Fibrilación auricular e ictus - Tratamiento actual -

Fibrilación auricular e ictus - Tratamiento actual -

1. INTRODUCCIÓN. 2. ESTUDIO RELY. 3. CONCLUSIONES.

1. INTRODUCCIÓN. Arritmia sostenida más frecuente. 5% (50-60 años) 10% (> 75 años.) F.R. para desarrollar FA: Edad, HTA, Diabetes, Obesidad, HVI y la presencia de enfermedad cardiovascular 1. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

La FA se asocia con aumento de riesgo de ACV, de IC y de mortalidad por todas las causas. La FA no valvular aumenta el RR de Ictus isquémico de 2 a 7 veces, de media 5 veces (con respecto a ptes en RS, según nº de FRTE, tasa anual 7%) El 20% de los Ictus isquémicos se dan en pacientes en FA El RA del 1.5% en < 60 años hasta el 23.5% en > 80 años 1. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988;

El riesgo de ictus es el mismo en pacientes con FA con independencia de si tienen FA paroxística o sostenida 2,3 El ictus cardioembólico conlleva una mortalidad a los 30 días del 25% 4 El ictus relacionado con la FA conlleva una mortalidad al cabo de 1 año del ~50% 5 2. Rosamond W et al. Circulation. 2008;117:e25 146; 3.Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187;! 4. Lin H-J, et al. Stroke 1996; 27:1760-1764; 5. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119.

Gravedad del ictus en pacientes con FA Efecto del primer ictus isquémico en pacientes con FA (n = 597) 1 60% 50% % de pacientes 40% 30% 20% 10% 0% Incapacitante Mortal 1. Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40:235-240

El ictus relacionado con la FA puede prevenirse 2 de cada 3 ictus debidos a la FA pueden prevenirse con un tratamiento anticoagulante apropiado con un antagonista de la vitamina K (INR 2-3) 1 Se recomienda anticoagulación con un antagonista de la vitamina K (AVK) en pacientes con más de 1 factor de riesgo moderado 2 Un metanálisis de 29 ensayos en 28.044 pacientes demostró que la warfarina a dosis ajustadas reduce la incidencia del ictus isquémico y la mortalidad por cualquier causa 1 Efecto de los AVK frente a placebo Ictus Muerte 67% 26% 1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 2. Fuster V, et al. JACC. 2006; 48: 854-906

Intervalo terapéutico limitado con AVK Episodios / 1000 años-paciente 80 60 40 20 INR objetivo (2,0-3,0) Ictus isquémico Hemorragia intracraneal El efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K se optimiza al mantener las dosis terapéuticas dentro de un intervalo muy limitado 0 < 1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5 1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026. Índice internacional normalizado (INR)

Control del INR: ensayos clínicos frente a la práctica clínica Control del INR* en ensayos clínicos frente a la práctica clínica (TTR**) 66% Ensayo clínico 1 % de pacientes aptos que reciben warfarina 25% 38% 44% 9% Práctica clínica 2 18% < 2,0 2,0-3,0 > 3,0 INR *INR = Índice internacional normalizado ** TTR = Tiempo dentro del intervalo terapéutico (INR 2,0-3,0) 1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Datos agrupados: hasta el 83% al 71% en ensayos individualizados; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

Limitaciones del tratamiento con AVK Respuesta impredecible Intervalo terapéutico limitado (intervalo INR de 2-3) Monitorización rutinaria de la coagulación Lentitud en el inicio/ finalización de la acción El tratamiento con AVK tiene varias limitaciones que dificultan su uso en la práctica Ajustes frecuentes de la dosis Diversas interacciones entre el fármaco y los alimentos Diversas interacciones farmacológicas Resistencia a warfarina 1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137;! Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.

Dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato es un inhibidor directo de la trombina nuevo, reversible y de molécula pequeña Para la administración oral se desarrolló el profármaco dabigatrán etexilato Dabigatrán etexilato Stangier J et al British Journal of Clinical Pharmacology 2007, DOI: 10.1111/j.1365-2125.2007.02899. Sorbera LA et al Dabigatran/ Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30 (9): 877-885. Belch S Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su et al. DMB 2007; doi:10.1124/dmb.107.019083 uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

Dabigatrán etexilato: inhibidor directo de la trombina Profármaco oral, convertido a dabigatrán, un potente inhibidor directo de la trombina (IDT) reversible Semivida de 12-17 h Eliminación renal del ~ 80% Biodisponibilidad del 6,5% Inicio rápido de la acción Efectos anticoagulantes predecibles y sistemáticos Escaso potencial de interacciones farmacológicas, ninguna interacción del fármaco con alimentos No se requiere una monitorización rutinaria de la coagulación Con la inhibición directa de la trombina se consiguen efectos antitrombóticos potentes, ya que se bloquea específicamente la actividad de la trombina (tanto libre como unida a coágulos). Stangier J et al British Journal of Clinical Pharmacology 2007, DOI:10.1111/j. 1365-2125.2007.02899. Sorbera LA et al Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30 (9): 877-885. Belch S et al. DMB 2007; doi:10.1124/dmb.107.019083

2. ESTUDIO RE-LY. Comparación de dabigatrán con warfarina en 18.113 pacientes con fibrilación auricular y riesgo de sufrir ictus Randomized Evaluation of Long-term anticoagulation therapy Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

