capítulo 79 Anafilaxia L. Marquès Amat, M.A. Baltasar Drago, C. Granel Tena, R. Guspí Bori INTRODUCCIÓN A principios del siglo XX, Richet y Portier, investigando (bajo el patrocinio de la Casa Real monegasca) la tolerancia al veneno de Physalia physalis, desarrollaron la hipótesis de que la administración repetida de pequeñas cantidades de la toxina de esta anémona podría conferir protección frente a la misma (phylaxis). Neptuno, uno de los perros utilizados en la investigación, presentó un cuadro de vómitos, diarrea sanguinolenta, síncope, inconciencia y asfixia que le provocó la muerte, pocos minutos después de la segunda inyección de la toxina. El desalentador resultado, contrario a su hipótesis de trabajo, les llevó a catalogar la reacción como ana-phylaxis. Definieron el término, que persiste hasta la actualidad y es el motivo de nuestro capítulo. En 1913, Richet recibió el premio Nobel por sus investigaciones en el campo de la anafilaxia: 1. Transferencia pasiva. 2. Proteínas como factores anafilactógenos. 3. Especificidad de la reacción anafiláctica. Pocos años después, von Pirquet introdujo los términos alergia, alérgico y alérgeno (1). DEFINICIÓN La anafilaxia es una reacción aguda y muy grave, algunas veces mortal. Con frecuencia, representa la respuesta del organismo frente a un agente etiológico concreto pero, en algunos casos, no se logra evidenciar la existencia de ningún desencadenante específico. Algunos autores reservan el término anafilaxia exclusivamente para las reacciones dependientes de la IgE y hablan de reacciones anafilactoides para definir las independientes de esta inmunoglobulina, aunque clínicamente no puedan distinguirse. Existe una amplia variedad de definiciones, aunque probablemente ninguna universalmente aceptada. Clínicamente, podría definirse como un síndrome complejo, que requiere la aparición de síntomas y signos sugestivos de una liberación generalizada de mediadores, como eritema (flushing), prurito generalizado, urticaria o angioedema, asociados a síntomas que impliquen afectación del sistema gastrointestinal, respiratorio o cardiovascular. Para ser rigurosa, esta definición debería contemplar qué características, combinación o intensidad de las mismas, son necesarias para el diagnóstico. El cuadro sincopal y/o shock inmediato tras la administración de un determinado agente por vía parenteral (medicamentos o medio diagnóstico), cursa sin la mayoría de síntomas descritos y debe considerarse en esta definición, ya que las manifestaciones cutáneas pueden aparecer de forma tardía o estar ausentes en caso de anafilaxias de rápida progresión (2). Puede definirse también como una reacción inmediata y generalizada secundaria a la liberación masiva de mediadores mastocitarios y de los basófilos, en relación con la interacción de un antígeno concreto con IgE específica unida a estas células; pero la definición no incluye las reacciones anafilactoides: clínicamente indistinguibles y sin la necesidad de que participe IgE específica (3,4). Las reacciones anafilácticas se suelen clasificar de acuerdo con parámetros clínicos; una forma de abordaje habitual es la que se basa en los datos clínicos obtenidos durante los 30 primeros minutos de la atención urgente: frecuencia respiratoria (FR), tensión arterial sistólica (TAS) y grado de coma según la escala de Glasgow. En esta aproximación, se clasifica como anafilaxia grave cuando la TAS es inferior a 90 mmhg, la FR de 25 respiraciones/minuto o superior, y/o un grado en la escala de Glasgow inferior a 15. La escala de coma de Glasgow (Tabla I) es una herramienta reproducible y de uso extendido para la valoración y pronóstico del daño cerebral agudo, su rango varía de 3 (sin respuesta, el peor pronóstico) a 15 (el mejor pronóstico) (5). Estas definiciones y clasificaciones se refieren a la necesidad de definir la anafilaxia en términos operativos, aunque resulte un síndrome con una importante variedad de mecanismos, presentaciones clínicas y grados de intensidad. Es discutible realizar un diagnóstico de anafilaxia ante un paciente que presenta urticaria asociada a síntomas de otros órganos (lo que se da en llamar síntomas sistémicos) pero sin hipotensión ni obstrucción de la vía aérea (alta o baja), requisitos que algunos autores consideran imprescindibles para hablar de anafilaxia. Otras veces se distingue entre shock anafiláctico (criterios diagnósticos de
1634 Anafilaxia TABLA I. Escala de coma de Glasgow Apertura de ojos Espontánea 4 Al hablarle 3 Al estímulo doloroso 2 Ausente 1 Respuesta verbal Orientado 5 Lenguaje confuso 4 Palabras inapropiadas 3 Sonidos incomprensibles 2 No responde 1 Respuesta motora Obedece órdenes 6 Localiza el dolor 5 Se retira (aleja del estímulo) 4 Flexión anormal 3 Extensión 2 No responde 1 Número máximo de puntos: 15. Número mínimo de puntos: 3. shock) y anafilaxia (reacción multiorgánica sin criterios de shock). De hecho, estas reacciones son tratadas con adrenalina. En el día a día es preferible realizar un diagnóstico de anafilaxia en una reacción multiorgánica sin los componentes del shock ya que los pacientes que padecen shock anafiláctico a veces han padecido reacciones previas de menor entidad, y porque el riesgo del infradiagnóstico será mayor (consejo de disponer adrenalina autoinyectable, nivel de evicción de la causa). Se asume que se trata de una urgencia vital, habitualmente mediada por un mecanismo inmunológico, pero no siempre (algunas reacciones anafilactoides no requieren implicación del sistema inmune), resultado de la liberación sistémica de mediadores de mastocitos y basófilos. EPIDEMIOLOGÍA Existen pocos datos sobre la incidencia de reacciones anafilácticas o anafilactoides en la población general; la mayoría de los estudios revisados se refieren a causas concretas y/o a poblaciones muy determinadas, con una enorme variabilidad en los criterios de selección (6). En el año 2003, los códigos de la International Classification of Diseases (ICD) describen shock anafiláctico debido a reacción adversa por alimentos (T78.0) y shock anafiláctico, sin especificar (T78.2), la importancia relativa de cada causa es difícil de comparar al no existir sus códigos específicos en el ICD-9 (7). La falta de unos criterios diagnósticos universalmente aceptados, un código estándar y una declaración obligatoria, provocan que la incidencia y prevalencia reales de la anafilaxia continúen siendo desconocidas (2). La mayoría de artículos revisados barajan cifras de incidencia entre 3,2 y 30 por 100.000 personas-año (2,6-11). La mortalidad suele situarse en alrededor del 0,05-2% de todas las reacciones anafilácticas (4,5,10-13). Acotando los estudios a las reacciones anafilácticas más graves o las catalogadas como de shock anafiláctico, las cifras de incidencia varían entre 3,2 y 10 por 100.000 personas-año (8), con una mortalidad estimada de hasta