VARÓN DE 67 AÑOS CON IMPOTENCIA FUNCIONAL EN MMSS

VARÓN DE 67 AÑOS CON IMPOTENCIA FUNCIONAL EN MMSS María del Pilar Redondo Galán (MIR3) Carmen Yera Bergua Ricardo Crespo Moreno Hospital Virgen de la Salud. Toledo

ANTECEDENTES PERSONALES: Varón de 67 años. Intolerancia digestiva Rivaroxaban. HTA. DL. No DM. Fibrilación auricular anticoagulada (último ETT 2014: hipertrofia septal con FEVI conservada). SAHS (en tratamiento con CPAP se retiró por intolerancia). Fumador 20 cig/día. Bebedor 2 cervezas/día. Tratamiento habitual: Atorvastatina 20 mg, Amlodipino 10 mg, Irbesartan/Hidroclorotiazida (300/25 mg), Omeprazol 20 mg, Sintrom.

MOTIVO DE CONSULTA: o Acude a urgencias por dolor abdominal de 4 días de evolución asociado a dificultad para elevar ambos MMSS (sobre todo miembro superior izquierdo), con debilidad generalizada, sudoración profusa y coluria. No refiere ninguna otra sintomatología asociada. En tratamiento los días previos con Amoxicilina por úlcera venosa sobreinfectada.

EXPLORACIÓN FÍSICA: o PA: 120/76 mmhg Fc 80 lpm Afebril. Obesidad. No IY. o AC: arritmia, sin soplos. AP: hipoventilación generalizada, no ruidos sobreañadidos, sin trabajo respiratorio ni uso de musculatura accesoria. o o o o o Abdomen: distendido con ruidos metálicos aumentados. Doloroso a la palpación profunda en hipocondrio derecho. No masas ni megalias. EE: MMII, edemas crónicos con úlcera en MII (desde hace un mes) insuficiencia vascular crónica severa. Pulsos radiales presentes. Balance articular pasivo de MMSS y MMII libre globalmente. Balance muscular de MMSS: realiza flexo-extensión de hombros contra gravedad para MSI y moderada resistencia para MSD, flexo-extensión de codos y muñecas contra gravedad y moderada resistencia. Balance muscular de MMII conservado de forma global. Sensibilidad táctil superficial conservada.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS EN URGENCIAS: o ANALÍTICA: Bioquímica: Glucosa 142 mg/dl, Urea 51 mg/dl, Cr 1.4 mg/dl, Na 131.6 mmol/l, K 2.86 mmol/l, Bilirrubina 1.31 mg/dl, Amilasa normal. PCR >90, GOT 1036 U/L, GPT 209 U/L. Gases venosos: ph 7.34, HCO3 20.5 (23-27), Lactato 10 (5-10). S. Orina: 250 hematíes/micrl, 1 mg/dl bilirrubina, 500 mg/dl proteínas. Sedimento: 20-25 eritrocitos/campo, 10-15 leucos/campo. Presencia de bacteriuria. Hemograma: 20.500 leucocitos (33%C, 62%N, 2%L, 3%M), Hb 15.8 g/dl, Hto 46.9%, VCM 97.4, plaquetas 135.000. E. Coagulación: T. Protrombina 56%, INR 1.5, Fibrinógeno 695.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS EN URGENCIAS: o PRUEBAS DE IMAGEN: Rx Tórax y Abdomen:

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS EN URGENCIAS: o ECOGRAFÍA ABDOMINAL: Aumento de ecogenicidad del parénquima hepático en relación con esteatosis difusa.

Se decide ingreso en Medicina Interna... Malestar general + Elevación GOT/GPT + FRA + Impotencia funcional MMSS

A SU INGRESO: o DIAGNÓSTICOS INICIALES: Pseudooclusión intestinal Infección intrabdominal Polimialgia reumática vs Miositis Fracaso renal agudo Con la sospecha de posible foco infeccioso intrabdominal se inicia tratamiento antibiótico con Ceftriaxona y Metronidazol. Dieta absoluta. Hidratación abundante. Sonda nasogástrica y sonda rectal.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS EN PLANTA: o ANALÍTICA: Bioquímica: Urea 79 mg/dl, Cr 3.23 mg/dl, Úrico 9.6 mg/dl, P 6 mg/dl, Ca 7.7 mg/dl, Albúmina 3.2 g/dl, Proteínas totales 6.35 g/dl Bilirrubina 1.14 mg/dl, GOT 1115 U/L, GPT 258 U/L, LDH 5744 U/L, CPK 147.887, PCR 338.6, Lipasa 487 mu/ml, Amilasa 163 mu/ml, Triglicéridos 148 mg/dl, Colesterol 211 mg/dl, HDLc 18, LDLc 163. Gases venosos: ph 7.35, HCO3 24.3, Lactato 17 H. Tiroideas: normales Hemograma: 16.400 leucos (89.9%N, 4.5%L, 0.1%E), Hb 15.7, Hto 47%, VCM 98.8, Plaquetas 130.000, VSG 30. E. Autoinmune: ANAs (-).

