VALOR PREDICTIVO DE LAS MUTACIONES EN BRAF, PIK3CA Y DE LA EXPRESIÓN DE ANFIREGULINA Y EPIREGULINA EN PACIENTES CON CANCER COLORRECTAL METASTÁSICO CON KRAS NATIVO TRATADOS EN PRIMERA LINEA CON QUIMIOTERAPIA MAS ANTICUERPOS ANTI-EGFR (CETUXIMAB O PANITUMUMAB) Trinidad Caldés Laboratorio de Oncologia Molecular Servicio de Oncología Médica Hospital Clinico San Carlos. IdISSC
Los dos Pilares de la medicina basada en la evidencia son el Diagnóstico por imagen y el diagnóstico Molecular Imagen (CT,RNM,Eco) (PET-TAC) Marcadores Moleculares (Gene mutation, Gene expression, polymorphisms 5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan, Capecitabine Cetuximab, Panitumumab, Bevacizumab
Meses La incorporación de las terapias biológicas ha favorecido la mejora en la supervivencia 35 30 25 20 15 10 5 0 Dianas Moleculares Supervivencia Global 1980 1985 1990 1995 2000 2009 2011
EGFR y KRAS El EGFR se activa como respuesta de la unión del receptor con el ligando: estos ligandos incluyen al TGFα, el EGF,AREG y EREG La cascada de señales que se activan están implicados genes que regulan la progresión del ciclo celular La progresion del ciclo celular produce el crecimiento, la proliferación, la supervivencia, la metástasis y la angiogénesis de los tumores KRAS es la proteína localizada al principio de esta cascada regulando por tanto otras proteínas de la vía downstream implicadas en estos efectos Las proteínas Ras tienen un papel central en el desarrollo del tumor, regulando otras ptroteinas implicadas en la proliferación, supervivencia, metástasis y angiogénesis
DESCRIPTIVO 107 pacientes con CCRm con KRAS nativo tratados en primera línea con quimioterapia y anti- EGFR Características n=107 Mediana de edad (años) 58,24 (29-85) Sexo (%) Varones 65,4 Mujeres 34,6 Número de localizaciones metastásicas (%) 1 40,2 2 30,8 3 11,2 >3 13,1 NV 4,7 Cirugía previa (%) No 17,8 Si 69,2 NV 13,1 Quimioterapia previa adyuvante (%) No 57,9 Si 29,0 NV 13,1 Radioterapia previa (%) No 68,2 Si 18,7 NV 13,1 Tipo de tumor primario (%) Colon 66,4 Recto 13,1 Colon y recto 2,8 NV 82,2 Ganglios afectados (nº) (%) 0 14,0 De 1 a 3 13,1 4 12,1 nv 60,7
Material y métodos Purificación de ADN: QIAamp DNA FFPE Tissue Handbook Purificación de ARN: Rneasy FFPE Handbook Determinación de: KRAS: TheraScreen K-RAS Mutation Kit BRAF: sondas Taqman PIK3CA: PIK3CA Mutation Test Kit Anfiregulina: sonda Taqman Epiregulina: sonda Taqman
RESPUESTA 4,1% Respuesta y seguimiento RESPUESTA 45,4% RC RP EE EP 24,7% 25,8% 4,1% 45,4% RC RP EE EP La mediana de seguimiento fue de 15,80 meses con el siguiente intervalo (0-62,25 meses) SLP n=99 Mediana= 8,4 meses 8 pacientes no progresaron SG n= 107 Mediana=20,3 meses % éxitus fue de 64,48%
