento del dolor neuropático centrl y periférico en l Unión Del Deprtment of Rehbilittion Medicine (D.D.C.), The Leonrd M. Miller School of Medicine, University of Mimi, FL; Wyne Stte University (E.C.N.), Detroit, MI; Pfizer Inc. (L.S., J.S., B.P., R.Y., E.W.), New York; Hokkido Chuo Rosi Hospitl Spinl Cord Injury Center (K.S.), Bibi, Hokkido; Senboku Kumii Generl Hospitl (S.G.), Disen, Akit, Jpn; Pfizer Jpn (T.K., M.S.), Shibuy-ku, Tokyo; UBC Scientific Solutions (M.S.), Southport, CT; nd Pfizer Inc. (J.M.S., L.E.K.), Groton, CT. Ir Neurology.org pr declrciones de intereses complets. Aquells relevntes pr los utores, si existiesen, se encuentrn l finl del rtículo. 22 Copyright 2013 by AAN Enterprises Inc.
Figur 1 Flujo de pcientes Plcebo Asigndo intervención (n = 108) Recibieron intervención (n = 107) No recibieron intervención (n = 1) Completron el estudio (n = 91) Evento dverso (n = 8) Violción del protocolo (n = 3) Se retirron (n = 3) Otros (n = 0) Análisis de seguridd Poblción con eventos dversos (n = 107) Europe, 12 el dolor neuropático periférico en Jpón 11 y el dolor neuropático periférico debido neuroptí periféric dibétic o neurlgi posherpétic en los Estdos Unidos. 13 Un ensyo ustrlino nterior demostró l eficci de l pregblin en el trtmiento del dolor neuropático centrl socido LME trumátic. 14 El propósito de este estudio fue confirmr l eficci, tolerbilidd y seguridd de l pregblin en pcientes con dolor neuropático centrl crónico debido LME. Este estudio mejor el estudio nterior que incluye un poblción multincionl myor en crcterístics (LME trumátic y no trumátic) y en número (220 vs 137 pcientes). Adicionlmente, este estudio incluyó un trtmiento de myor durción (16 vs 12 semns). Evludos como elegibles (n = 280) Aletorizdos (n = 220) No cumplín los criterios de inclusión (n = 50) No quisieron prticipr (n = 5) Otros (n = 5) Pregblin Asigndo intervención (n = 112) Recibieron intervención (n = 112) No recibieron intervención (n = 0) Completron el estudio (n = 99) Evento dverso (n = 8) Violción del protocolo (n = 5) Se retirron (n = 3) Otros (n = 2) Análisis de seguridd Poblción con eventos dversos (n = 112) letorizdos ntes de l corrección del estudio (vése Métodos pr detlles). MÉTODOS Poblción del estudio. Se reclutron pcientes 18 ños con LME C2-T12, complet o incomplet, de 12 meses de durción, desde un bse de dtos médicos y trvés de l derivción 60 centros médicos en Chile, Chin, Colombi, Repúblic Chec, Hong Kong, Indi, Jpón, Filipins, l Federción Rus y los Estdos Unidos, desde 2007 2011. El dolor fue clsificdo en relción con el nivel de injuri neurológic, definido como el segmento de médul espinl más cudl con un función motor y sensitiv norml, 15 como por encim, nivel o por debjo del nivel. Los pcientes debín tener dolor neuropático por debjo del nivel (tipo 14 o 15 de cuerdo con l txonomí de Bryce-Rgnrsson 16 ), de tipo continuo por más de 3 meses o de tipo remitente/recurrente por más de 6 meses. Se incluyeron pcientes con LME debido trum, buceo, isquemi o cirugí de resección de tumores benignos. Se requirió tmbién un promedio en el puntje de dolor 4, en un escl de 11 puntos, l semn previ l letorizción. Los criterios de exclusión incluyeron: l presenci de otros trstornos neurológicos, condiciones médics o dolor que pudiese confundir l evlución del dolor neuropático socidos LME; prticipción previ en un ensyo de, o intolernci, l pregblin; intolernci l gbpentin; mieloptí preexistente de otr etiologí; LME trumátic gregd un cnl estrecho congénito; y lterciones