EVOLUCIÓN: o CPK/LDH (en analítica) + Elevación enzimas hepáticas + Deterioro de la función renal (a pesar de hidratación abundante). Vasculitis (afectación renal, muscular, intestinal) Panarteritis Nodosa Poliangeitis Microscópica Vasculitis Crioglobulinémica Miositis (autoinmune/infecciosa/tóxica)

EVOLUCIÓN: o Se amplía analítica: Serologías: IgM CMV (-), VEB Infección pasada, IgM Toxoplasma (-), IgM VHA, VHB, VHC, VHE (-), VIH (-). Autoinmunidad: Crioglobulinas (-), C3 y C4 normales, Anti Jo-1, Anti SRP (-), Anti membrana basal, ANCAs (Anti PR3, Anti MPO) (-). o o Se solicita Biopsia muscular deltoides (H12O). Se inicia tratamiento con esteroides (1mg/kg/día).

EVOLUCIÓN: o Recuperación del tránsito intestinal. o El paciente refiere dolor lumbar constante y ligeramente invalidante. o Se realiza Rx y RNM: Fx con aplastamiento de D12. Se consulta con Traumatología que indica colocación de corsé de Jewett.

EVOLUCIÓN: o Disminución de los valores de las enzimas musculares hasta normalización (CPK al alta 38 mu/ml). o Recuperación de función renal ( Cr al alta 1,07 mg/dl). o Mejoría a nivel motor con recuperación de la fuerza muscular a nivel del MSD, presentando cierta limitación para la elevación del MSI.

o BIOPSIA: Músculo esquelético de arquitectura globalmente conservada, sin evidencia de engrosamiento conectivo endomisial ni infiltración por tejido adiposo. Llama la atención la presencia de frecuentes fibras necróticas (con fenómenos de miofagocitosis) y fibras de apariencia regenerativa. En las fibras sanas no se ven alteraciones estructurales. No se han encontrado infiltrados inflamatorios que no estén asociados a fibras necróticas. El reparto por tipos de fibras es normal. Con técnicas oxidativas se han visto dos fibras COX negativas (sin significado patológico en el rango de edad del paciente). Tinciones de PAS y Oil Red sin evidencia de depósitos patológicos. Técnica histoquímica para enzima fosforilasa normal. Se ha realizado estudio inmunohistoquímico para HLA (MHC I) que ha sido negativo en las fibras sanas. Complejo de ataque de membrana del complemento negativo en capilares endomisiales MIOPATIA NECROTIZANTE: Los hallazgos morfológicos son compatibles con una MIOPATIA NECROTIZANTE (INMUNOMEDIADA) ASOCIADA A TRATAMIENTO CON ESTATINAS.

DIAGNÓSTICOS FINALES: o MIOPATÍA NECROTIZANTE INMUNOMEDIADA ASOCIADA A ESTATINAS. o FRACASO RENAL AGUDO SECUNDARIO A RABDOMIOLISIS. o OSTEOPOROSIS. FRACTURA POR FRAGILIDAD CON APLASTAMIENTO A NIVEL DE D12. o CUADRO DE PSEUDOOCLUSIÓN INTESTINAL RESUELTA SECUNDARIA A APLASTAMIENTO VERTEBRAL.

EZETIMIBE (Ezetrol) BIFOSFONATO (Fosavance) CORTICOESTEROIDES (Prednisona)

MIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS: o Grupo heterogéneo de enfermedades musculares caracterizadas por la presencia de un infiltrado inflamatorio en la biopsia muscular. o Se consideran enfermedades sistémicas de probable origen autoinmune. o Existen 4 fenotipos clínicos que incluyen: Dermatomiositis, Polimiositis, Miositis con cuerpos de inclusión, Miopatía necrosante inmunomediada. o La clínica, la biopsia muscular y el perfil inmunológico son claves para un diagnóstico correcto. o El tratamiento inmunodepresor, las inmunoglobulinas iv y las terapias biológicas constituyen el arsenal terapéutico.

CRITERIO DERMATOMIOSITIS POLIMIOSITIS MIOPATÍA NECROTIZANTE AUTOINMUNE MIOSITIS POR CUERPOS DE INCLUSIÓN Patrón debilidad muscular -Aparición subaguda. -Debilidad simétrica proximal. -Erupción cutánea. -Aparición subaguda. -Debilidad simétrica proximal. -Diagnóstico por exclusión. -Inicio agudo/subagudo. -Debilidad proximal. -Inicio lento. -Debilidad proximal y distal. -Debilidad muscular facial. Nivel CPK -Alto, hasta 50 veces el límite superior de la normalidad. -Alta, hasta 50 veces el límite superior de la normalidad. -Muy alto, más de 50 veces el límite superior de la normalidad. -Hasta 10 veces el límite superior de la normalidad. EMG -Unidades miopáticas activas y crónicas. -Unidades miopáticas activas y crónicas. -Unidades miopáticas activas. -Unidades miopáticas activas y crónicas. Biopsia muscular -Infiltrado de linfos B y T CD4 así como células dendríticas plasmocitoides que invaden espacio perimisial. -Infiltrado de linfos T CD8 que rodean e invaden las células musculares no necróticas y aparentemente sanas que expresan MHC-1. -Células musculares necróticas, escaso componente inflamatrorio y expresión de MHC-1 en el sarcolema de las células musculares sanas. -Infiltrado de linfos T CD8 que rodean e invaden las células musculares no necróticas y aparentemente sanas que expresan MHC-1. Autoanticuerpos -Anti-MDA-5 -Anti-M-i2 -Anti-SAE -Antisintetasa -Anti-SRP -Anti-HMGCR -Anti-CN1A