un 6,5%, muy superior a la del total de reacciones anafilácticas (11,14). Algunos autores aventuran cifras de prevalencia superiores al 1% (15) o del 0,59% en la edad pediátrica (7), destacando un grupo poblacional concreto, los adolescentes de los países desarrollados, donde la incidencia y mortalidad parecen mayores (a expensas de la hipersensibilidad a alimentos) (9,15,16). Otras cifras que se pueden emplear para afrontar la magnitud del problema son las de muerte por picaduras de insectos (0,28 por 100.000 personas-año) (4). El riesgo de anafilaxia por alimentos en las escuelas francesas se cifra en el 0,065% (13). La presencia de antecedentes personales atópicos en los grupos estudiados se sitúa entre el 53 y el 60%, cifra superior al 20% de prevalencia en la población blanca europea. El porcentaje es mayor en los casos de etiología alimentaria o en las anafilaxias idiopáticas, y menor en las secundarias a medicamentos y picaduras de himenópteros. No suelen evidenciarse diferencias por sexo, aunque en alguna publicación se describe un ligero predominio del masculino (4,7,10). En cuanto a la posibilidad de que el cuadro anafiláctico presente recurrencias, el seguimiento durante 5 años de 133 pacientes que habían padecido un episodio anafiláctico puso de manifiesto que: el 87% de pacientes presentaron un solo episodio, menos del 10% sufrieron dos y poco más del 3% referían 3 episodios (4). La anafilaxia no es una enfermedad de declaración obligatoria y su codificación habitualmente es defectuosa; probablemente, tanto su morbilidad como su mortalidad están infravaloradas (5) y en ello colaboran determinados hechos, como algunos de los siguientes: Existen casos que se tratan sin contar con un diagnóstico concreto o no se reconocen, por ser muy leves o por pasar desapercibidos (especialmente durante la cirugía). Otros casos se resuelven sin consultar a un médico. Un pequeño porcentaje de pacientes pueden fallecer antes de la consulta, generalmente se catalogan como muerte súbita ya que no suele existir un estudio forense específico para anafilaxia. Algunos de los datos publicados sobre incidencia se obtuvieron con anterioridad a la descripción del látex como causa de anafilaxia (6,12). En el sentido opuesto a estas últimas afirmaciones, también debe contemplarse como cierto el hecho de que en la mayoría de los casos comunicados no suelen existir evidencias biológicas de la anafilaxia. FISIOPATOLOGÍA De acuerdo con una de las clasificaciones de la hipersensibilidad, basada en los siete siguientes mecanismos: 1. Inactivación inmunológica de moléculas biológicamente activas.
Otras enfermedades alérgicas 1635 2. Reacciones citotóxicas o citolíticas mediadas por anticuerpos. 3. Reacciones por complejos inmunes. 4. Reacciones alérgicas. 5. Citotoxicidad mediada por células T. 6. Hipersensibilidad retardada. 7. Reacciones granulomatosas. En el apartado 4 se incluirían las reacciones anafilácticas y anafilactoides; no obstante, se sabe que este tipo de clasificaciones son más didácticas que clínicas, y que en muchas reacciones de hipersensibilidad se implican varios mecanismos (5). Mecanismos de la anafilaxia La sucesión exacta de eventos que provocan una activación celular lo suficientemente intensa como para generar una reacción anafiláctica continúa en investigación. Algunos sujetos sensibilizados a un determinado alérgeno presentan respuesta clínica frente a la exposición al mismo, pero se sabe que no todos. Resulta evidente que muchas de las reacciones anafilácticas implican a alguno de los siguientes procesos: 1. Hipersensibilidad mediada por IgE específica. 2. Activación del sistema del complemento: bien de manera directa (medios de contraste radiológico [MCR]) o a través de complejos inmunes, puede provocar la liberación de anafilotoxinas (C3a y C5a) capaces de liberar histamina. 3. Degranulación mastocitaria directa: determinados fármacos y productos biológicos pueden provocar la liberación de mediadores, sin necesidad de mediación inmunológica. 4. Activación de la vía de la coagulación y de la fibrinólisis: la activación del factor Hageman y la generación de cininas (bradicinina) que, a su vez, activan el complemento. Se ha descrito para los MCR. 5. Alteraciones del metabolismo del ácido araquidónico: la capacidad del ácido acetilsalicílico (AAS) y de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para inducir una anafilaxia parece relacionarse con su potencia inhibidora de la ciclooxigenasa. En otros casos, el mecanismo es desconocido a pesar de que se conozcan los desencadenantes (como, por ejemplo, en la anafilaxia inducida por el ejercicio), en otros pacientes no sabemos si existe un agente responsable del proceso (anafilaxia idiopática) (3). Las reacciones alérgicas se inician cuando el alérgeno traspasa una barrera epitelial o endotelial e interacciona con células portadoras de IgE. La integridad de estas barreras naturales (piel, mucosa gastrointestinal) puede afectarse exponiendo al alérgeno con mayor facilidad a las células cebadas locales o a los basófilos circulantes (2). La degranulación de estas células produce mediadores bioquímicos y productos quimiotácticos. Algunos están preformados y asociados a los gránulos como: histamina, triptasa, quimasa y heparina, factor liberador de histamina y otras citocinas. Otras substancias se generan de nuevo, como los derivados lipídicos: prostaglandina D2 (PGD2), leucotrienos (LT) y factor activador plaquetario (PAF) (5). Respecto a los alérgenos alimentarios, podrían provocar la activación mastocitaria localizada en el tubo digestivo y/o la activación de basófilos tras su absorción sistémica. La identificación del papel específico de la IgA e IgG en el bloqueo de esta reacción es un desafío futuro: estimular la producción de IgA y/o IgG específica sin aumentar la producción de IgE, mediante adyuvantes específicos (antigen coupled immunostimulatory DNA sequences), podría ser una opción terapéutica de futuro (17,18). El desarrollo y la gravedad de la clínica anafiláctica se relacionan directamente con las interleucinas 4 y 13 (IL-4 e IL-13), citocinas que también son importantes en la generación inicial de respuesta humoral y la respuesta de las células en la inflamación. El tratamiento con anticuerpos anti-il-4 puede frenar la reacción alérgica (17,18) mediante la: Inhibición de la respuesta IgE dependiente de IL-4 e IL-13. Disminución del número de mastocitos. Disminución de la sensibilidad a los mediadores mastocitarios. La administración de IL-4 o IL-13 a un ratón provoca un aumento dependiente de la dosis, rápido y substancial de la gravedad de la reacción anafiláctica inducida experimentalmente. Por otro lado, la administración prolongada de IL-4 estimula la mastocitosis y la liberación de mediadores: histamina, serotonina, PAF y LT. Este efecto exacerbante de la IL-4 e IL-13 se puede