retinins o trtmiento previo con gentes retinotóxicos. Aprobciones estándr de protocolo, registros y consentimiento de pcientes. Este estudio fue probdo por el Institutionl Review Bord o el Independent Ethics Committee de cd centro de investigción y los pcientes dieron su consentimiento informdo ntes de prticipr. Este estudio fue relizdo de cuerdo con l Declrción de Helsinki y ls norms de buens práctics clínics de l Conferenci Interncionl de Armonizción (Interntionl Conference on Hrmoniztion Good Clinicl Prctice Guidelines) y está registrdo en Clinicltrils.gov (NCT00407745). Diseño del estudio /trtmiento. Este estudio comprendió un período de 4 semns de optimizción de dosis, un período de mntenimiento de dosis de 12 semns y un período de 1 semn de reducción de dosis. Los investigdores utilizron el sistem tecnológico de respuest interctiv del espónsor (por teléfono o internet) pr monitorer, letorizr y signr el trtmiento los pcientes de mner doble-ciego. El sistem le db un número de identificción único cd pciente l momento del screening. En l visit 2, un secuenci generd informáticmente letorizb los pcientes recibir pregblin dos veces por dí o plcebo (rzón 1:1) y se le db l investigdor un número usdo pr identificr el trtmiento. Tnto l pregblin como el plcebo ern cápsuls grises. De est mner, el trtmiento signdo permnecí oculto tnto pr el pciente como pr el investigdor. Los pcientes letorizdos pregblin recibieron inicilmente 150 mg/d por 7 dís. Sobre l bse de l tolerbilidd, l dosis de pregblin er umentd 300 mg/d en el dí 8, 450 mg/d en el dí 15 y 600 mg/d en el dí 22. Luego del dí 8, se permitieron justes semnles hst el finl del período de optimizción (dí 29). Durnte el período siguiente de 12 semns de mntenimiento de dosis, los pcientes recibieron su dosis optimizd de pregblin con 1 solo nivel de reducción de dosis permitido. Luego se les redujo l pregblin durnte un período de 1 semn. L dherenci l trtmiento fue vlord medinte el recuento de tblets en cd visit y un dherenci menor l 80% er cus de discontinución. Se les pidió los pcientes que interrumpiern su consumo de gbpentin o cnbinoides l menos 7 dís ntes del screening, y l pregblin l menos 60 dís ntes. Solo 1 pciente, sin embrgo, hbí usdo pregblin previo l estudio. Los nti-inflmtorios no esteroides, inhibidores de l ciclooxigens 2 y el cetminofeno ( 1,5 g/d en Jpón, 4 g/d en todos los otros píses) estuvieron permitidos como terpi de rescte. Los ntidepresivos estbn permitidos si el pciente estb mnteniendo un dosis estble 30 dís ntes de l primer visit. Evluciones de eficci. El resultdo de eficci primrio fue el cmbio promedio justdo l durción (CPAD) en el dolor. El CPAD es un promedio ponderdo, proporcionl l durción de l prticipción, de puntjes de dolor observdos y no observdos (fltntes). A los puntjes de dolor fltntes se les djudic un vlor de 0, que sume que no hubo cmbios desde el bsl. Los puntjes de dolor se extrjeron de dirios, en los cules los pcientes rnquebn l intensidd de su dolor por LME durnte ls 24 hors previs, en un escl de 11 puntos desde 0 = sin dolor 10 = el peor dolor posible. Los resultdos secundrios más importntes incluyeron el cmbio en el promedio del puntje del dolor desde el bsl hst el punto finl, el porcentje de pcientes con 30% de reducción en el puntje del dolor promedio en el punto finl, los puntjes en l Ptient Globl Impression of Chnge (PGIC, impresión globl de cmbio del pciente ) 17 en el punto finl y el cmbio desde el bsl hst el punto finl en el promedio del puntje de interferenci 23