ANTICUERPOS ESPECÍFICOS MIOSITIS Selva. A, O Callaghan. E et al. Miopatías inflamatorias. Medicine. 2017;12(29):1679-89

ANTICUERPOS ASOCIADOS MIOSITIS Selva. A, O Callaghan. E et al. Miopatías inflamatorias. Medicine. 2017;12(29):1679-89

MIOPATÍA NECROTIZANTE AUTOINMUNE: EPIDEMIOLOGÍA: o Incidencia: 2-3/100.000 pacientes tratados. o Edad media 55 años, más frecuente en mujeres. o Puede producirse al inicio del tratamiento, tras años de terapia e incluso tras haber suspendido el tratamiento. o La clínica de las miopatías por estatinas suelen ceder al retirar dicho fármaco, a diferencia de las miopatías inmunomediadas.

MIOPATÍA NECROTIZANTE AUTOINMUNE: ETIOPATOGENIA: o Las estatinas inhiben la enzima HMG-CoA reductasa lo que conlleva a una disminución de colesterol. o En sujetos con predisposición genética (HLA- DRB1*11:01) se producen Autoanticuerpos frente a HMG-CoA reductasa (por reconocimiento anómalo por el sistema inmune). o Existen factores predisponentes (características de los pacientes, propiedades del fármaco, tratamientos concomitantes).

HMG-CoA ESTATINAS HMG CoA reductasa Ácido Mevalónico Debilitamiento y destrucción del sarcolema Pirofosfato de geranilo Pirofosfato de decaprenilo Pirofosfato de famesilo 4 OH benzoato de decaprenilo Escualeno Ubiquinona Coenzima Q10 Colesterol Estatinas en la síntesis de colesterol y de la ubiquinona

MIOPATÍA NECROTIZANTE AUTOINMUNE: CLÍNICA: o Las mialgias son características así como la debilidad muscular (proximal y simétrica). o Suele afectar al músculo esquelético, en ocasiones también se ven afectadas las articulaciones. o La debilidad a veces persiste e incluso empeora a pesar de la retirada del tratamiento.

MIOPATÍA NECROTIZANTE AUTOINMUNE: DIAGNÓSTICO: o ANALITICA: Elevación de CPK >2000 U/L. Elevación de GOT/GPT, LDH, RFA. Puede complicarse con mioglobinuria y con insuficiencia renal RABDOMIOLISIS. o ANTICUERPOS: Asociado a Ac SRP (Signal recognition particle). Patognomónica la presencia de Ac Anti-HMGCR (3-hidroxi-3-metilglutaril- Coenzima A reductasa. o EMG: potenciales de pequeña amplitud con aumento espontaneo de actividad.

MIOPATÍA NECROTIZANTE AUTOINMUNE: DIAGNÓSTICO: o BIOPSIA: Necrosis de células musculares. Infiltrados celulares en endomisio y región perivascular. Sobre todo macrófagos, con probable papel de reparación. Escaso número de Linfocitos CD4 y CD8, CD123, células dendríticas.

MIOPATÍA NECROTIZANTE AUTOINMUNE: TRATAMIENTO: o En algunos casos resolución espontanea tras retirada de estatinas. o CORTICOESTEROIDES: Prednisona a dosis de 1 mg/kg/día durante 1 mes y luego pauta descendente. o En pacientes refractarios a tratamiento sólo con CE, posible asociación con INMUNODEPRESORES (Metotrexato, Azatioprina, Micofenolato de mofetilo, Ciclosporina), INMUNOGLOBULINAS iv y TERAPIA BIOLÓGICA (Rituximab).

CONCLUSIONES: En un paciente en tratamiento con estatinas que presente mialgias y debilidad que progresan a pesar de la retirada de las mismas debemos sospechar que pueda tratarse de una Miopatía Necrotizante inmunomediada por estatinas. Existen factores predisponentes dependientes del paciente y del fármaco que favorecen la aparición de la misma. El diagnóstico se realiza en base a la clínica, perfil imnunológico y biopsia muscular. El tratamiento se basa en inmunosupresores, aunque para casos refractarios se pueden asociar inmunoglobulinas así como terapias biológicas.

GRACIAS