Bases biológicas y opciones terapeúticas del cáncer de pancreas avanzado Dr. Juan Carlos Torrego García. Hospital Río Hortega, Valladolid Valladolid, 18 de Mayo de 2017
INTRODUCCIÓN 1.- SUBTIPOS MOLECULARES 2.- Cáncer Pancreas Avanzado: 1ª LÍNEA 3.- Cáncer Pancreas Avanzado: 2ª LÍNEA 4.- NOVEDADES Y ESTRATEGIAS FUTURAS 5.- CONCLUSIONES
Parte I: SUBTIPOS MOLECULARES
Bailey et al. Nature 2016
GENES ALTERADOS VIAS IMPLICADAS % KRAS, MAPK4 KRAS 92% CDKN2A, TP53, TP53BP2 CELL CYCLE (G1/S) 78% SMAD4-3, TGFBR1-2, ACVR1B- R2A TGFBeta signaling 47% KDM6A, SETD2, MLL2-3 HISTONE modifications 24% RBM10, SF3B1, U2AF1 RNA processing 16% ARID1A-1B, SMARCA4, PBRM1 SW1/SNF Complex 14% BRCA1-2, ATM, PALB2, ATF2 DNA repair 5% G 12% S RNF43, MARK2, TLE4 WNT signaling 5% JAG1, NF2, BCORL1, FBXW7 NOTCH signaling ND ROBO1-2, SLIT2, MYCBP2 ROBO/SLIT pathway ND Bailey et al. Nature 2016
Bailey et al. Nature 2016
Parte II CA. Pancreas avanzado: 1ª LÍNEA
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA (Quimioterapia) ENSAYO N BRAZO CONTROL BRAZO ESTUDIO BClínico (%) Mediana SG (meses) Burris (1997) 126 5FU Gemcitabina 4 vs 23 p=0.02 4,41 vs 5,65 p=0.002 Burris et al. Improvements in Survival and Clinical Benefit With Gemcitabine as First-Line Therapy for Patients With Advanced Pancreas Cancer: A Randomized Trial. JCO 1997
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA (QUIMIOTERAPIA) ENSAYO N BRAZO CONTROL BRAZO ESTUDIO Mediana SG (meses) Valor-p E2297 (02) Riess (05) Hermann (07) Cunningham (09) 322 473 319 533 Gemcitabina Gemcitabina Gemcitabina Gemcitabina Gem-5FU Gem-5FU Gem-Cape Gem-Cape 5,4 vs 6,7 ND 7,3 vs 8,4 (7,4 vs 10,1 si IK 90-100%) 6,2 vs 7,1 0.09 (ns) ND 0.23 0.014 0.08 (ns) Ueno(13) 834 Gemcitabina S-1 8,8 vs 9,7 0.001 (no-inferioridad) Heinemann (06) Colucci (10) Chao (13) Louvet (05) Poplin (09) Rocha-Lima (04) Stathopoulos (06) 195 400 46 326 522 342 145 Gemcitabina Gemcitabina Gemcitabina Gemcitabina Gemcitabina Gemcitabina Gemcitabina Gem-Cisplatino Gem-Cisplatino Gem-Cisplatino Gem-Oxaliplatino Gem-Oxaliplatino Gem-CPT11 Gem-CPT11 6 vs 7,5 7,2 vs 8,3 7,7 vs 7,9 7,1 vs 9 4,9 vs 5,9 6,6 vs 6,3 6,5 vs 6,4 Oettle (05) 565 Gemcitabina Gem-Pemetrexed 6,3 vs 6,2 0,85 Reni (05) 104 Gemcitabina Gem-CP-Epi-5FU SG 1 año: 11 vs 38 SG 2 año: 2 vs 12 0.15 0.38 0,75 0,13 0.16 0,79 0,97 0,11 0,033
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª Línea (BIOLÓGICO) ENSAYO N BRAZO CONTROL BRAZO ESTUDIO Mediana SG (meses) Valor-p Bramhall (02) 239 Gemcitabina Gem-Marimastat 5,5 vs 5,5 0.95 Van Cutsem (04) 651 Gemcitabina Gem-Tipifarnib 6 vs 6,5 0,75 AVITA (09) 607 Gem-Erlotinib Gem-Erlo-Beva 6 vs 7 0.54 Philip (10) 719 Gemcitabina Gem-Cetuximab 5,9 vs 6,3 0.23 Kindler (10) 602 Gemcitabina Gem-Bevacizum. 5,9 vs 5,8 0.95 Kindler (11) 522 Gemcitabina Gem-Axitinib 8,3 vs 8,5 0.54 Goncalves (12) 102 Gemcitabina Gem-Sorafenib 9,2 vs 8 0,23 Rougier (13) 427 Gemcitabina Gem-Aflibercept 7,8 vs 6,5 0,20
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª Línea (BIOLÓGICO) ENSAYO N BRAZO CONTROL BRAZO ESTUDIO Mediana SG (meses) Valor-p Virgil (13).RandFII 106 Gemcitabina Gem-Vismodegib 6,1 vs 6,9 0.84 Infinity (12).RandFII 122 Gemcitabina Gem-Saridegib Cierre precoz Infante (14) 160 Gemcitabina Gem-Trametinib 6,7 vs 8,4 0,45 Van Cutsem (15). RandFII 88 Gemcitabina Gem-Pimasertib 8,3 vs 7,3 NS Middleton (14) 1062 Gem-Cape Gem-Cape + GV 1001 7,9 vs 6,9/8,4 NS
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos ENSAYO N BRAZO CONTROL BRAZO ESTUDIO Mediana SG (meses) Valor-p Moore (07). PA-3 569 Gemcitabina Gem-Erlotinib 5,9 vs 6,2 0.03 Moore et al. JCO 2007
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos ENSAYO N BRAZO CONTROL BRAZO ESTUDIO Mediana SG (meses) Valor-p Moore (07). PA-3 569 Gemcitabina Gem-Erlotinib 5,9 vs 6,2 0.03 Conroy (11). PRODIGE 342 Gemcitabina FOLFIRINOX 6,8 vs 11,2 0.001 Moore et al. JCO 2007 Conroy. NEJM 2011
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos Conroy. NEJM 2011
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos ENSAYO N BRAZO CONTROL BRAZO ESTUDIO Mediana SG (meses) Valor-p Moore (07). PA-3 569 Gemcitabina Gem-Erlotinib 5,9 vs 6,2 0.03 Conroy (11). PRODIGE 342 Gemcitabina FOLFIRINOX 6,8 vs 11,2 0.001 Von Hoff (13). MPACT 861 Gemcitabina Gem-Nabpaclitaxel 6,7 vs 8,7 0.001 Moore et al. JCO 2007 Conroy. NEJM 2011 Von Hoff. NEJM 2013
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos Von Hoff. NEJM 2013
ENFERMEDAD METASTÁSICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA ESQUEMA REFERENCIA HR SG (*) IC 95% VALOR p FOLFIRINOX Conroy 2011 0.57 (0.45-0.73) p<0.00001 GEM-NABPACLITAXEL Von Hoff 2013 0.72 (0.62-0.84) p<0.0001 GEM-ERLOTINIB Moore 2007 0.82 (0,68-0,99) p=0.03 GEM-CAPECITABINA Hermann 2005 Cunningham 2009 COMBINED GEM-OXALIPLATINO Louvet 2005 Poplin 2006 COMBINED 0.89 0.78 0.82 0.82 0.88 0.86 (0.70-1.13) (0.66-0.93) (0.71-0.94) p=0.004 (0.64-1.05) (0.73-1.06) (0.74-0.99) p=0.04 GEM-EPI-FU-CP (PEGC) Reni 2005 0.65 (0.43-0.99) p=0.03 (*) vs Gemcitabina monoterapia Gresham et al. Chemotherapy regimens for advanced pancreatic cancer: a systematic review and network meta-analysis. BMC Cancer 2014
ENFERMEDAD METASTÁSICA. 1ª LÍNEA
Parte III CA. Pancreas avanzado: 2ª LÍNEA
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fase III vs BSC ENSAYO N BRAZO CONTROL Pelzer (11) CONKO-01 BRAZO ESTUDIO 46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc. (OFF) Mediana SG (meses) Valor-p 2,3 vs 4,8 0.008 OFF: AF 200 mg/m2 + 5-FU 2 g/m2 (24 h), d1, d8, d15, d22 y oxaliplatino 85 mg/m2, d8 yd 22, cada 6 semanas.