bloquear con la administración de interferón-γ, citocina inhibidora de muchos de los procesos de la respuesta TH2 (17). Si la memoria inmunológica de la respuesta IgE depende de la IL-4 como en el ratón, esta IL-4 resultaría un blanco crítico desde el punto de vista terapéutico. Los eosinófilos juegan un importante papel adyuvante de la inflamación (liberan proteínas citotóxicas), pero también ejercen un cierto efecto antiinflamatorio ya que metabolizan algunos mediadores vasoactivos. La activación de los receptores específicos de la histamina provoca prurito, rinorrea, taquicardia y broncoespasmo (receptores H1); pero también cefalea y eritema (H1 y H2). Los niveles séricos de histamina se correlacionan con la gravedad y persistencia de la clínica cardiopulmonar, pero no así con la urticaria. La clínica digestiva se relaciona mejor con la liberación de histamina que con los niveles de triptasa sérica. Los receptores H3 son inhibidores presinápticos que regulan la liberación endógena de noradrenalina en las fibras simpáticas del sistema cardiovascular y se han implicado en modelos caninos de anafilaxia. El empleo de antagonistas H3 (maleato de tioperamida) provoca un aumento de la frecuencia cardiaca y un aumento del rendimiento sistólico ventricular izquierdo en grupos de animales de experimentación con anafilaxia inducida, respecto a los animales (5) : No tratados. Tratados con bloqueo antih1 y/o H2. Tratados con bloqueo de la ciclooxigenasa. Los niveles séricos de triptasa se relacionan con la gravedad de la reacción anafiláctica y la liberación de beta-triptasa parece más específica que la de alfa-protriptasa (de la que se produce una secreción constitucional). Un 12% de los adultos fallecidos por muerte súbita presentan niveles elevados de triptasa post mortem e, igualmente,
1636 Anafilaxia un 40% de los lactantes con muerte súbita en la cuna. Transcurridas 15 horas de la muerte, no puede asegurarse que la triptasa se corresponda a la supuesta anafilaxia (5). Desafortunadamente, la triptasa sérica no se eleva en todas las reacciones anafilácticas (especialmente en las de etiología alimentaria), y la vida media de la histamina plasmática es muy breve (su pico es difícil de captar utilizando la metodología habitual) (2). Sin embargo, los niveles de beta-triptasa séricos están elevados en la mayoría de anafilaxias con la suficiente entidad para provocar hipotensión arterial y se libera de los mastocitos en paralelo a la histamina, pero se difunde más lentamente al estar asociada a un complejo proteasa-proteoglicano (4,5,7,19). El estímulo H1 también provoca que las células endoteliales conviertan la arginina a óxido nítrico (NO), un potente vasodilatador. Los estudios en animales demuestran que el bloqueo de esta contribución fisiológica del NO al tono vascular provoca insuficiencia miocárdica, facilita la liberación de histamina y la generación de leucotrienos, con lo que facilita el espasmo coronario y la broncoconstricción. Los metabolitos del ácido araquidónico incluyen productos de la vía de la lipooxigenasa y de la ciclooxigenasa; el LTB4 es un agente quimiotáctico que podría ser importante en la fase retardada de la anafilaxia. Otras vías pueden ser críticas en la ampliación y prolongación de la reacción. Durante los episodios graves se demuestra una activación del sistema del complemento (disminución de C4 y C3, generación de C3a), vías de la coagulación (disminución del factor V, factor VIII y fibrinógeno) y de la vía de la calicreína (disminución de cininógeno y formación de calicreína-c1) (5). El inicio de los síntomas más graves depende, al menos parcialmente, del factor etiológico y/o de su vía de entrada en el organismo. La media de tiempo para llegar a un paro cardiaco y/o respiratorio parece ser de: 30 minutos para los alimentos, 15 minutos para el veneno de los insectos y 5 minutos para los medicamentos o medios de contraste radiológico (5). La clínica suele aparecer entre 5 y 30 minutos después de la exposición al agente agresor, pero algunas reacciones pueden retardarse incluso horas. La rapidez de aparición de la clínica se relaciona de forma directamente proporcional con la gravedad y el pronóstico vital de la reacción anafiláctica (5,11). La reacción anafiláctica no es necesariamente unifásica, existen otros patrones de presentación clínica: Reacciones de inicio retardado. Reacciones prolongadas o persistentes. Reacciones bifásicas: tras la fase inicial sigue un periodo relativamente libre de síntomas, recurriendo estos posteriormente, que en ocasiones son graves y resistentes al tratamiento. Determinadas circunstancias pueden influir en la respuesta al alérgeno (esfuerzo físico, alcohol, ciertos medicamentos, como inhibidores de la ciclooxigenasa, el acto anestésico, etc.). Las reacciones mortales son más frecuentes en pacientes afectos de asma bronquial, posiblemente también en relación con el grado de control del mismo. Órganos diana La afectación de órganos y sistemas determina el curso de la reacción anafiláctica; en humanos, los principales órganos de shock son el corazón y los pulmones. El corazón como órgano de shock durante la anafilaxia Los mediadores químicos de la reacción anafiláctica pueden alterar directamente el miocardio. Los receptores H1 median en la vasoconstricción coronaria y provocan aumento de la permeabilidad vascular. Los receptores H2 aumentan la contractibilidad y provocan la vasodilatación coronaria. La interacción del estímulo H1 con el H2 provoca disminución de la TA diastólica. EL PAF produce reducción del flujo coronario y retarda la conducción aurículo-ventricular. La anafilaxia se puede asociar clínicamente a bradicardia o dolor torácico con cambios en el ECG, isquemia de miocardio y alteraciones de la conducción, arritmias auriculares o ventriculares y anormalidades de la onda T. Resulta muy complicado confirmar si estas alteraciones se deben a un efecto primario de los mediadores o a una exacerbación de una enfermedad subclínica previa. En dos individuos sanos se ha podido confirmar una profunda depresión del miocardio durante la anafilaxia, con un marcado beneficio clínico al aplicar el balón de contrapulsación (5). El aumento de la permeabilidad vascular puede provocar una transferencia del 50% del líquido intravascular al espacio extravascular en 10 minutos. La activación secundaria del sistema renina-angiotensina-aldosterona provoca la liberación compensadora de catecolaminas. Algunos individuos presentan una vasoconstricción máxima con aumento de las resistencias vasculares periféricas, mientras que en otros se observa descenso de las mismas (5). El tratamiento previo a la anafilaxia con un antihistamínico antih1 (maleato de clorfeniramina) y un inhibidor de la ciclooxigenasa (indometacina) mejora el colapso cardiovascular en modelos animales, aunque este efecto parece depender de la dosis del alérgeno. Durante el shock inducido, la función sistólica del ventrículo izquierdo es mejor con el bloqueo de los receptores H3, por lo que la activación H3 podría contribuir a la disfunción cardiovascular en el shock anafiláctico (20). La bradicardia relativa asociada a hipotensión es una de las presentaciones de la anafilaxia secundaria a la picadura de insectos y puede representar una respuesta a la grave hipovolemia. La postura erguida (vertical) se ha asociado a la anafilaxia de curso mortal; la hipovolemia puede provocar síndrome del ventrículo vacío en los pacientes que permanecen en posición erguida y las actuales evidencias experimentales apoyan que el paciente reste en la posición de supino-trendelenburg (21). Los mastocitos podrían contribuir a la liberación de placas de ateroma y a la trombosis coronaria secundaria (5). Afectación pulmonar en la anafilaxia La disnea y las sibilancias son frecuentes en la clínica anafiláctica, en muchas ocasiones, aunque no siempre, secundarias