Tbl 1 Sexo, n (%) Crcterístics bsles y demográfics de los pcientes Plcebo (n = 108 ) Pregblin (n = 111) Msculino 92 (85,2) 84 (75,7) Femenino Edd, ños Medi (DE) Rz, n (%) Blnco 43 (39,8) 42 (37,8) Negro Asiático 53 (49,1) 57 (51,4) Otros Peso, kg Medi (DE) Escl de dolor Medi (DE) Dolor centrl Durción medi, meses, n (rngo) Persistió en últimos 3 meses, n (%) 92 (85,2) 92 (82,9) Recurrenci/remisión en 6 meses, n (%) Escl de discpcidd ASIA, 15 n (%) b A: Complet B: Incomplet C: Incomplet D: Incomplet 32 (30,2) 31 (29,5) E: Norml c 0 (0) 0 (0) Cus de LME, n (%) Arm de fuego Accidente (no rm de fuego) 84 (77,8) 84 (75,7) Otros 17 (15,7) 19 (17,1) Americn Spinl Injury Assocition; LME = lesión de médul óse. Un pciente fue letorizdo plcebo pero recibió pregblin. Este pciente está en l list del b = 105. c del sueño relciond l dolor. Los puntjes de interferenci del sueño relciond l dolor se scron de los dirios, en los cules los pcientes rnquebn su sueño durnte ls 24 hors previs en un escl de 11 puntos, desde 0 = el dolor no interfierió con el sueño, 10 = el dolor interfierió por completo con el sueño. Otros resultdos secundrios incluyeron el cmbio desde el bsl en el dolor promedio y en los puntjes de interferenci del sueño relciond l dolor en cd semn del estudio. Los puntjes en l Escl de Sueño del Estudio de Resultdos Médicos (MOS-SS) 18 y l Escl Hospitlri de Ansiedd y Depresión 19 fueron evludos en el bsl y en el punto finl. Evlución de l seguridd y tolerbilidd. El perfil de seguridd de l pregblin se bsó en los eventos dversos (EA) observdos y reportdos, que fueron evludos por el investigdor según su severidd y l relción con el trtmiento. Otrs medids dicionles fueron los nálisis clínicos de lbortorio, signos vitles y ECG de 12 derivciones. Análisis estdístico. El cálculo de tmño de muestr se bsó en l vrible principl CPAD y en ls vribles de dolor secundris más importntes. Un tmño de muestr de 200 pcientes tiene 90% de poder pr detectr un diferenci de 1 punto en el CPAD, sumiendo un DE combindo de 1,6 y un 82% de poder pr detectr un diferenci de 0,9 puntos en el cmbio del puntje de dolor promedio, sumiendo un DE de 2,2. Este estudio enroló 220 pcientes. Todos los nálisis de eficci, slvo que se clre, estuvieron bsdos en l poblción con intención de trtr modificd, que incluyó todos los pcientes que recibieron l menos 1 dosis de l medicción en estudio y excluyó 8 pcientes que fueron letorizdos ntes de que el protocolo fuese modificdo el 12 de febrero de 2008. Est modificción se relizó pr reducir los bndonos y mntener l eficci y tolerbilidd lo lrgo del estudio. Esto resultó en un fse de 4 semns de juste flexible de dosis (previmente er un fse de 2 semns de umento de dosis), seguid de un fse de 12 semns de mntenimiento de dosis con 1 reducción de dosis permitid (previmente er un fse de 12 semns de dosis fij). Por lo tnto, l durción del trtmiento doble ciego desde l letorizción hst el finl de l reducción, umentó de 15 17 semns y el número de rms de trtmiento se redujo de 4 2. L poblción pr evlur seguridd incluyó cd pciente que hubier recibido 1 dosis de l medicción y hubiese tenido un evlución de seguridd. L vrible principl de CPAD se define como: (medi ponderd de tods ls puntuciones diris del dolor post-bsl puntución medi del dolor bsl) x (totl de dís post-bsl/ durción plned del estudio). L medi ponderd de l puntución de dolor post-bsl se clculó usndo un método trpezoidl. El nálisis primrio que compr el CPAD entre los grupos de trtmiento se relizó usndo un modelo de nálisis