Paciente con diabetes y síndrome coronario agudo. Dra. Ana Cebrián Cuenca Especialista en MFyC. Centro de Salud San Antón. Cartagena (Murcia)

Paciente con diabetes y síndrome coronario agudo Dra. Ana Cebrián Cuenca Especialista en MFyC. Centro de Salud San Antón. Cartagena (Murcia)

Declaración de actividades He colaborado en actividades docentes con los siguientes laboratorios: Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Esteve, Janssen, Lilly, Menarini, MSD y Sanofi.

Índice Diabetes y enfermedad cardiovascular Control intensivo de la glucemia y enfermedad cardiovascular Hipoglucemia y riesgo cardiovascular Fármacos antidiabéticos y seguridad CV Algoritmo de tratamiento

Diabetes y enfermedad cardiovascular Control intensivo de la glucemia y enfermedad cardiovascular Hipoglucemia y riesgo cardiovascular Fármacos antidiabéticos y seguridad CV Algoritmo de tratamiento

A nivel mundial, 415 millones de personas viven con la diabetes 1 DM 2 duplica el riesgo de muerte 2 1,85 1,76 RR de mortalidad por todas las causas RR de mortalidad por causas CV 1 1,5 2,0 Aumento a 642 millones para 2040 1 La diabetes causó 5 millones de muertes en 2014 1 La ECV es la principal causa de muerte en DM 2 2,3 La DM 2 supone la mayor parte (85 95%) de la diabetess 1 1. IDF Diabetes Atlas, 2015. 7th Edition. http://www.idf.org/diabetesatlas. 2. Nwaneri et al. Br J Diabetes Vasc Dis 2013;13:192 207. 3. Morrish et al. Diabetologia 2001;44(suppl 2):S14 21.

50 Causas de muerte en población diabética % de fallecimientos 40 30 20 10 0 Cardiopatía coronaria Otras enfermedades cardiacas Diabetes Cáncer Ictus Infección Otras nd. Adaptado de Geiss LS et al. Ed Bethesda: National Institutes of Health; 1995

Registro RIM. Región de Murcia n=7647 98-01 n=1910 02-05 n=1911 06-09 n=1914 10-14 n=1912 DMNID 31.8% 28.7% 34.5% 34.9% DMID 5.3% 5.8% 2.3% 7.2% DM de 5.4% 7.4% 6.7% 1.2% novo Total 42.5% 41.9% 43.5% 43.3% Cortesía A. Melgarejo

Cortesía A. Melgarejo Registro RIM. Región de Murcia

Estudio UKPDS UKPDS Seguimient o a largo plazo Duración media DM2 De nuevo diagnóstico Medicación hipoglucemiantea SU/insulina o metformina a frente a dieta Seguimiento (mediana) 10 años 10 años después de la intervención HbA 1c : diferencia basal entre grupos Microvascul ares ECV Mortali dad 7,1% (todos los pacientes), 0,9% Sin diferencias de HbA 1c entre los grupos de tratamiento ADVANCE 8 años Control glucémico intensivo con gliclazida frente al tratamiento habitual 5 años 7,5% (ambos grupos), 0,8% ACCORD VADT 10 años 11,5 años Múltiples fármacos en ambos grupos Múltiples fármacos en ambos grupos 3,4 años 5,6 años 8,1% (ambos grupos), 1,1% 9,4% (ambos grupos), 1,5% a Pacientes obesos UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837 853. / N Engl J Med. 2008;359:1577 1589. ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl J Med. 2008;358:2560 2572 N Engl J Med. 2008;358:2545 2559 /Lancet. 2010;376:419 430. N Engl J Med. 2009;360:129 139.

Retinop Nefrop Coronaria Cerebral Periférica Neuropatía Genética ++ ++ ++ ++ ++ + Etnia +/- +/- +/- +/- +/- +/- Tiempo evolución ++ ++ + + + ++ Glucemia ++ ++ +/- +/- +/- ++ Presión arterial ++ ++ ++ ++ + - Lípidos + + ++ ++ ++ - Tabaco + + ++ ++ ++ + Obesidad + + + + + + ++ Intensa + Moderada +/- Dudosa - Negativa Adaptado de Marshall, S. BMJ 2006;333;475-480

Episodios hipoglucémicos* relacionados con: Disfunción cognitiva y daño cerebral Mayor riesgo de eventos cardiovasculares Deterioro de los sistemas reguladores síntomas desapercibidos Reducción de la calidad de vida del paciente *Algunas terapias, principalmente la insulina y las sulfonilureas, están asociadas con mayor riesgo de hipoglucemias en pacientes diabéticos. Shafiee G et al. J Diab Metabol Disord 2012;11:17

J Clin Endocrinol Metab. 2015-3169 El antecedente de hipoglucemia previa se asoció con enfermedad coronaria (EC) entre los pacientes de alto riesgo vascular, mientras que no parece ser un factor de riesgo de EC para la mayoría de los pacientes de atención primaria con un RCV menor.

SAVOR-TIMI 53 CVD or ECV HbA 1c 6.5 12.0% n = 16,492 Saxagliptina Placebo 2.1 años seguimiento medio 3P-MACE 1.00 (IC 95% 0.89 1.12) p = 0.99 (superioridad) EXAMINE SCA HbA 1c 6.5 11.0% n = 5380 Alogliptina Placebo 1.5 años seguimiento medio 3P-MACE 0.96 (límite sup IC 1.16) p = 0.32 (superioridad) TECOS 3.0 años seguimiento medio ECV HbA 1c 6.5 8.0% n = 14,735 Sitagliptina Placebo 4P-MACE 0.98 (IC 95% 0.89 1.08) p = 0.65 (superioridad) 1 2 3 años de seguimiento N Engl J Med 2013;369:1317 26. N Engl J Med 2013;369:1327 35. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.

ELIXA SCA HbA 1c 5.5 11% n = 6068 Lixisenatide Placebo 2.1 años seguimie nto medio 4P- MACE 1.02 (95% CI 0.89 1.17) Aleatorización 1 2 3 años de seguimiento medio No diferencias en 4P-MACE con lixisenatide vs placebo HR 1.02 (95% IC 0.89 1.17) No diferencias en hospitalización por IC (HIC) con lixisenatide vs placebo HR 0.96 (95% IC 0.75 1.23) No diferencias en muerte CV + HIC con lixisenatide vs placebo HR 0.97 (95% IC 0.82 1.16) 19 ADA, 8 Jun 2015, Boston, USA (oral presentation).

EMPA-REG ECV HbA 1c 7 9% Empagliflozina 10 mg Empagliflozina 25 mg n=7020 Placebo 2,6 años 3P- MACE 4P- MACE 0.86 (IC 95% 0.74 0.99) 0.89 (IC 95% 0.78 1.01) Aleatorizac ión 1 2 3 años de seguimiento medio Empagliflozina fue superior a placebo en Mortalidad por cualquier causa - HR 0,68 (IC 95% 0,57-0,82) Empagliflozina fue superior a placebo en Mortalidad cardiovascular - HR 0,62 (IC 95% 0,49-0,77) Disminución de la mortalidad total 32%. Disminución de la mortalidad cardiovascular 38%. Disminución de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca 35%. 20 N Engl J Med. 2015 Sep 17.

Estudio EXAMINE Resultados cardiovasculares con alogliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y síndrome coronario agudo reciente White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335 Zannad F et al. Lancet 2015; 385:2067-2076

Objetivo del estudio y variable principal Objetivo principal: Demostrar que las tasas de acontecimientos CV importantes con alogliptina no superan a las de placebo en sujetos con diabetes tipo 2 y SCA reciente que reciben un tratamiento de referencia para la diabetes y prevención CV secundaria Variable principal: Tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de cualquier acontecimiento de la variable principal combinada MACE: Muerte CV IM no mortal Accidente cerebrovascular no mortal MACE = Major Adverse Cardiovascular Events - acontecimientos adversos cardiovasculares importantes; CV = cardiovascular; IM = infarto de miocardio; SCA = síndrome coronario agudo White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Variables secundarias preespecificadas Variable secundaria: Tiempo desde aleatorización hasta primera aparición de cualquier acontecimiento en el compuesto de MACE secundario: muerte CV, IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización urgente por angina inestable en 24 horas tras la hospitalización Variables exploratorias: Tiempo desde aleatorización hasta primera aparición de cada acontecimiento de MACE principal (muerte CV, IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal) Tiempo desde aleatorización hasta primera aparición de cualquier acontecimiento del compuesto de MACE exploratorio (muerte CV, IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización urgente por angina inestable, hospitalización por insuficiencia cardiaca) Reaparición de IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal 1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335. 2. Zannad F et al. Lancet 2015; 385:2067-2076

Criterios de inclusión y exclusión principales Diagnóstico de diabetes tipo 2 y recepción de tratamiento antihiperglucémico (tratamientos combinados o en monoterapia) Requisitos de HbA1c en la selección: 6,5 11,0%: si la terapia antidiabética incluyó tratamiento en monoterapia oral o en combinación oral 7,0 11,0%: si el tratamiento antidiabético incluyó insulina Antecedentes de síndrome coronario agudo* en los 15 a 90 días previos a la aleatorización Recepción de un tratamiento de referencia local para la diabetes tipo 2 y prevención CV secundaria (se excluyeron inhibidores de DPP-4 y agonistas de GLP-1) X Pacientes con diabetes tipo 1 Sujetos con afecciones CV inestables o aquellos en diálisis en los 14 días desde la aleatorización planificada *Infarto de miocardio o ingreso hospitalario por angina inestable Clase IV según New York Heart Association de insuficiencia cardiaca, angina refractaria, arritmias no controladas, valvulopatía cardiaca importante o hipertensión no controlada grave White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Disposición de los pacientes 5.380 pacientes aleatorizados Alogliptina N = 2.701 Placebo N = 2.679 564 (20,9%) abandonaron temprano el tratamiento del estudio 606 (22,6%) abandonaron temprano el tratamiento del estudio 270 (10,0%) acontecimientos adversos (incluyendo muerte) 169 (6,3%) negativa a continuar 125 (4,6%) otros motivos 275 (10,3%) acontecimientos adversos (incluyendo muerte) 192 (7,2%) negativa a continuar 139 (5,2%) otros motivos White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Características basales de los pacientes Característica Edad, mediana años Pacientes 65 años, n (%) Alogliptina (N = 2.701) 61,0 973 (36,0) Placebo (N = 2.679) 61,0 934 (34,9) Sexo Varón, n (%) 1.828 (67,7) 1.823 (68,0) Raza, n (%) Blanco Negro Asiático Otros 1.966 (72,8) 101 (4) 547 (20) 87 (2,9) 1.943 (72,5) 115 (4,3) 542 (20,2) 79 (3,2) Duración de la diabetes, mediana años 7,1 7,3 IMC, mediana kg/m 2 28,7 28,7 Media HbA1c, % 8,0 8,0 Índice cualificante de acontecimientos de SCA para la inclusión en el ensayo, n (%) Infarto de miocardio Relación con el procedimiento Angina inestable que requiere hospitalización 2.084 (77) 180 (7) 609 (23) 2.068 (77) 188 (7) 605 (23) Tiempo desde SCA inicial hasta aleatorización, mediana días 44 46 White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Incidencia acumulada del MACE (%) Acontecimientos, nº (%) Placebo: 316 (11,8) Alogliptina: 305 (11,3) Meses Cociente de riesgo, 0,96 (*unido a IC repetido unilateral, 1,16) Placebo Alogliptina Mediana de exposición: 18 meses Placebo (n): 2679 2299 1891 1375 805 286 Alogliptina (n): 2701 2316 1899 1394 821 296 White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335 MACE: Evento CV importante (muerte CV, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal) *Utilizando alfa = 0,01.

Primera aparición de muerte por cualquier causa, IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización urgente por angina inestable u hospitalización por IC Alogliptina N=2701 n(%) Placebo N=2679 n (%) HR (95% CI) Variable exploratoria: combinada 433 (16.0) 441 (16.5) 0.98 (0.86, 1.12) Mortalidad por cualquier causa 106 (3.9) 131 (4.9) 0.80 (0.62, 1.03) IM no mortal 171(6.3) 155 (5.8) 1.10 (0.88, 1.37) AVC no mortal 28 (1.0) 29 (1.1) 0.97 (0.58, 1.62) Revascularización urgente por angina inestable 43 (1.6) 47 (1.8) 0.90 (0.60, 1.37) Hospitalización por IC 85 (3.1) 79 (2.9) 1.07 (0.79, 1.46) P-valor 0.728 0.081 0.393 0.898 0.632 0.657 Zannad F, et al. Lancet. 2015; 385:2067-2076