Otras enfermedades alérgicas 1637 al broncoespasmo. Durante la respuesta pulmonar, un aumento de la permeabilidad vascular y/o un aumento del líquido intersticial pueden generar distrés respiratorio. El desarrollo de síntomas asmáticos durante la anafilaxia podría requerir la existencia de una inflamación bronquial previa, en el contexto de liberación masiva de mediadores (2). Anafilaxia bifásica, persistente y recurrente La segunda fase anafiláctica se presenta a las 8-12 horas de la reacción inicial en más del 6-20% de los pacientes: la mayoría habrían necesitado mucha más adrenalina para el control de síntomas (hipotensión o broncoespasmo) durante la fase inicial (22). Las reacciones bifásicas son raras tras las picaduras de insectos (11). La anafilaxia persistente puede prolongarse durante 5 a 38 horas, en el 23-28% de los pacientes de las pequeñas series publicadas (22). No existe certeza ni consenso en lo relativo a estas últimas afirmaciones. Algunos autores descartan que este tipo de reacciones (bifásicas o persistentes) se presenten con tanta frecuencia y puedan ser predecibles de acuerdo con la gravedad de la fase inicial (5). Algunos estudios experimentales confirman que, durante la anafilaxia, el consumo persistente de energía lleva a una glucólisis anaerobia y a un fallo celular completo, lo cual explicaría la rápida disfunción orgánica y las dificultades en la reanimación (23). Las anafilaxias recurrentes (hasta el 48% con más de 3 episodios) predominan en el sexo femenino y en más del 75% de casos no se encuentra el agente etiológico, aunque un 21% pueden tener un origen alimentario y un 11,6%, farmacológico (24). Cuando la anafilaxia se prolonga, puede ser resistente a la fluidoterapia y a la administración de adrenalina (11). Anafilaxia independiente de la IgE? El esquema clásico de la liberación de histamina en respuesta a la unión de un antígeno con la IgE fijada en su receptor específico (FcεRI) sobre los mastocitos no explica todas las reacciones de este tipo: Algunas reacciones anafilácticas no presentan IgE específica y/o pruebas de una degranulación mastocitaria (18). Algunas anafilaxias no se bloquean con moléculas anti-ige, y algunas moléculas anti-ige han sido implicadas como alérgenos responsables de respuestas anafilácticas (17). Estudios en animales de experimentación confirman la posibilidad de que algunos individuos presenten una vía de activación alternativa, con la participación de la IgG y de los macrófagos, también independiente del complemento, particularmente para alérgenos con vía de entrada parenteral (17). El modelo experimental de esta segunda vía tiene un comportamiento clínico muy similar, aunque existe algún estudio que advierte diferencias en cuanto a los efectos cardiológicos y pulmonares. Si este mecanismo fuera un hecho real en humanos y envolviera a los mismos mediadores que en el ratón, los antagonistas del PAF podrían ejercer una profilaxis efectiva (17,18). Justificación inmunopatológica de la anafilaxia El riesgo vital que comporta la respuesta anafiláctica sugiere que el proceso biológico responsable de esta entidad debe aportar ciertos efectos protectores para el huésped. La respuesta masiva en la reacción IgE es la necesaria para la protección rápida y fulminante frente a algunos parásitos, aunque la IgE no es absolutamente esencial en este proceso y parece que la IL-4 es decisiva en la defensa frente a este tipo de parásitos. Estos mecanismos de defensa contra infestaciones parecen tener escasa importancia en la actualidad y en el mundo desarrollado (17). ETIOLOGÍA Cualquier agente capaz de activar mastocitos o basófilos puede, potencialmente, causar una reacción anafiláctica (Tabla II) (3,5,8,9). Se hace difícil comparar diferentes etiologías cuando la potencial exposición antigénica difiere (tanto cuantitativa como cualitativamente) en cada área geográfica, por la presencia o abundancia de algunos alérgenos (insectos), como de las diferencias en el empleo de fármacos y productos biológicos y de los hábitos (alimentarios, laborales, ingestión de fármacos) de la población de acuerdo también con la edad, sexo, antecedentes atópicos y, probablemente, con otros factores que no se suelen valorar (nivel socioeconómico, enfermedad de base, etc.) (25). Así, la mayoría de las series comunicadas presentan una enorme variabilidad en cuanto a la población, origen y número de pacientes estudiados; de este modo la etiología presenta unas cifras igualmente dispares, aunque la alergia alimentaria, las reacciones por fármacos y las anafilaxias secundarias a las picaduras de himenópteros, se reparten de forma casi constante los tres puestos de un supuesto podium de prevalencia (Tabla III) (10-12,25-28). La comunicación de reacciones secundarias al látex y, más recientemente, por ingestión de Anisakis, ha modificado de forma singular la etiología de las reacciones anafilácticas en nuestro entorno habitual (27). Desde 1984 hasta 2002, la repercusión del látex como causa de anafilaxia peroperatoria ha pasado del 0,5% al 22,3% (29). Según estos datos, la anafilaxia causada por alimentos es mucho más frecuente en niños que en adultos; sin embargo, la frecuencia de anafilaxia por medicamentos es mayor en la edad adulta que en la infancia (27). Una mayor edad, el veneno de insectos y la etiología medicamentosa son predictores independientes de gravedad (26). En los niños, la anafilaxia por alimentos provoca más síntomas de tipo digestivo que cardiovascular. Los alimentos parecen ser los alérgenos predominantes en nuestra aérea y, en la edad pediátrica, las reacciones alimentarias suelen aparecer en niños pequeños con alergia alimentaria grave e historia de dermatitis atópica, mientras que la anafilaxia por ejercicio dependiente de alimento suele presentarse en niños mayores con historia de urticaria y angioedema (28).
1638 Anafilaxia TABLA II. Agentes relacionados con las reacciones TABLA III. Variabilidad etiológica de la anafilaxia (10-12,25-28) anafilácticas y las reacciones anafilactoides (3,5,8,9) Agente En población En población En series Agentes exógenos Reacciones anafilácticas o dependientes de la IgE Alimentos Medicamentos: antibióticos betalactámicos, AINE, relajantes musculares, otros Venenos Látex Inmunoterapia específica con alérgeno Hormonas Colorantes (derivados de insectos) Enzimas Polisacáridos Proteínas animales o humanas Ejercicio físico? (en relación con alimento o fármaco) Reacciones anafilactoides o independientes de la IgE Activación del complemento: - MCR, inhibidores de la ECA, óxido de etileno, protamina Degranulación inespecífica de mastocitos y basófilos: Medicamentos: - Opiáceos, relajantes musculares Factores físicos - Ejercicio físico - Frío - Calor - Luz solar Idiopática Exceso de producción endógena de histamina Mastocitosis sistémica Urticaria pigmentaria Leucemia basofílica Determinados tratamientos de la leucemia promielocítica aguda Hidatidosis Otras Medicamentos: AAS y AINE ( inhibición de la ciclooxigenasa?) Agregados inmunes: inmunoglobulinas intravenosas, dextranos Citotoxicidad: reacciones transfusionales Psicógenas: simulación, anafilaxia indiferenciada somatomorfa idiopática AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ECA: enzima convertidora de la angiotensina. Tipos de reacciones anafilácticas y su etiología Anafilaxia mediada por la IgE Anafilaxia por alimentos Es la causa más frecuente de anafilaxia, especialmente en la gente joven. La mayoría de reacciones no suelen ser mortales. No se dispone de parámetros analíticos que puedan ayudar a predecir la gravedad de una reacción por alimentos. Sin embargo, parece existir una correlación entre el número de epítopos para IgE de un determinado alimento con la probabilidad de presentar una reacción grave tras la ingestión del mismo (2). etiológico adulta pediátrica españolas* Medicamentos, medios diagnósticos y agentes biológicos 18,1-62% 14-154% 46,7-62% Alimentos 10,1-35% 57-73,1% 22,6-24,1% Picaduras de insectos 8,6-58,8% 12% 8,6-13,9% Factores físicos 1,7-5% 9% 3,4-4% Otros 1-15% 1% 7,26%** Idiopática 2,5-27% 6% 3,4-5% *Incluyen población pediátrica. **Incluyen anafilaxias por látex. TABLA IV. Etiología de la anafilaxia de origen alimentario en adultos (12,25-27) y niños (16,27,28) Grupo de alimentos % Adultos Pescado y marisco 22,9-54,1 Huevos 6,8 Frutos secos 16,6-22,4 Otros 29,1-47,8 Niños Frutos secos 5,2-44* Huevos 15,1-21 Lácteos 13,3-26,3 Pescado y marisco 8,7-10,5 Legumbres 4,6-21** Cereales 3,8 *La cifra máxima en una serie de Estados Unidos. **Incluye la soja, pero no el cacahuete. En el niño se implican los cacahuetes y otros frutos secos, el pescado, el marisco, la leche y los huevos. En los adultos suele implicarse el marisco y el pescado (Tablas III y IV). La reactividad cruzada con los alimentos del mismo grupo es impredecible (30). Los aditivos (especialmente los de origen animal) también pueden causar anafilaxia (30). La alergia a los frutos secos (no exclusivamente a los cacahuetes) se presenta en 11 de 100.000 niños y es la causa más frecuente de reacciones mortales en los Estados Unidos; muchas de estas muertes se producen a finales de la adolescencia y alrededor de los 20 años (31). Respecto a estas reacciones anafilácticas graves o mortales, secundarias a una alergia a los alimentos, se puede definir una población de riesgo: los pacientes ya diagnosticados de alergia alimentaria (especialmente a los frutos secos, pescado y marisco) y los adolescentes con asma subyacente (particularmente si el control del asma es deficiente). El alcohol, los AINE y el ejercicio físico pueden empeorar las reacciones de origen alimentario (32).
Otras enfermedades alérgicas 1639 TABLA V. Agentes terapéuticos y diagnósticos implicados como causas de anafilaxia (12,25-27,30) Agente etiológico % Antibióticos betalactámicos 36,1-54,7 AINE 12,8-25,8 Resto de antiinfecciosos 6,8-15 MCR 2,8-10 Inhibidores de la ECA 1,6-15 Otros 7,5-24,8 AINE: antiinflamatorios no esteroideos; MCR: medios de contraste radiológico; ECA: enzima convertidora de la angiotensina. TABLA VI. Medicamentos implicados en la etiología de la anafilaxia o de las reacciones anafilactoides (9) Antibióticos y Agentes para antiinfecciosos quimioterapia Otros Betalactámicos Asparraginasa AAS y AINE Tetraciclinas Vincristina Extractos alergénicos Sulfamidas Ciclosporina Inmunoglobulinas Quinolonas Fluorouracilo Insulina Cloramfenicol Metotrexato Heparina Vancomicina Vacunas Nitrofurantoína Dextranos Opiáceos Protamina Corticoides Anestésicos locales Relajantes musculares Tiopental AAS: ácido acetilsalicílico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos. Anafilaxia por fármacos, agentes biológicos y vacunas Según alguna base de datos epidemiológica, las anafilaxias por medicamentos representan el 2,7% de todas las reacciones adversas medicamentosas comunicadas (307 shocks anafilácticos con 10 muertes) (33). En los casos con un mecanismo dependiente de la IgE, las reacciones son debidas a la producción de anticuerpos IgE específicos frente al fármaco durante un periodo precedente de sensibilización, típicamente durante un tratamiento previo con el mismo fármaco u otro con reactividad cruzada. Los fármacos de masa molecular pequeña inducen una reacción mediada por la IgE exclusivamente si se combinan con una proteína transportadora, para formar un antígeno completo multivalente (12,25-27,30). Unos pocos fármacos pueden provocar reacciones mediadas por la IgE sin combinarse primero una proteína transportadora. Otros medicamentos no son químicamente activos sin degradarse o metabolizarse para producir intermediarios reactivos, los cuales, al unirse covalentemente a las proteínas transportadoras, podrían desencadenar la producción de anticuerpos IgE. Algunos fármacos son capaces también de causar reacciones anafilácticas, que son debidas a una degranulación directa no inmunológica de los mastocitos y que no requieren un periodo precedente de sensibilización. Las reacciones anafilactoides pueden ocurrir en la exposición inicial al fármaco. Algunos medicamentos son capaces de causar ambas reacciones, anafilácticas y anafilactoides (30). Las penicilinas suelen ser la causa más frecuente de anafilaxia por medicamentos, seguidas de los AINE (Tablas V y VI) (30). Los anestésicos son una causa rara, pero grave, de anafilaxia; su incidencia varía entre 1 de cada 3.500 a 25.000 actos anestésicos, con un rango de mortalidad del 3,5 al 4,7% (un 2% sobreviven con un daño cerebral grave) (2,19). Los signos más tempranos pueden no ser reconocidos y presentarse de entrada como un colapso cardiovascular (más del 50% de los casos). Existen dificultades evidentes en diferenciar reacciones anafilácticas de anafilactoides (2). Son los relajantes musculares o curarizantes, como la succinilcolina, los implicados con mayor frecuencia (provocan tanto reacciones anafilactoides como dependientes de la IgE) (2,30). En el 63-76% de casos se ha demostrado reactividad cruzada entre curarizantes (29,34). Se ha descrito la hipersensibilidad al tiopental y se observa un alto grado de reacciones anafilactoides con hipnóticos (2,34). Las reacciones a los opiáceos suelen deberse a una degranulación mastocitaria directa (no dependiente de la IgE) (30). Los antibióticos empleados en el preoperatorio y la protamina también pueden causar reacciones graves peroperatorias, inmunológicas o no (30). Las reacciones a los antibióticos administrados en el preoperatorio han aumentado en los últimos 15 años (35). Las reacciones mediadas por IgE frente al látex durante la anestesia están claramente documentadas (30). La transfusión de hemoderivados puede provocar una variedad de reacciones sistémicas, algunas mediadas por la IgE. El metilmetacrilato (cemento óseo) se ha asociado a hipotensión y a reacciones sistémicas, aunque no se ha documentado la presencia de IgE específica (30). Durante la administración de inmunoterapia específica con alérgenos, existe un pequeño riesgo de anafilaxia, mayor en los pacientes asmáticos y, especialmente, si el asma bronquial no está bien controlada. Otro grupo de riesgo, en este sentido, son los pacientes que reciben tratamiento betabloqueante (30). Constituye una de las contraindicaciones relativas para instaurar este tipo de tratamiento, si bien los beneficios en el caso de una inmunoterapia con veneno de himenópteros pueden ser superiores al riesgo de anafilaxia en estos casos (36). La mayoría de las reacciones sistémicas con la inmunoterapia ocurren en los 20 ó 30 minutos después de la administración, aunque puede haber reacciones más tardías. La proporción de anafilaxia mortal con la inyección de inmunoterapia es de aproximadamente 1 en 2,5 millones de inyecciones. La pro-
1640 Anafilaxia porción de reacciones sistémicas con la inyección de inmunoterapia es del 0,2 al 0,5% de las dosis (37). Anafilaxia por las picaduras de los insectos Los insectos del orden de los Hymenoptera, que incluyen las hormigas, abejas y avispas, cuentan con un aparato de defensa específico al final de su segmento abdominal, capaz de inocular veneno. Sólo algunos de sus componentes son capaces de provocar respuesta tóxica o vasoactiva; para un adulto de unos 70 kg de peso, la dosis letal sólo se alcanzaría con unas 500 a 1.500 picaduras. A pesar de esto, en Estados Unidos se producen unas 40 muertes anuales por anafilaxia secundaria a IgE específica frente a algunos de los componentes del veneno (38). La aparición de la clínica suele ser muy rápida, la mayoría de las muertes se producen en los primeros 30 minutos de la picadura y la mayoría de éstas no pueden prevenirse dado que suelen producirse en la primera picadura. Es la única forma de anafilaxia en la que la inmunoterapia específica con el alérgeno tiene un papel importante en la práctica clínica habitual (2). Anafilaxia por el látex Suele considerarse la segunda causa de anafilaxia peroperatoria. Aunque la incidencia ha ido aumentando durante los últimos 20 años, parece que se ha llegado a una meseta gracias a la información y al descenso del empleo de productos derivados (2). Los individuos de riesgo son aquellos sometidos previamente a múltiples intervenciones quirúrgicas (pacientes con espina bífida o anomalías genitourinarias) y el personal sanitario u otros trabajadores con exposición laboral al látex (30). Aunque clásicamente se considera que las reacciones mediadas por la IgE son más graves, la muerte durante una reacción secundaria al látex es rara (35). Otras causas de anafilaxia mediada por la IgE Anafilaxia ligada a la hidatidosis La equinococosis es una zoonosis causada por organismos adultos o larvas del género Echinococcus (familia Taeniidae). La infección larvaria (enfermedad hidatídica o hidatidosis) se caracteriza por la producción de quistes (hidátides) en el huésped intermedio, generalmente en los órganos internos (mayoritariamente, el hígado y los pulmones). Una de las complicaciones