de covrinz (ANCOVA), que incluye como vribles el trtmiento, el puntje de dolor bsl, el puntje totl en l Escl de Ctstrofismo del Dolor 20 y los centros grupdos. Se declrb significtivo cundo l diferenci entre los grupos de trtmiento en el test de 2 cols er significtivo nivel 0,05. Ls vribles secundris más importntes fueron nlizds usndo un procedimiento de un serie de pruebs múltiples con cuiddores (seril gtekeeping, multiple-testing procedure). Si el nálisis del CPAD primrio er significtivo, entonces ls vribles secundris más importntes ern nlizds en el siguiente orden: cmbio en el promedio del puntje del dolor desde el bsl hst el punto finl (modelo ANCOVA), porcentje de pcientes con 30% de reducción en el puntje del dolor promedio en el punto finl (modelo de regresión logístic), puntjes de PGIC en el punto finl (modelo Cochrn-Mntel-Henszel), cmbio desde el bsl hst el punto finl en el promedio del puntje de interferenci del sueño relciond l dolor (modelo ANCOVA). Se declrb significtivo si el vlor de p sin justr er significtivo un nivel de 0,05 pr un vrible en prticulr y pr cd vrible que l precedier. El nálisis de cmbio en el promedio del puntje de dolor usó un enfoque modificdo hci los dtos fltntes de observción bsl trnsferid (BOCF). En este método, un enfoque BOCF estricto fue utilizdo pr pcientes que interrumpieron el trtmiento debido un EA o no tenín observciones luego de l observción bsl, y pr el resto de los pcientes se utilizó un nálisis de últim observción llevd delnte (LOCF). Todos los nálisis de ls otrs vribles secundris importntes utilizron un enfoque LOCF pr los dtos fltntes. Los nálisis secundrios de los cmbios en el dolor promedio y en los puntjes de interferenci del sueño relciond l dolor en cd semn fueron nlizdos usndo un modelo mixto de medids repetids en l poblción con intención de trtr. Tods ls otrs vribles secundris fueron nlizds usndo un modelo ANCOVA y un enfoque LOCF pr los dtos fltntes, con l excepción de ítems ctegóricos del MOS-SS, que utilizron un modelo de regresión logístic de riesgo proporcionl. El punto finl se refiere l semn 16 (ntes del período de 1 semn de reducción de dosis) o l terminción temprn pr tods ls medids de eficci. 24
Tbl 2 Resumen de los resultdos de eficci primrios y secundrios más importntes Dolor (cmbio promedio justdo l durción) Trtmiento No. Medi de MC (EE) Diferenci IC 95% Vlor de p Plcebo Dolor (cmbio desde el bsl) Plcebo b Trtmiento No. Respondedores, n (%) OR (IC 95%) Vlor de p NNT (IC 95%) Plcebo 105 33 (31,4) Pregblin Pcientes, n (%) c Evludos 99 (93,4) 100 (95,2) Grn mejorí 2 (2,0) 7 (7,0) Buen mejorí 25 (25,3) 33 (33,0) Mínim mejorí 24 (24,2) 38 (38,0) Sin cmbios 40 (40,4) 19 (19,0) Mínimmente peor 5 (5,1) 2 (2,0) Bstnte peor 3 (3,0) 0 Mucho peor 0 1 (1,0) Vlor de p vs plcebo d < 0,001 Interferenci con el sueño (cmbio desde bsl) e Trtmiento No. Medi de MC (EE) Diferenci IC 95% Vlor de p Plcebo Rngo de puntje de 0 = sin dolor 10 = el peor dolor posible. b c El porcentje de pcientes evludos fue clculdo usndo número en el denomindor; todos los otros porcentjes fueron clculdos usndo el número totl de evludos en el denomindor. d vlores de p justdos pr los centros grupdos. e Rngo de puntje de 0 = sin interferenci 10 = interferenci complet. Hipótesis de estudio/clsificción de l evidenci. El principl interrognte de l investigción fue determinr l eficci de l pregblin en el trtmiento del dolor neuropático debido LME. Nuestr hipótesis fue que el trtmiento con pregblin mejorrí el cmbio promedio en el dolor justdo l durción, con relción l plcebo. Este estudio port evidenci Clse I de que l pregblin, en dosis de 150 mg 600 mg/d, es efectiv en l reducción del cmbio promedio en el dolor justdo l durción, en comprción con el bsl, en pcientes con lesión de l médul espinl, durnte un período de 16 semns (p = 0,003; intervlo de confinz del 95% [IC] = -0,98; -0,20). RESULTADOS Pcientes. Se letorizron pr trtmiento 220 pcientes (figur 1). L myorí de los pcientes ern hombres y de descendenci cucásic o siátic. Ls crcterístics demográfics y bsles fueron similres en mbos grupos (tbl 1). L medin de l durción del trtmiento en mbos grupos fue de 119.0 dís y el 68,5% de los pcientes recibieron l drog del estudio de 91 120 dís. L dosis diri promedio de pregblin fue de 409,7 mg/d durnte el período de mntenimiento de dosis y 357,0 mg/d durnte el período totl de trtmiento. En totl, un 11,3%; 21,7%; 28,3% y 38,7% de los pcientes recibieron un dosis diri máxim de pregblin de 150, 300, 450 y 600 mg/d, respectivmente. Un myorí de los pcientes (90,9%) recibió l menos 1 drog concomitnte durnte el estudio. Los trtmientos más comunes incluyeron bclofeno, benzodizepins y opioides (tbl e-1 en el sitio web de Neurology en www.neurology.org). Medids de eficci primris y secundris más importntes. En l poblción con intención de trtr modificd, el trtmiento con pregblin mejoró el CPAD del dolor durnte el período de trtmiento de 16 semns en comprción con plcebo (p = 0,003; tbl 2). Un nálisis de un prte de los pcientes que completron el estudio con el trtmiento cumplido dio resultdos similres. En este subgrupo, el trtmiento con pregblin (n = 77) resultó en un mejorí promedio (IC 95%) de -0,69 (-1,12; -0,26) sobre el plcebo (n = 80; p = 0,002). De cuerdo con el procedimiento de serie de pruebs múltiples (seril gtekeeping, multiple-testing), el trtmiento con pregblin mejoró tods ls medids de resultdo secundris más importntes en comprción con el plcebo (tbl 2). Ests incluyeron el cmbio en el promedio del puntje del dolor desde el bsl hst el punto finl, el porcentje de pcientes con 30% de reducción en el puntje del dolor promedio en el punto finl, los puntjes en l PGIC (escl complet) en el punto finl, y el cmbio desde el bsl hst el punto finl en el promedio del puntje de interferenci del sueño relciond l dolor. El nálisis del cmbio en el promedio del puntje del dolor desde el bsl hst el punto finl utilizó el enfoque modificdo BOCF pr los dtos fltntes (vése Métodos). Sin embrgo, el trtmiento con pregblin tmbién resultó en un mejorí en l medi de mínimos cudrdos (error estándr) sobre el plcebo de -0,63 (0,25) y -0,78 (0,26) usndo enfoques estrictos de BOCF (p = 0,013) y LOCF (p = 0,003) pr los dtos fltntes, respectivmente. Otrs medids de eficci secundris. Luego de 1 semn de trtmiento con pregblin fueron evidentes mejorís tnto en el dolor como en l interferenci del sueño relciond con el dolor, comprdo con el plcebo y se mntuvieron lo lrgo del ensyo (p = 0,05; figur e-1). L rm de l pregblin tuvo un myor porcentje de pcientes que experimentron un reducción del dolor 50% en comprción l plcebo en el punto finl (29,5% vs 15,2%; odds rtio = 2,24; p = 0,026; número necesrio pr trtr [IC 95%] = 7 [4, 34]). El trtmiento con pregblin tmbién resultó en un mejorí en comprción con el plcebo en ls siguientes subescls de MOS-SS: Disturbios del Sueño, Flt de Aire l Despertr, Cntidd de Sueño y Sueño Óptimo; como tmbién en el Índice de Problems del Sueño (tods ls p < 0,05; tbl 3). Ls mejorís en comprción con el plcebo tmbién fueron evidentes en l subescl de Depresión en l Escl Hospitlri de Ansiedd y Depresión en el punto finl (tbl 3). Medids de seguridd. Los EA más frecuentes relciondos l trtmiento fueron: somnolenci, mreos, edem, 25
