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Síndrome Metabólico Bases clínicas y fisiopatológicas Copyright Dra CLAUDIA NOVELLO Registro Nº 977012 Depósito Ley 11723 TODOS LOS DERECHOS RESERVADOS Síndrome Metabólico El síndrome metabólico (SM) corresponde a la asociación de anormalidades metabólicas que determinan un mayor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus en el individuo. Etiología : desconocida/compleja Fisiopatología: compleja. Obesidad central Hombres > 102 cm de cintura Mujeres > 88 cm de cintura Hipertensión > 130/90 mmhg Glicemias elevadas = Glucosa > 100 mg/dl HDL colesterol < 40 mg/dl Triglicéridos > 150 mg/dl Deben presentarse 3 criterios Tejido Adiposo Tradicionalmente considerado como el sitio de almacenamiento de energía en forma de triacilglicéridos (TAG) durante la alimentación y liberador de ácidos grasos durante el ayuno para proporcionar combustible a otros tejidos. Se ha descubierto que tiene funciones fisiológicas importantes, secretando numerosas proteínas, actuando como un órgano endócrino mayor Estas proteínas participan en la regulación del propio tejido y además tienen efectos en la función de órganos distantes, tales como el músculo, páncreas, hígado y cerebro. Estas proteínas secretadas, se denominan adipocitoquinas y se hallan implicadas en: La regulación del peso corporal La función del sistema inmune La función vascular La función reproductiva Desarrollo de la RI El tejido adiposo está formado por células adiposas (adipocitos) con un tamaño de 10 a 200 micras, son células redondeadas que contienen una vacuola lipídica que

representa el 95% del peso celular y que desplaza al resto de las organelas hacia la periferia. Existen dos tipos de tejido adiposo, y por lo tanto dos tipos de adipocitos diferentes que los forman Tejido Adiposo Blanco Tejido Adiposo Pardo En condiciones normales el 80% del tejido adiposo está localizado en el tejido celular subcutáneo (TCS o hipodermis),mientras que el tejido adiposo visceral (TAV) representa menos del 20%. El TAV está constituido por adipocitos de un tamaño más reducido, con menor capacidad de almacenamiento, más irrigado, con una mayor inervación simpática y con gran número de receptores adrenérgicos, lo que facilita una mayor actividad metabólica Existen receptores celulares en los adipocitos que determinan el desarrollo del tejido adiposo, tanto en cantidad como en tamaño, Son los receptores PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) que son activados por ácidos grasos poliinsaturados o derivados de estos (ligandos fisiológicos) y tiazolidinedionas o fibratos (ligandos farmacológicos), ADIPOCITOQUINAS ESPECÍFICAS DEL TEJIDO ADIPOSO ADIPONECTINA LEPTINA RESISTINA Adiponectina Proteína sintetizada por el adipocito del tejido visceral Estimuladores de la síntesis Concentraciones normales de insulina tiazolidindionas Inhibidores de la síntesis Hiperinsulinemia, TNF a Hiperactividad del sistema simpático En Músculo esquelético: Aumenta la captación de glucosa. En Hígado: Produce descenso de la producción de glucosa. En Endotelio vascular: aumenta la síntesis de NO e inhibe la transformación de macrófagos en células espumosas.

Resistina Proteína producida en el estroma vascular del tejido adiposo y monocitos principalmente, se la encuentra además en medula ósea, células mononucleares periféricas, pulmón, placenta, células beta pancreáticas, hipotálamo, hipófisis, glándulas adrenales, miocitos y bazo. Estimuladores de la síntesis : Catecolaminas, Hormona de crecimiento, Hormonas gonadales, Hiperglucemia, DHEA; Sexo masculino, IL-6 Inhibidores de la síntesis: Insulina y TNFa Funciones : Es antagónica de la Insulina, disminuye el HDL y la síntesis de NO Leptina Proteína producida principalmente por el tejido adiposo (en proporción a la grasa corporal) placenta, el músculo esquelético y posiblemente el fundus gástrico,células inmunocompetentes y endoteliales. Estimulan su síntesis: glucocorticoides, insulina, interleucina-1 y factor de necrosis tumoral Inhiben su síntesis: testosterona y las hormonas tiroides Acción : Inhibe el exceso de grasa corporal, aumenta la oxidación de los AG en hígado, aumenta el uso de glucosa muscular, mejora el sistema inmune, aumenta el flujo sanguíneo tisular. ADIPOCITOQUINAS NO ESPECÍFICAS DEL TEJIDO ADIPOSO Interleuquinas 1 y 6 y TNFa Mediadores inflamatorios Aumentan la coagulación Producen anormalidades de la microcirculación intraglomerular Aumentan la síntesis de TG Aumentan la RI Perfil metabólico de la insulinorresistencia 1. Obesidad abdominal 2. Hipertrigliciridemia 3. Disminución de HDL 4. Hiperuricemia 5. Aumento del inhibidor del activador tisular del plasminógeno 1 6. Hiperagregabilidad plaquetaria 7. Disfunción endotelial