habituales es la apertura de estas vesículas a la vía biliar o al árbol bronquial, la infección y formación de abscesos, la ruptura intraperitoneal que puede o no asociarse a reacción anafiláctica, habitualmente con niveles elevados de IgE específica para el parásito, de dudoso significado clínico (39). Anafilaxia por fluido seminal Se debe a la presencia de IgE específica frente a una o varias proteínas del plasma seminal humano, con masa molecular específica entre 12 y 75 kd; suele afectar a individuos atópicos y no se asocia a infertilidad (30). Es un suceso raro ya que sólo han sido descritos unos 30 casos. Anafilaxia no mediada por la IgE Anafilaxia por los MCR Los MCR producen reacciones sistémicas en un 1 a 10% de los individuos expuestos por primera vez; la reexposición reproduce la anafilaxia en el 17-35% de pacientes si se emplean medios de alta osmolaridad, porcentaje que se reduce al 4% si se utilizan contrastes de menor osmolaridad (3). No existen otros factores de riesgo bien definidos (40). La vía de administración implicada suele ser la intravenosa, pero también se describen problemas con la administración intracavitaria (vesical) (3). Las reacciones a los MCR son una causa relativamente frecuente de muerte por anafilaxia. En la mayoría de pacientes no se ha logrado demostrar la presencia de IgE específica y el mecanismo de la reacción continúa siendo desconocido. Los MCR pueden activar directamente los mastocitos por efecto hiperosmolar, a través del complemento o del factor Hageman; algunas comunicaciones recientes evidencian la positividad de las pruebas cutánea y/o IgE específica en algunos pacientes con reacciones graves (3,40). Anafilaxia por actividades acuáticas: urticaria por frío Más de un tercio de pacientes con urticaria por frío experimentan al menos una reacción sistémica grave, donde suele predominar de la clínica cardiovascular sobre la respiratoria. En estos pacientes existe una elevada prevalencia de atopia tanto personal como familiar (41,42). Son factores determinantes la extensión del área expuesta al frío, la temperatura del agua y la duración de la exposición, aunque se han descrito edemas graves de vías respiratorias superiores por la ingestión de productos fríos. El riesgo de la reacción sistémica parece relacionarse en forma inversa al tiempo necesario para que la prueba del hielo se haga positiva (41). Anafilaxia inducida por el ejercicio (AIE) Desde su descripción en los años 1970, se han publicado más de 1.000 casos. Suelen ser reacciones muy graves, aunque sólo se ha descrito un caso mortal (43). Se trata de una forma de alergia física, aunque se asocia con frecuencia a otros factores de tipo alimentario (pescado, marisco, apio, trigo y queso) o medicamentoso (AAS y AINE). Los pacientes presentan una elevada incidencia atópica personal y familiar. Su patogénesis e incidencia real continúan siendo desconocidas (2). Los estudios histológicos evidencian una degranulación mastocitaria; también resultan evidentes el aumento de los niveles de histamina, de triptasa y de leucotrienos. Estos hallazgos son constantes en cualquiera de las dos variantes descritas: a) Forma clásica de AIE: urticaria y/o angioedema con obstrucción de las vías respiratorias e hipotensión arterial, precipitadas por el ejercicio físico. La clínica suele aparecer de 30
Otras enfermedades alérgicas 1641 minutos a 4 horas tras cesar el esfuerzo físico. La gravedad varía mucho de un episodio a otro. b) Forma variante de AIE: menos frecuente (10% del total), tras el ejercicio aparece una urticaria de tipo colinérgico asociada a clínica cardiovascular (43). Se han descrito variantes con incidencia familiar (30,43). Anafilaxia idiopática Se trata de una reacción anafiláctica o anafilactoide sin causa ni mecanismo aparentes (6). Su incidencia es desconocida; muchos estudios coinciden en situarla en alrededor del 20% de las reacciones anafilácticas, pero las cifras publicadas son muy variables (2,5-37%) (4,7,10-12,25-28). Descrita inicialmente en 1978, desde entonces se continúa sin datos sobre su etiología, por lo que se ha prestado al desarrollo de diferentes hipótesis, entre las que destacan: una activación descontrolada de mediadores de la inflamación, una mala regulación de citocinas (tipo factor liberador de histamina o factores inhibidores de la liberación de histamina) o una activación mastocitaria autoinmunitaria (por anticuerpos anti-ige). Datos recientes implican la activación de células B. Ocasionalmente, las descripciones clínicas la relacionan con el ciclo menstrual, con pequeños traumatismos (odontología) y también con infección por Mycoplasma. No parece contar con características clínicas propias o diferenciales (30). La mayoría de los casos presentan clínica cutánea, siendo los síntomas respiratorios (39-63%) mucho más frecuentes que los cardiovasculares o digestivos (22-23%) (44). Autores españoles han descrito dos patrones clínicos de presentación de la anafilaxia idiopática; el primer tipo ( generalizada ) parece asociarse a antecedentes atópicos y un peor curso clínico, mientras que el segundo se asocia a urticaria y angioedema (45). Su diagnóstico se realiza por la exclusión de otras enfermedades; deben tenerse en cuenta todos los factores etiológicos relacionados, así como otras causas menos frecuentes (como la mastocitosis) (30). El pronóstico suele ser favorable para la mayoría de pacientes, pero puede ser mortal (2,46). Factores desencadenantes y agravantes Constituyen factores de riesgo para las reacciones mortales o las recurrencias casi mortales: La repetida exposición al agente etiológico. La asociación a asma bronquial o enfermedad cardiorrespiratoria grave. El empleo concomitante de fármacos betabloqueantes. El reconocimiento tardío del episodio. El uso concomitante de inhibidores de la ECA en determinados pacientes puede ejercer este papel, ya que un bloqueo en el sistema renina-angiotensina-aldosterona evitaría el mecanismo compensatorio de la pérdida de líquido al tercer espacio (liberación de catecolaminas) (47). La mastocitosis es un diagnóstico diferencial que hay que tener en cuenta en la anafilaxia (48). Es una enfermedad caracterizada por el aumento anormal del número de células cebadas y afecta a la piel en más del 90% de los pacientes. Las formas sistémicas se caracterizan por una infiltración mastocitaria difusa, afectando a diferentes órganos (un 10 50% no presentan alteraciones cutáneas) (49). La liberación periódica de mediadores provoca episodios prolongados de eritema (15-30 min) que se asocian a cefalea, disnea, dolor torácico, náuseas, diarrea, parestesias, sofocación, palpitaciones o inestabilidad cefálica. La anafilaxia o el síncope son menos frecuentes y el diagnóstico se basa en demostrar la liberación de mediadores (triptasa, histamina), de acuerdo con una histología compatible y la mutación genética asociada con cierta frecuencia (49). Se conoce como anafilaxia indiferenciada somatomorfa idiopática el cuadro clínico muy parecido al anafiláctico, sin pistas etiológicas y sin pruebas objetivables del mismo. Suele responder mal al tratamiento médico habitualmente útil en los casos de anafilaxia idiopática. El paciente suele rechazar la propuesta de una valoración psiquiátrica o psicológica (3,5). CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO SINDRÓMICO El rápido reconocimiento de los signos y síntomas de la anafilaxia es imprescindible para poder instaurar lo más pronto posible el tratamiento adecuado y evitar un desenlace mortal. También es importante poder identificar el agente causal y, así, evitar nuevos episodios. El diagnóstico de la anafilaxia es, fundamentalmente, clínico. La historia clínica es el principal instrumento, tanto para realizar el diagnóstico, como para investigar la causa. Algunos análisis de laboratorio, como la determinación de triptasa sérica, pueden servir de ayuda para confirmar el diagnóstico. La historia clínica debe ser lo más completa posible y siempre debe constar la hora en que ocurrió el ataque, el tratamiento que ha precisado y la duración del episodio. También se deben detallar todas las causas potenciales más frecuentes, entre las que se incluyen la ingestión previa de alimentos o fármacos, el contacto con látex y las posibles picaduras de insectos/himenópteros. Se debe hacer constar si la anafilaxia ha ocurrido durante la realización de un ejercicio, el lugar donde ha ocurrido (domicilio, trabajo, calle, etc.) y si se ha relacionado con la exposición al frío, al calor o durante la actividad sexual. Descripción: manifestaciones clínicas Existen diferentes presentaciones clínicas y niveles de gravedad. Es frecuente que, dependiendo del tiempo de instauración, el paciente refiera de manera súbita un intenso prurito palmoplantar o de los pabellones auriculares que precede a una sensación de muerte inminente y a una gran variedad de síntomas (Tabla VII) como obstrucción nasal, estornudos, prurito ocular, eritema, sudoración, taquicardia, urticaria, angioedema, sensación de ocupación faríngea, disnea, náuseas, vómitos, diarrea, hipotensión, convulsiones o síncope. La muerte debida a una anafilaxia ocurre, generalmente, como resultado de la obstrucción de la vía respiratoria, por colapso cardiovascular o bien por
1642 Anafilaxia TABLA VII. Signos y síntomas de anafilaxia Orales: prurito labial, lingual y palatino; edema de labios y lengua; gusto metálico en la boca Cutáneos: eritema, prurito, urticaria, angioedema, exantema morbiliforme Gastrointestinales: náuseas, dolor cólico abdominal, vómitos, diarrea Respiratorios: Laríngeos: prurito y sensación de opresión de garganta, disfagia, disfonía Pulmonares: sensación de opresión torácica, disnea, tos, sibilancias Ótico-nasales: obstrucción nasal, rinorrea, prurito nasal, estornudos, prurito en el pabellón auricular Cardiovasculares: mareo, presíncope, síncope, dolor torácico, arritmia, hipotensión, paro Neurológicos: convulsiones, pérdida de conciencia, vértigo, mareo Otros: eritema conjuntival, prurito periorbicular, contracciones uterinas, metrorragias, sensación de muerte ambas circunstancias. Es interesante la aportación de Brown y cols. que asocian la presencia de síntomas gastrointestinales a un aumento del riesgo de hipotensión y a síntomas graves (26). A pesar de la heterogeneidad de las series publicadas, las manifestaciones clínicas más frecuentes son (50) las cutáneas (urticaria, angioedema, prurito, eritema), que ocurren en más del 90% de los casos (30), aunque existen casos graves con establecimiento rápido de colapso cardiovascular y shock, que pueden ocurrir sin manifestaciones cutáneas previas (51). Siguen en frecuencia de aparición las manifestaciones respiratorias (obstrucción nasal, hidrorrinorrea, salvas de estornudos, edema de laringe, sibilancias y disnea), las cardiovasculares (hipotensión, mareos, vasoespasmo coronario, infarto de miocardio, arritmias, síncope), las gastrointestinales (náuseas y vómitos, dolor abdominal, retortijones, diarrea) y las neurológicas (cefaleas, vértigos, acúfenos, relajación de esfínteres, convulsiones, pérdida de conciencia) (Tabla VIII). Estos síntomas se acompañan de: Anormalidades en el electrocardiograma: elevación del segmento ST, aplanamiento de la onda T, inversión de la onda T, arritmias. Alteraciones de los gases arteriales que consisten en una caída de la PO 2 y PCO 2 al comienzo. Si la insuficiencia respiratoria es grave, entonces se acentúa la hipoxia y comienza la retención de CO 2 con un aumento de la PCO 2 y un descenso del ph, empeorando la acidosis metabólica. Estos signos y síntomas suelen presentarse de manera muy rápida, desde unos segundos o pocos minutos, a una o dos horas tras el contacto con el alérgeno. La vía de entrada del alérgeno, el tipo de alérgeno, la concentración y el grado de sensibilización al mismo, serán factores determinantes en la velocidad de aparición de los síntomas y en la presentación clínica. La rapidez TABLA VIII. Frecuencia de aparición de signos y síntomas de anafilaxia Signos y síntomas % Cutáneos > 90 Respiratorios 40-60 Hipotensión, vértigos, síncope 30-35 Gastrointestinales 25-30 Otros: dolor de cabeza 5-8 de aparición de los síntomas se correlaciona con la gravedad del cuadro, por lo que la reacción es más grave cuanto menor es el tiempo transcurrido entre el contacto con el alérgeno y la aparición de la clínica (27,52). En la mayoría de los casos, estos síntomas siguen un curso unifásico, de inicio rápido e intenso, con una resolución en pocas horas tras el tratamiento; sin embargo, un 20% de las reacciones anafilácticas pueden seguir un curso bifásico, con reaparición de clínica de 1 a 9 horas tras el inicio (53,54). Otros autores han documentado reacciones bifásicas de aparición a las 24 a 38 horas después de la manifestación inicial (55). Cuando se retrasa la administración de adrenalina, las reacciones bifásicas aparecen más frecuentemente. La mortalidad de la segunda fase es posible, aunque no está suficientemente documentada en la literatura (22). También conviene resaltar que la administración de corticoides no siempre evita la aparición de la reacción bifásica, por lo que se aconseja proceder a un periodo de observación de unas 24 horas tras la resolución del episodio anafiláctico inicial. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia en el acto quirúrgico se producen con más frecuencia durante o inmediatamente tras la inducción; suelen ser graves y, muchas veces, la única manifestación puede ser el colapso vascular. Mortalidad En una revisión publicada recientemente (13), diversos autores coinciden en que la anafilaxia mortal representa un 0,65-2% de los casos graves o bien de 1 a 3 muertes por millón de personas, pero en estas cifras no se tienen en cuenta las muertes, que no siempre se identifican como anafilaxias. Se han identificado una serie de factores de riesgo de muerte, entre los que destacan: a) padecer enfermedades respiratorias (asma) o cardiacas (prolapso de válvula mitral, insuficiencia coronaria o cardiaca); b) el tratamiento con beta-bloqueantes (13,56) ; c) la administración tardía de adrenalina (puede suponer la muerte para el paciente (57), de hecho, hasta en un 28% de los casos) (58-60) ; y d) padecer mastocitosis puede suponer un grave factor de riesgo en pacientes con alergia a himenópteros (61). Valoración de la gravedad La gravedad de la anafilaxia se relaciona con la rapidez de presentación de los síntomas, del tipo de antígeno, de la vía de entrada y de los órganos afectados.