Investigadores principales y presidentes del Comité de Operaciones Stuart Connolly Michael Ezekowitz Lars Wallentin Salim Yusuf Co-IP, PHRI, Universidad McMaster, Canadá Co-IP, Instituto Lankenau de Investigación Médica, EE.UU. Co-presidente, Centro de Investigación Clínica de Uppsala, Suecia Co-presidente, PHRI, Universidad McMaster, Canadá Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

El mayor ensayo de evaluación de la FA RE-LY : Randomised Evaluation of Long term anticoagulant therapy 18.113 pacientes aleatorizados durante 2 años 1,2 Mediana de la duración del tratamiento: 2 años 951 centros en 44 países De diciembre de 2005 a marzo de 2009 Los resultados se han presentado por vez primera en el congreso de la ESC de 2009, y se han publicado en línea el 30 de agosto de 2009 en el New England Journal of Medicine 1. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10. 2. Connolly SJ., et al. NEJM public. en línea el 30 de agosto de 2009. Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su DOI 10.1056/NEJMoa0905561 uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

RE-LY países participantes Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Reclutamiento adicional en otros 10 países, n = 513 Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

RE-LY diseño del estudio Fibrilación auricular con 1 factor de riesgo Ausencia de contraindicaciones A Warfarina 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) N = 6.000 Dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día N = 6.000 Dabigatran etexilato 150 mg dos veces al día N = 6.000 Objetivo principal: Determinar la no inferioridad de dabigatrán etexilato respecto a warfarina Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y media de 2 años de seguimiento Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10. Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su DOI 10.1056/NEJMoa0905561 uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

RE-LY criterios de inclusión 1) Fibrilación auricular documentada y 2) Un factor de riesgo adicional para el ictus: a) Antecedentes de ictus, AIT o embolia sistémica b) FEVI inferior al 40% c) Insuficiencia cardíaca sintomática, clase II de la NYHA o superior d) 75 o más años de edad e) 65 o más años de edad y uno de los siguientes factores de riesgo adicionales: Diabetes, arteriopatía coronaria o hipertensión Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10. Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

RE-LY criterios de exclusión 1) Enfermedad valvular significativa. 2) AIT en los 14 días previos a la inclusión o Ictus en los 6 meses previos. 3) Pacientes con riesgo alto de hemorragia. 4) Acl Creatinina < 30 ml/min 5) Enfermedad hepática activa. 6) Embarazo Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10. Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

RE-LY criterios de valoración Criterio principal de valoración de la eficacia Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico) y embolia sistémica Criterios secundarios de valoración de la eficacia Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico) Embolia sistémica Muerte por cualquier causa Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico) Embolia sistémica Embolia pulmonar IM agudo Muerte vascular (incl. muertes por hemorragia) Los criterios de seguridad incluyen Episodios hemorrágicos (importantes y menores) Hemorragia Intracraneal Hemorragia cerebral Hematoma subdural Hemorragia subaracnoidea Elevaciones de las enzimas hepáticas o disfunción hepática Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

Características basales Característica Dabigatrán 110 mg Dabigatrán 150 mg Warfarina Aleatorizados 6.015 6.076 6.022 Media de edad (años) 71,4 71,5 71,6 Varones (%) 64,3 63,2 63,3 Puntuación CHADS2 (media) 1 (%) 2 (%) 3+ (%) 2,1 32,6 34,7 32,7 2,2 32,2 35,2 32,6 2,1 30,9 37,0 32,1 Ictus/AIT previo (%) 19,9 20,3 19,8 IM previo (%) 16,8 16,9 16,1 ICC (%) 32,3 31,8 31,9 AAS basal (%) 40,0 38,7 40,6 Inh bomba de protones 13.5 13.9 13.8 Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

RE-LY realización del ensayo Seguimiento completo al 99,9% Se perdieron para el seguimiento 20 pacientes de un total de 18.113 Porcentaje de tiempo dentro del intervalo terapéutico (TTR) 67% con experiencia previa con warfarina 61% sin experiencia previa con warfarina Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

RESULTADOS

SEGURIDAD Net clinical benefict: major vascular events, major bleeding and/or death

Interrupción del tto; eventos adversos y función hepática

RE-LY resumen de resultados Dosis de 110 mg frente a warfarina Tasas comparables de ictus/embolia sistémica Reducción estadísticamente significativa del ictus hemorrágico Reducción estadísticamente significativa de las tasas de hemorragia mayor Dosis de 150 mg frente a warfarina Reducción estadísticamente significativa del ictus/embolia sistémica Reducción estadísticamente significativa del ictus hemorrágico Reducción estadísticamente significativa de la mortalidad vascular Tasas comparables de hemorragia mayor Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

3. CONCLUSIONES (I) Categoría W frente a placebo W frente a W a dosis bajas W frente a AAS W frente a AAS + clopidogrel W frente a ximelagatrán W frente a dabigatrán 150 Metanálisis de ictus isquémico o embolia sistémica 0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,0 A favor de warfarina A favor de otro tratamiento Camm J.: Presentación oral en la ESC el 30 de agosto de 2009. Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

CONCLUSIONES (II) Se han comparado dos dosis de Dabigatran con Warfarina en pacientes con FA y riesgo de ictus. Dabigatran 110 mg bid. comparada con Warfarina se asocia con igual porcentaje de Ictus o embolias sistémicas y menores tasas de hemorragias mayores. Dabigatran 150 mg bid. comparada con Warfarina se asocia con menor porcentaje de Ictus o embolismos sistémicos pero con similares tasas de hemorragias mayores. Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular