Inmunidad y Virus Generalidades El sistema inmune ha evolucionado para proteger un complejo interdependiente con órganos (los vertebrados) de las consecuencias de la colonización por formas de vida más simples y más especializadas. Los virus son parásitos intracelulares obligados,siendo el más íntimo de todos los agentes patógenos. Al analizar la naturaleza de los eventos que resultan de la confrontación con virus infectantes, estamos estudiando la fisiología básica de la inmunidad de vertebrados. los eventos Los virus forman un grupo heterogéneo de agentes infecciosos compuesto principalmente por ácidos nucleicos rodeados de una capa de proteínas. Al entrar a la célula, los virus hacen uso de la maquinaria de síntesis de la célula con el fin de producir las proteínas y ácidos nucleicos que requieren para su replicación. Estos componentes se ensamblan y liberan como partículas virales. Los virus pueden causar enfermedades que van desde las infecciones agudas (polio, catarro común) a infecciones crónicas relativamente benignas (Herpes simplex I) hasta infecciones crónicas letales (virus de la inmunodeficiencia humana, HIV). El desarrollo de la respuesta inmune a virus, es un desafío para la inmunología, ya que los virus se localizan en el interior de la célula, y se replican rápidamente produciendo mutaciones. Cuando estas mutaciones se presentan en los epitopos antigénicos, las células inmunes efectoras previamente activas ya no pueden reconocer el virus alterado, produciéndose una resistencia a la defensa inmune. La vía de entrada de los virus es a través de las mucosas aunque también pueden penetrar por picaduras de insectos y de jeringas hipodérmicas. La entrada por la vía hemática, generalmente va a dirigir al virus hacia el bazo, donde las células T, B y presentadoras de antígeno (APC) están listas para iniciar la respuesta inmune. En las rutas periféricas mas comunes. los virus encuentran células dendríticas (APC) que migran a tejidos periféricos donde esperan las señales de peligro derivadas de infecciones, de citocinas inducidas por los virus por la interacción de proteínas virales con recptores Toll o por activación de la proteínacinasa por RNA viral de doble cadena. Estas células dendríticas con antígeno, expresan el receptor de quimocinas CCRT y migran hacia los ganglios linfáticos donde encuentran a las células T y B, iniciándose la respuesta. -La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos los que son producidos y liberados a la sangre por células plasmáticas que derivan a su vez de linfocitos B. -Estos anticuerpos reconocen determinantes conformacionales en proteínas, carbohidratos o antígenos particulados (como virus y bacterias) en las membranas de las mucosas y en la sangre. Sin embargo, habitualmente no pueden penetrar en tejido sólido, con la excepción de las lesiones -La inmunidad celular está mediada por células T, que se diferencian en el timo para expresar receptores de T que son específicos para pequeños péptidos presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). La infección viral en cualquier célula, típicamente conduce a la secreción de interferones (IFN). Estos IFNs protegen a las células, en el medio local porque inducen enzimas que inhiben la replicación viral. Los interferones forman tres grupos principales: alfa, leucocitos (tipo 1); beta, fibroblastos (tipo 1) y prácticamente todas la células nucleadas infectadas por virus apropiados. Los IFNs alfa y beta (tipo I) producen la resistencia antiviral principal
para la mayoría de los virus. El gamma interferón ó inmune (tipo 2), proviene de células Th1y NK principalmente.. Los interferones tiene diversas funciones, entre las que destacan la inducción de mecanismos antivirales, activando genes con actividad antiviral. Además aumentan la eficiencia de la respuesta adaptativa elevando la expresión de moléculas clase I y clase II. Generalmente los virus se erradican, antes de que invadan el organismo. La inmunidad anti viral depende del reconocimiento de las células infectadas con virus, antes de la proliferación de estos. Aunque la participación de las células T cooperadoras (TCD4+) es fundamental, las células directamente involucradas en la respuesta anti virus son los linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL, CD8+) y las células asesinas naturales (NK). Ambas células efectoras, reconocen los cambios en la superficie celular (de manera diferente cada una) que reflejan una invasión por virus. Los péptidos derivados de proteínas internas, de componentes de la célula o de un virus que infecta las células se presentan generalmente por moléculas del MHC clase I y se reconocen por células T CD8+, las que pueden destruir las células infectadas por citotoxicidad o pueden liberar citocinas o ambos. Los péptidos derivados de proteínas fagocitadas originarias del huésped o de un agente infeccioso, se digieren y se presentan por moléculas MHC clase II. Estos péptidos son reconocidos por células T cooperadoras CD4+, liberadoras de citocinas, que generalmente no son líticas. Debido a esta restricción en el reconocimiento, las células T monitorean sólo alteraciones asociadas a las células. Esta característica junto con su capacidad para recircular y después de activadas emigrar a órganos periféricos, convierte a las células T en las células idóneas para la supervisión de la integridad celular en los tejidos sólidos. El reconocimiento específico del antígeno por anticuerpos y por células T generalmente da comienzo a mecanismos efectores muy poderosos que controlan y eliminan a los agentes infecciosos por activación de complemento, por reclutamiento de células inflamatorias, por fagocitosis, por destrucción celular y por interferencia con las funciones celulares. - Los virus citopáticos se interceptan de forma muy eficiente, por las interleucinas antivirales solubles y en difusión, que ponen un alto a la replicación viral convirtiendo a las células de alrededor, en células resistentes a la replicación viral y al daño directo causado por el virus. - Los virus no citopáticos son interceptados por las CTL CD8+ que destruyen las células del hospedero infectadas, antes de que liberen su progenie; este mecanismo también libera antígenos virales que inducen a las células T cooperadoras y a la respuesta de anticuerpos. Como la respuesta protectora de las CTL causa daño a las células del hospedero infectadas, el balance entre la dispersión viral y la cinética de esta respuesta, determina si la protección inmune, esto es, la eliminación del virus, o la inmunopatología, sean los fenómenos predominantes. -Los anticuerpos neutralizantes son muy eficientes en evitar la reinfección y la dispersión hematogénica del virus.
-Las células NK destruyen una variedad de células infectadas por virus de manera precoz, en la infección. Las células NK están constitutivamente presentes en animales que nunca han sido inmunizados o infectados, no tienen restricción MHC y no expresan receptores de T. Las defensas no son perfectas. El análisis molecular de genomas virales, revela numerosos homólogos de reguladores inmunológicos celulares codificados por el virus. En muchos casos las maniobras evasivas especificadas por el genoma viral no se han ligado a la virulencia del patógeno en cuestión. Estrategias de Evasión Virales Durante el curso de la evolución, se ha presentado una coadaptación continua de los agentes infecciosos y de los hospederos, en los esfuerzos por lograr la supervivencia. Los virus han desarrollado diversos mecanismos para evitar la generación de células efectoras antivirales. - Expresión restringida de genes virales (p.ej.virus herpes y retrovirus) infección latente de neuronas en que no aparecen las proteínas virales expresadas en las células infectadas - Infección de sitios inmunológicamente privilegiados En el sistema nervioso central : la presencia de la barrera hemato-encefálica y la presencia de células especializadas como las neuronas que casi no expresan moléculas MHC. En el riñón tienden a persistir los virus polioma BK y JC se replican y liberan en la orina. También el citomegalovirus (CMV), esto parece ser debido a que las células T tienen acceso limitado a las células epiteliales infectadas, que están protegidas por una membrana basal y el endotelio microvascular, barreras difícilmente penetrables por las células. - Escape viral del reconocimiento por anticuerpos El ejemplo clásico lo constituyen los cambios shifts y las variaciones drifts (ir a la deriva) de los virus influenza, producidos por mutaciones en un punto o bien por recombinaciones. (ver datos de clase) -Escape viral del reconocimiento por células T Pérdida de reconocimiento por las células T apropiadas debido a la variación antigénica en los péptidos virales, en los residuos de aminoácidos involucrados en el procesamiento y en la unión de estos péptidos a moléculas MHC que directamente establecen contacto con el receptor de la célula T (TCR) p.ej. virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B(HBV), virus Epstein-Barr ( EBV). -Supresión de las moléculas de la superficie celular requeridas para el reconocimiento por células T. Los virus pueden escapar del reconocimiento de T, disminuyendo la expresión de las moléculas necesarias para el reconocimiento eficiente de las células infectadas por virus. Moléculas como MHC clase I para CD8,o clase II para CD4 y varias moléculas de adhesión como ICAM-1 y LFA-3; p.ej. los adenovirus que forman un complejo con los antígenos MHC, inhibiendo su glicosilación. - Interferencia con la presentación de antígenos:
Tanto internamente como a nivel del proteasoma, p.ej. el EBV interfiere mostrando resistencia a la degradación o inhibiendo la presentación de antígenos por las moléculas MHC, evitando la translocación en el retículo endoplásmico del HSV. - Interferencia con la función de citocinas y quimiocinas: La proteína del EBV, BCRF, es homóloga a IL-10 y puede bloquear la síntesis de IL-2 e interferón gamma. - Tolerancia inmunológica El ejemplo clásico es la supresión de las respuestas por CTL específicas para el virus de la coriomeningitis linfocitica (LCMV) en ratones acarreadores congénitamente infectados. Los ratones adultos con LCMV montan una respuesta celular y humoral vigorosa, principalmente de CTL CD8+. Los ratones al nacimiento o in utero, se infectan crónicamente, mostrando una viremia de por vida, con niveles elevados de virus infeccioso y antígeno viral en la mayor parte de los órganos infectados. Notas de clase sobre Influenza La resistencia a la influenza como la resistencia a la mayoría de los virus, requiere de la inducción de interferones tipo 1. Aunque los IFNs se inducen con virus influenza muertos o inactivados por calor, los virus silvestres no activan la expresión celular de IFN. Los virus influenza evaden inducir IFN mediante una proteina llamada no estructural-1(ns1), el resultado es evitar la respuesta innata e inducir apoptosis en las células lo que permite al virus completar su ciclo vital y expansionarse. La replicación viral y la lisis celular durante la infección conducen a la inducción de citocinas, incluyendo IL-1,IL-6,IL-8,Il-15,IL-18,TNF y gamma IFN. La depuración del virus correlaciona con la aparición de linfocitos citotóxicos, en lo pulmones. Los blancos comunes de la respuesta de CTLs antivirales son las proteínas virales HA y NP y una subunidad de la RNA polimerasa viral (PB2) y la M2, proteina formadora de canales, blanco de la amantadina. Aunque los CTL se pueden desarrollar en ausencia de células T CD4, éstas se requieren para realizar una depuración viral eficiente y tener memoria, además de anticuerpos neutralizantes. Estos son dependientes de T CD4 y son principalmente IgA e IgG. La IgA, secretada, sirve para neutralizar al virus en la luz del aparato respiratorio y otras mucosas y para convertir a los viriones en blanco de las APCs,via el receptor Fc alfa/mu. Los acs anti HA se hacen después de una infección natural de influenza, pero son subtipo específicos. Los acs,anti NA restringen la expansión viral. Notas de Clase sobre la inmunología de la infección viral en Hepatitis B y en Hepatitis C Los virus de la hepatitis B (HBV) y de la C (HCV), representan en sus ciclos de vida y en la inducción de respuestas del sistema inmunológico, ejemplos de los conceptos expresados anteriormente. La respuesta inmune tiene un papel único en la hepatitis viral porque contribuye no solo al control del virus, a la recuperación clínica y a la inmunidad protectora, sino también a la hepatitis crónica y a la cirrosis hepática. Aunque ambos son virus hepato-trópicos,que inducen enfermedades agudas y crónicas, difieren notablemente en la forma en que interactúan con el sistema inmune. La manifestación más notable de estos diferentes patrones de interacción virus-hospedero, es que el HBV puede ser controlado por los adultos infectados (establece infección crónica más bien por infección de neonatos), en tanto que el HCV establece infección crónica directamente en los adultos infectadoshbv.- En un caso típico de infección aguda,el DNA HBV, se detecta en circulación (PCR) al mes de la infección pero permanece en nivel bajo,hasta 6 semanas después de la infección antes que los antígenos HBe (envoltura) y HBs (superficie), aumenten a sus picos
de concentración. Los anticuerpos IgM para el antígeno HBc (core), aparecen temprano y la IgG dura de por vida, indiferente al curso de la infección. De 10 a 15 semanas depués de la infección, los niveles de alanin-aminotransferasa (ALT) empiezan a aumentar lo que indica daño hepát5ico (mediado por linfocitos T). Más del 90% de adultos de adultos infectados en forma aguda, resuelven sus síntomas clínicos, desarrollan anticuerpos a los antígenos Hbe y HBs, que retiran estos antígenos de circulación y mantienen una inmunidad protectora, de por vida.hcv,- En contraste, con HBV, el HCV presenta los títulos virales más elevados en suero, a la semana de la infección. Las respuestas inmune adaptativa celular se retrasa por 1 mes y la humoral, 2 meses. Después de las primeras semanas el título del virus disminuye y el pico típico de HCV permanece varios logs por debajo del de HBV en infecciones agudas. Aproximadamente de 8 a 12 semanas después de la infección, cuando los niveles de ALT aumentan, los títulos de RNA de HCV, declinan. Los anticuerpos específicos para HCV pueden ser detectables en esta época, después o nunca.y no indican el curso de la infección. La mayoría de los pacientes desarrollan hepatitis crónica y solo una porción pequeña de pacientes, se recuperan y dan negativo para RNA de HCV con pruebas estándar. La depuración viral del hígado y de posiblemente otros reservorios, probablemente lleva más tiempo que la depuración viral de la sangre. Como los títulos de anticuerpos HCV declinan y pueden desaparecer completamente de 10 a 20 años después de la recuperación, se cree que la depuración completa del HCV puede ser lograda por lo menos por un subgrupo de pacientes. Si el HCV se erradica completamente es terreno de debate y requiere de más estudios para resolverse. Nature Reviews 2005 Copywright,Lippincot Williams and Wilkins Artículos de clase de Zinkernagel de Doherty y de Ploegh (Science 1996-7) Welsh (Ann,Rew.Immunology, 2004) Yewdell J.W. et al. 2005 DeFranco AL et al Immunity:The Immune Response to Viral Infection 2004 Más de virus e inmunidad Memoria (Zinkernagel) La memoria inmunológica es un hito en el sistema inmune. La evolución puede enseñarnos, qué brazos efectores de la memoria inmunológica, son biológicamente relevantes contra cuales virus. Los anticuerpos parecen ser un mecani0smo protector crítico contra los virus citopáticos. Como estos virus provocan daño celular y enfermedad directamente, particularmente en la ausencia de una respuesta inmune, las madres protegen a sus crías durante un período inmunocompetente crítico (una consecuencia del reconocimiento de T restringido por MHC) por la transferencia pasiva de anticuerpos neutralizantes. En contraste, los linfocitos T citotóxicos (CTL) parecen ser el mecanismo efector crucial contra los virus no citopáticos. Ya que el polimorfismo de MHC ha hecho imposible la transmisión vertical de memoria de células T, las crías inmunocompetentes no están, ni tienen porqué estar protegidas, contra dichos virus no citopáticos. Durante la respuesta primaria y otra vez durante la secundaria, la función más importante de los CTL es eliminar los virus no citopáticos, que podrían si no, causar inmunopatologías letales. Las frecuencias aumentadas de células B y T parecen permanecer en el hospedero, independientemente de la persistencia del antígeno. Sin embargo, para proteger contra los virus citopáticos, las células B de memoria tienen que producir anticuerpos para mantener sus niveles protectores elevados; la diferenciación de células B, a células plasmáticas, está dirigida por la persistencia del antígeno. De modo similar, para proteger de la infección con virus no citopáticos, los CTL tienen que recircular a través de los órganos periféricos. La activación y la capacidad de emigrar a tejidos sólidos y la función citolítica efectora, también son dependientes de y dirigidos por la presencia del antigeno.