La Resistencia a la Insulina (RI) tiene un papel muy importante en el SM Se define como una condición en la cual las cantidades de insulina producidas fisiológicamente producen una respuesta biológica reducida, es decir, una reducción de la capacidad de acción de la insulina en el control metabólico de la glucosa Consecuencias de la RI Hiperinsulinemia Hiperglicemia Capacidad tisular para producir insulina en forma sostenida, y para inhibir la producción de glucosa hepática Principal contribuyente a la RI son los AGL circulantes que derivan de los TG del tejido adiposo Los AGL son un exceso de sustrato para los tejidos sensibles a la insulina y provocan alteraciones del sistema de señales que regulan el metabolismo de la glucosa En el hígado, los AGL provocan defectos en los receptores estimulados por insulina Aumentan la producción hepática de glucosa y de lipoproteínas hepáticas Anormalidades metabólicas y funcionales asociadas con la RI y la hiperinsulinemia 1º) Intolerancia a la glucosa : valores elevados de glicemia en ayunas 2º) Metabolismo alterado del ácido úrico: aumento de la concentración de ácido úrico 3º) Dislipemia : elevados TG, lipemia post prandial, reducción del tamaño de las LDL, descenso de HDL 4º) Hemodinámicas : aumento de la retención renal de sodio, HTA 5º) Hemostasia : aumento de fibrinógeno 6º) Disfunciones endoteliales : disminución de NO 7º) Disfunciones en sistema reproductor : ovario poliquístico Alteraciones del Metabolismo Lipídico en el SM La dislipemia en el SM se caracteriza por elevación de TG y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), descenso de lipoproteínas de alta (HDL) y LDL de densidad pequeñas y densas El metabolismo lipídico normal incluye liberación de AGL desde los adipocitos a la sangre circulante, hacia el hígado y el músculo En presencia de insulinorresistencia, el hiperflujo de AGL al hígado produce aumento de la síntesis de TG y de VLDL ricas en TG y apo B Las LDL pequeñas y densas también son más aterogénicas por ser más tóxicas

El aumento de la liberación de AGL y la síntesis de TG son los puntos clave en las alteraciones lipídica del SM Resistencia a la Insulina e HTA La RI es más prevalente entre hipertensos La RI induce daño vascular e HTA La RI deteriora la función endotelial y es esta alteración la que conduce a la HTA, por desequilibrar el «tono» endotelial hacia la vasoconstricción. Intolerancia a la Glucosa en SM Los defectos de la acción de la insulina provocan incapacidad de la hormona para suprimir la producción de glucosa por el hígado y el riñón, además de alteraciones en el metabolismo de la glucosa en tejidos sensibles a la insulina. Inflamación en el SM Adiponectina disminuída Leptina Aumentada El resto de mediadores producidos por los adipocitos (TNF; IL-6, etc.) están en relación con la presencia de un ambiente inflamatorio crónico que contribuye a la disfunción endotelial ATEROSCLEROSIS Y SU RELACIÓN CON EL SÍNDROME METABÓLICO La aterosclerosis es la consecuencia patológica primaria del SM y está relacionada con diferentes aspectos del síndrome Las lipoproteínas que se asocian con incremento del riesgo de arteriosclerosis son las LDL elevadas, las HDL bajas y elevación de lipoproteína A y la hipertrigliceridemia. La presencia de partículas LDL pequeñas y densas típica del SM también supone mayor riesgo. La hiperglucemia es la causante de las complicaciones microvasculares de la diabetes a través de los productos finales de glucosilación, que provocan formación de radicales libres de oxígeno cuando reaccionan con el oxígeno molecular. Muchos de los factores de riesgo cardiovascular están relacionados con la inflamación crónica Los valores de proteína C reactiva (PCR) son un predictor de aterosclerosis OTROS TRASTORNOS LIGADOS A LA INSULINORESISTENCIA Hígado graso no alcohólico Dado que el hígado es un órgano diana para la insulina, también se ve afectado en el ambiente de RI

El hígado graso no alcohólico es debido, por tanto, a un incremento en la concentración de insulina plasmática circulante y de AGL, que llevará a aumentar la síntesis de TG hepáticos. Si el hígado es incapaz de incorporar los nuevos TG a las VLDL y secretarlos, se producirá un incremento en el contenido hepático de grasas Síndrome del ovario poliquístico El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es la causa más frecuente de hiperandrogenismo femenino, debido a un exceso de andrógenos motivado por la síntesis ovárica y la aromatización de estrógenos en el tejido adiposo Los ovarios de las afectadas son menos sensibles a la acción de la insulina. Como consecuencia de estas alteraciones hormonales se produce anovulación e infertilidad, además de riesgo aumentado de cáncer endometrial, mamario y de enfermedad cardiovascular. El SOP es independiente de la obesidad, aunque puede agravarla, y de la diabetes, a la que se asocia con relativa frecuencia.