Tbl 3 Resumen de otros resultdos de eficci secundrios MOS-SS (cmbio desde el bsl) Subescl No. Medi de MC (EE) Diferenci IC 95% Vlor de p Pregblin Adecución del sueño Plcebo Pregblin Ronquidos Pregblin Flt de ire l despertr Plcebo 98 0,38 (1,84) Cntidd de sueño Plcebo 98 0,21 (0,14) Pregblin Somnolenci Pregblin Índice de problems de sueño de 9 ítems Sueño óptimo No. n (%) OR IC 95% Vlor de p Plcebo 99 30 (30,3) Pregblin 100 49 (49,0) 2,81 (1,44; 5,49) 0,002 HADS (cmbio desde el bsl) b Subescl No. Medi de MC (EE) Diferenci IC 95% Vlor de p HADS-Ansiedd Pregblin HADS-Depresión Hospitl Anxiety nd Depresión Scle de Sueño del Estudio de Resultdos Médicos (Medicl Outcomes Study Sleep Scle); OR = odds rtio. sueño, que está medid en hors. b boc sec, ftig y visión borros, ocurrieron con myor frecuenci con l pregblin que con el plcebo (tbl 4). L myorí de los EA fueron leves moderdos en severidd. Hubo 1 EA severo de hipoglucemi relciond l trtmiento que fue resuelto l discontinur de form permnente l pregblin. Aunque no estuvo presente en 5% de cd rm de trtmiento, el umento Tbl 4 Incidenci de los EA más comunes relciondos l trtmiento Plcebo Pregblin (n = 107), (n = 112), Evento n (%) n (%) Pc 0 1 (0,9) 3 (2,8) 3 (2,7) Discontinución debid EA Muertes 0 0 Somnolenci 14 (13,1) 37 (33,0) Mreos Edem periférico Boc sec 3 (2,8) 9 (8,0) Ftig 1 (0,9) 8 (7,1) Visión borros Edem Abreviturs: EA = evento dverso; EAS = evento dverso serio. trtmiento. de peso como EA fue myor en l rm de pregblin (2,7%) en comprción l de plcebo (1,9%). Luego de 16 semns, el cmbio promedio de peso desde el bsl fue de +0,8 kg en l rm de pregblin, en comprción con -0,4 kg en l del plcebo. No hubo otros hllzgos de importnci en relción con los nálisis de lbortorio, los signos vitles, ECG o exámenes físicos. DISCUSIÓN En este ensyo multincionl de dolor neuropático debido LME, el trtmiento con pregblin resultó en mejorís en l medid de eficci primri y en tods ls secundris más importntes en comprción con el plcebo. Estos hllzgos confirmn quellos del ensyo ustrlino previo, de pregblin pr el trtmiento de dolor neuropático debido LME trumátic, en el cul l pregblin mejoró el dolor, l interferenci del sueño relciond l dolor, y los puntjes PGIC y MOS- SS l punto finl. 14 En mbos estudios el livio del dolor fue evidente luego de 1 semn de trtmiento y fue sostenido los lrgo de todo el período de trtmiento. Un specto novedoso de nuestro estudio es el uso del CPAD como medid de eficci primri. El CPAD fue utilizdo pr sobrellevr los problems inherentes los enfoques de LOCF y BOCF pr los dtos fltntes. L LOCF sume que l respuest de un pciente no hbrí cmbido desde el momento de bndono hst el momento finl estblecido en el ensyo y puede sobreestimr los efectos reles del trtmiento. L BOCF es más conservdor, sume que l respuest del pciente serí l mism l inicio que l finl, pero subestim el efecto rel del trtmiento. El CPAD us todos los dtos observdos durnte el período de trtmiento completo, en contrste con los enfoques LOCF o BOCF, que usn dtos de un sol semn. Cundo se promedin todos los dtos observdos y no observdos (fltntes), el CPAD us un enfoque conservdor frente los dtos fltntes, sumiendo que no hubo cmbio desde el bsl. Por lo tnto, l considerr 26
muchos más dtos observdos que los nálisis de LOCF y BOCF, el CPAD es un medición más conservdor que l LOCF. En nuestro estudio, el trtmiento con pregblin resultó en mejors estdísticmente significtivs en el dolor comprdo con plcebo, independientemente del enfoque estdístico utilizdo. A pesr de que el puntje globl promedio del dolor mejoró en el punto finl, un grn proporción de pcientes no lcnzó un reducción del dolor de l menos un 30%. Sin embrgo, esto no nos llm l tención, y que el dolor neuropático debido LME es frecuentemente severo y difícil de trtr. 21 En este estudio, los EA relciondos l trtmiento fueron consistentes con el perfil de seguridd conocido de l pregblin. Sin embrgo, l somnolenci ocurrió más frecuentemente en este estudio (33%) y en el previo de LME (41%) 14 que en otros ensyos de pregblin en el trtmiento de neuroptí periféric dibétic o neurlgi posherpétic (12%-16%). 22,23 Este umento en l frecuenci de somnolenci podrí deberse l uso de medicciones concomitntes, específicmente ls benzodizepins, que sumn los suyos los efectos colterles de l pregblin. Además, l somnolenci en pcientes con LME puede provenir de trstornos del sueño relciondos l espsticidd, incontinenci y trstornos del estdo de ánimo frecuentemente observdos en est poblción. De hecho, l somnolenci ocurrió más frecuentemente en l rm plcebo (13%) de este estudio, que en otros ensyos contr plcebo de pregblin (2%-6%). 13,22,23 En generl, l somnolenci observd en este estudio fue en su myorí leve en intensidd (moderd en 8 y sever en 1 de los pcientes trtdos con pregblin) y l discontinución debido l somnolenci ocurrió en solo un 1,8% de los pcientes que recibín pregblin. El edem periférico relciondo con el trtmiento se reportó en 13,4% de los pcientes trtdos con pregblin en este estudio, que es similr l incidenci reportd en el ensyo previo de pregblin pr LME (10%) 14 y comprble l reportd pr neuroptí periféric dibétic (6%-16%) 22,23 y neurlgi posherpétic (proximdmente 12%). 22 Por lo tnto, los pcientes con LME no precen ser más susceptibles desrrollr edem periférico en respuest l pregblin que otros pcientes con dolor neuropático debido otrs condiciones. Todos los csos de edem periférico fueron leves moderdos en intensidd, con solo 1 cso de discontinución debido este EA en prticulr. Como en todos los ensyos clínicos, en este tmbién hy que considerr limitciones relcionds con el diseño del estudio. Los criterios de exclusión, por ejemplo, limitron l cpcidd de generlizr nuestros hllzgos otrs etiologís de dolor neuropático centrl. Además, los resultdos de este ensyo de 17 semns podrín no ser extrpolbles períodos de trtmiento más prolongdos. Finlmente, ls sunciones de los pcientes y los clínicos con respecto ls signciones del trtmiento, podrín potencilmente sesgr ls evluciones del efecto del trtmiento. 24 Nuestro estudio incluyó un fse de dosificción flexible, permitiendo l pciente y l médico comodr el trtmiento pr logrr el blnce más propido entre efectividd y tolerbilidd. Ls reducciones de dosis fueron permitids en vrios momentos. Esto represent de un form más relist el pnorm del mundo rel que un diseño con dosis fijs. Aunque ls mejorís en el dolor fueron evidentes en lgunos pcientes desde l semn 1, cundo l dosis de pregblin er de 150 mg/d l myorí de los pcientes requirieron myores dosis. Esto se reflej en el promedio de dosis diri de pregblin durnte los períodos de mntenimiento de dosis (409,7 mg/d) y de trtmiento completo (357,0 mg/d). Además, el 67% de los pcientes recibieron un dosis máxim 450 mg/d. El promedio de dosis diri de pregblin durnte el estudio ustrlino