Respuesta y seguimiento: BRAF (7,69%) BRAF RESPUESTA Estadístico RC+RP EE+EP Total p OR Nativo 45 (52,3%) 41 (47,7%) 86 (100%) Mutado 1 (12,5%) 7 (87,5%) 8 (100%) 0,059 1 Total 46 (48,9%) 48 (51,1%) 94(100%) SLP HR: 2,6651 (1,2481-5,6909) P=0,0084** Estimación del riesgo 95,0% IC (Inferior y superior) 0,1302 0,00154 1,1036 SG HR: 2,8416 (1,2792-6,3122) P=0,0073**
Respuesta y seguimiento: PIK3CA PIK3CA RESPUESTA Estadístico RC+RP EE+EP Total p Nativo 41(50%) 41 (50%) 82 (100%) Mutado 5 (55,56%) 4 (44,44%) 9 (100%) 1 Total 45 (50% 45 (50%) 91(100%) SLP HR: 0,8228 (0,3739-1,8106) p=ns SG HR: 0,7018 (0,3014-1,6341) P=NS
Expresión de anfiregulina Grupo Por tertiles Nº Porcentaje (%) 1 <2,9 28 33,70 2 3-6,7 28 33,70 3 >6,8 27 32,50 SLP Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 x= 10 m x= 10,4 m Anfiregulina Global 83 SG Grupo 1 SG Grupo 2 Grupo 3 Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 x= 25,8 m x= 22,1 m x= 17,9 m x= 7,17 m
Anfiregulina: respuesta y seguimiento RESPUESTA Estadístico Estimación del riesgo RC+RP EE+EP Total P OR 95,0% IC (Inferior y superior) Expresión < 3 9 (31%) 20 (69%) 29 (100%) 1 anfiregulina >3 30 (66,7%) 15 (33,3%) 45 (100%) 0,0027** 4,444 1,6325 12,0997 Total 39 (52,7%) 35 (47,3%) 74 (100%) SLP HR: 0,5307(0,3149-0,8943) p=0,00158** >3 <3 SG HR: 0,5947(0,3394-1,0419) p=(0,0665)ns >3 <3
Epiregulina Epiregulina Porcentaje Grupo Por terciles NºAbsoluto (%) 1 <1,94 28 34,10 2 1,95-6,76 27 32,90 3 >6,77 27 32,90 Global 82 SLP X=10 m Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 SG Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 X=10,4 m X=17,9 m X=25,8 m X=7,17 m X=22,1 m
Epiregulina: respuesta y seguimiento RESPUESTA Estadístico Estimación del riesgo RC+RP EE+EP Total p OR 95,0% IC (Inferior y superior) Expresión < 6 21 (46,7%) 24 (53,3%) 45 (100%) 1 epiregulina >6 18 (64,3%) 10 (35,7%) 28 (100%) 0,1423, NS 2,0571 0,7800 5,4256 Total 39 (53,4%) 34 (46,6%) 73(100%) SLP HR: 0,8892(0,5280-1,4976) p=ns >6 <6 SG HR: 0,7912(0,4394-1,4246) p=ns >6 <6
Estudio Multivariable de BRAF nativo y Anfiregulina en relación con la respuesta RESPUESTA Estadístico Estimación del riesgo 95,0% IC (Inferior y BRAF WT + anfiregulina Total RC+RP EE+EP Total p RR superior) <3 8 (34,8%) 15(65,2%) 23(100%) 2,15 1,25 3,71 43(100%) >3 30 (69,8%) 13 (30,2%) 0,006 1 38 28 66 (57,6%) (42,4%) (100%)
Curvas de Kaplan-Meier en SLP según la expresión de anfiregulina y el estado mutacional de BRAF p= 0,071 HR: 1,694 (0.957-3,001) Grupo 2:Braf nativo+anfi>3 X= 11,1m Grupo 1:Braf nativo+anfi<3 X=7,0 m
Curvas de Kaplan-Meier en SG según la expresión de anfiregulina y el estado mutacional de BRAF
Agradecimientos Servicio de Oncología Médica Eduardo Diaz-Rubio Javier Sastre Documentalista: Bárbara Sanchiz Laboratorio de Oncología Molecular Trinidad Caldes Miguel de la Hoya Alicia Tosar Pilar Garre Atocha Romero Inmaculada Bando Patricia Llovet