Incidencia acumulada de la variable secundaria (%) 24 18 12 6 0 *Utilizando alfa = 0,01. Variable secundaria Cociente de riesgo, 0,95 (*unido a IC repetido unilateral, 1,14) 0 Placebo (n): 2.679 Alogliptina (n): 2.701 Acontecimientos, nº %) Placebo: 359 (13,4) Alogliptina: 344 (12,7) 6 2.275 2.297 12 18 Meses 1.861 1.873 1.345 1.373 Placebo Alogliptina 24 784 806 30 278 287 Incidencia acumulada de muerte CV (%) 24 18 12 6 0 Placebo (n): Alogliptina (n): Incidencia acumulada de mortalidad por cualquier causa (%) 24 18 12 6 0 Placebo (n): Alogliptina (n): Cualquier muerte CV Cociente de riesgo, 0,85 (IC al 95% = 0,66 a 1,10) 0 2.679 2.701 Acontecimientos, nº (%) Placebo: 130 (4,9) Alogliptina: 112 (4,1) 6 2.384 2.402 12 18 Meses 1.996 2.023 1.477 1.504 24 889 894 Mortalidad por cualquier causa 30 324 320 Cociente de riesgo, 0,88 (IC al 95% = 0,71 a 1,09) 0 2.679 2.701 Acontecimientos, nº (%) Placebo: 173 (6,5) Alogliptina: 153 (5,7) 6 2.384 2.401 12 18 Meses 1.996 2.023 1.477 1.504 Placebo Alogliptina Placebo Alogliptina 24 889 894 30 324 320 White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327 1335

Acontecimientos adversos más relevantes n (%) Alogliptina (N = 2.701) Placebo (N = 2.679) Valor P* Pancreatitis, aguda 12 (0,4) 8 (0,3) 0,50 Pancreatitis, crónica 5 (0,2) 4 (0,1) 1,00 Neoplasia maligna Cáncer de páncreas Hipoglucemia Hipoglucemia grave 55 (2,0) 0 181 (6,7) 18 (0,7) 51 (1,9) 0 173 (6,5) 16 (0,6) 0,77-0,74 0,86 Angioedema 17 (0,6) 13 (0,5) 0,58 *Los valores P se calcularon con la prueba exacta de Fisher sin un ajuste para comparaciones múltiples. Los investigadores del centro notificaron hipoglucemia. La hipoglucemia grave se definió como con necesidad de asistencia NR = no referido White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Conclusiones del estudio EXAMINE En una población de riesgo CV muy elevado con diabetes tipo 2 y antecedentes recientes de síndrome coronario agudo, EXAMINE demostró la seguridad cardiovascular de alogliptina y no surgieron otras señales de seguridad.

Estudio ELIXA Resultados cardiovasculares con lixisenatida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y síndrome coronario agudo N Engl J Med 2015; 373;2247-2257

CRITERIOS DE INCLUSION: Hombres y mujeres 30 años diagnosticados de DM2 (OMS). Síndrome Coronario Agudo (SCA), definido como infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST, o angina inestable. Pacientes incluidos dentro de los 180 días después del ingreso en el hospital por SCA tras el alta. CRITERIOS DE EXCLUSION: Edad < 30 años. HbA1c <5.5% o >11%. Revascularización programada en los 90 días posteriores a la selección. Intervención coronaria percutánea en los 15 días previos a la selección. Revascularización con by-pass coronario después del SCA. Insuficiencia renal severa (Tasa de Filtración Glomerular estimada <30 ml/min/1.73 m 2 ). No firmar del consentimiento informado. N Engl J Med 2015; 373;2247-2257

Criterios de Valoración del Estudio Principal: Muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio o ictus no mortal, hospitalización por angina inestable. Secundarios: Cualquier de los eventos principales u hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC). Cualquier de los eventos principales u hospitalización por IC, o por procedimiento de revascularización coronaria. Porcentaje de cambio en la tasa albúmina/creatinina en orina a las 108 semanas.

Curva de supervivencia de Kaplan Meier Plot del objetivo primario compuesto Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2015;373:2247-2257.

Conclusiones del estudio ELIXA Lixisenatida cumple el criterio pre-especificado de NO INFERIORIDAD frente a placebo de muerte CV, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal y hospitalización por angina inestable. No se observa un aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca, pancreatitis, cáncer pancreático ni hipoglucemias sintomáticas severas.

Diabetes y enfermedad cardiovascular Control intensivo de la glucemia y enfermedad cardiovascular Hipoglucemia y riesgo cardiovascular Fármacos antidiabéticos y seguridad CV Algoritmo de tratamiento en paciente con diabetes y SCA

Algoritmo ADA-EASD 2016 Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2016; 38:140 9.

Algoritmo red GDPS 2014

Algoritmo de tratamiento en paciente con diabetes y SCA Metformina isglt2 (Empagliflozina) idpp4 (Alogliptina)/ arglp1 (Lixisenatida)

Conclusiones Los pacientes con diabetes mueren por enfermedad cardiovascular Control intensivo de la glucemia en pacientes recién diagnosticados La hipoglucemia aumenta riesgo cardiovascular Algunos fármacos antidiabéticos han demostrado seguridad cardiovascular Tratamiento de los pacientes con diabetes debe contemplar disminuir el riesgo cardiovascular