previo fue de 460 mg/d. 14 Esto sugiere que los pcientes con LME requieren myores dosis de pregblin pr el mnejo de su dolor neuropático. El trtmiento con pregblin, sin embrgo, deberí ser inicido dosis bjs y el umento de ests deberí bsrse tnto en l eficci como en l tolerbilidd. En generl, nuestros hllzgos convierten l pregblin en un opción terpéutic trctiv pr el trtmiento del dolor socido l LME, porque muchs de ls opciones ctules se encuentrn limitds por flt de dtos de ensyos clínicos que poyen su uso, flt de eficci o l presenci de efectos colterles severos. 5,6 CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES D.D. Crdens, E.C. Nieshoff, L. Snin: borrdor/revisión del contenido del mnuscrito; nálisis o interpretción de dtos; reclutmiento de pcientes; concepto o diseño del estudio; supervisión o coordinción del estudio. K. Sud, S. Goto: borrdor/revisión del contenido del mnuscrito; nálisis o interpretción de dtos; reclutmiento de pcientes. T.Kneko, J.Sporn: borrdor/revisión del contenido del mnuscrito; nálisis o interpretción de dtos; reclutmiento de pcientes; concepto o diseño del estudio; supervisión o coordinción del estudio. B. Prsons: borrdor/ revisión del contenido del mnuscrito; nálisis o interpretción de dtos; supervisión o coordinción del estudio. M. Soulsby: borrdor/revisión del contenido del mnuscrito. R. Yng: borrdor/revisión del contenido del mnuscrito; nálisis o interpretción de dtos; nálisis estdístico; supervisión o coordinción del estudio. E. Whlen: borrdor/revisión del contenido del mnuscrito; nálisis o interpretción de dtos; nálisis estdístico; concepto o diseño del estudio; supervisión o coordinción del estudio. J.M. Scvone,M. Suzuki: borrdor/revision del contenido del mnuscrito; nálisis o interpretción de dtos; supervisión o coordinción del estudio. L.E. Knpp: borrdor/revisión del contenido del mnuscrito; nálisis o interpretción de dtos; concepto o diseño del estudio; supervisión o coordinción del estudio. RECONOCIMIENTOS Los utores grdecen todos los sitios de investigción y sus equipos, que reclutron pcientes pr este estudio. FONDOS PARA EL ESTUDIO Este estudio obtuvo poyo económico de Pfizer Inc. DECLARACIÓN DE INTERESES D.D. Crdens es consultor de Neurlstem Inc. y de Coloplst A/S. E.C. Nieshoff es consultor de Pfizer Inc. (2007 2012) y Shire (2010); ctuó como investigdor pr Pfizer Inc. (2007 2012) y Xenoport (2007 2009); recibió poyo pr investigción de Del Hrder Foundtion (Wyne Stte University 2010 2011). Dr. Sud y S. Goto no tiene nd que declrr. L. Snin es un empledo de tiempo completo de Pfizer Inc. T. Kneko es un empledo de tiempo completo de Pfizer Jpn. J. Sporn y B. Prsons son empledos de tiempo completo de Pfizer Inc. M. Soulsby es un empledo de tiempo completo de UBC Scientific Solutions, que ern consultores pgos de Pfizer Inc. en el desrrollo de este mnuscrito. R. Yng, E. Whlen y J.M. Scvone son empledos de tiempo completo de Pfizer Inc.M.Suzuki es un empledo de tiempo completo de Pfizer Jpn. L.E. Knpp es un empledo de tiempo completo de Pfizer Inc. Ir Neurology.org pr declrciones complets. Recibido el 9 de myo de 2012. Aceptdo en su form finl el 3 de octubre de 2012. BIBLIOGRAFÍA 1. Siddll PJ, Tylor DA, McClellnd JM, Rutkowski SB, Cousins MJ. Pin report nd the reltionship of pin to physicl fctors in the first 6 months following spinl cord injury. Pin 1999;81:187 197. 2. Vrnken JH. Mechnisms nd tretment of neuropthic pin. Cent Nerv Syst Agents Med Chem 2009;9:71 78. 27
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