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Revisión sistemática Estudios N Rahma et al (13) 34 1503 pts BSC 2ª LÍNEA Mediana SG (meses) BSC *MonoQT: 5FU, OXP, Erlotinib, CPT11-Taxano Valor-p 2,8 vs 6 0.013 *PoliQT: Plat-5FU, Plat-Gemc
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. NOMOGRAMA ANÁLISIS. Pts tratados PDAC durante 11 años Desarrollo de nomograma y validación externa en 3 hospitales franceses (2010-16) Cohorte 462 pts. > 395 elegibles para 2ª L > 261 fueron tratados NOMOGRAMA: - ECOG - Edad - Hábito tabáquico - Mts. hepáticas - Dolor - Ictericia - Ascitis - Duración de 1ª línea de tratamiento - Tipo de 2ª línea de tratamiento 3 GRUPOS DE RIESGO con Mediana de SG de: 11.3 meses 3,6 meses 1,4 meses (p < 0,0001) Vienot et al. ASCO GI 2017.
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III ENSAYO N BRAZO CONTROL Pelzer (11) CONKO-01 BRAZO ESTUDIO 46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc. Mediana SG (meses) Valor-p 2,3 vs 4,8 0.008 Oettle (14) CONKO-03 168 5FU/AF sem. 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc. 3,3 vs 5,9 0.01 Gill (14) PANCREOX 108 5FU/AF sem. FOLFOX6 modificado 9,9 vs 6,1 0.02 Wang-Gillam (16) NAPOLI-1 417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) VS 5FU/AF quinc. + CPT-11 lipos 4,2 vs 4,9 (*) vs 6,1 0,012
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III ENSAYO N BRAZO CONTROL Pelzer (11) CONKO-01 BRAZO ESTUDIO 46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc. Mediana SG (meses) Valor-p 2,3 vs 4,8 0.008 Oettle (14) CONKO-03 168 5FU/AF sem. 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc. 3,3 vs 5,9 0.01 Gill (14) PANCREOX 108 5FU/AF sem. FOLFOX6 modificado 9,9 vs 6,1 0.02 Wang-Gillam (16) NAPOLI-1 417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) VS 5FU/AF quinc. + CPT-11 lipos 4,2 vs 4,9 (*) vs 6,1 0,012
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III Oettle. JCO 2014 Gill. ASCO 2014
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III ENSAYO N BRAZO CONTROL Pelzer (11) CONKO-01 BRAZO ESTUDIO 46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc. Mediana SG (meses) Valor-p 2,3 vs 4,8 0.008 Oettle (14) CONKO-03 168 5FU/AF sem. 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc. 3,3 vs 5,9 0.01 Gill (14) PANCREOX 108 5FU/AF sem. FOLFOX6 modificado 9,9 vs 6,1 0.02 Wang-Gillam (16) NAPOLI-1 417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) vs 5FU/AF quinc. + CPT-11 lipos 4,2 vs 4,9 (*) vs 6,1 0,012
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III 5FU-LV CPT-11 lipos 5FU-LV + CPT-11 lipos (vs 5FU-LV) SG 4,2 m 4,9 m 6,2 HR:0,67 (0,49-0,92) p=0.012 SLP 1,6 m 2,7 m 3,1 HR:0,56 (0,41-0,75) p=0.0001 TTF 1,4 m 1,7 m 2,3 HR:0,65 (0,45-0,78) p=0.0002 RO 1% 6% 15% P<0.0001 Wang-Gilliam et al. The Lancet 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III Wang-Gilliam. Lancet 2016
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases II / Retrosp. ENSAYO N TIPO ESTUDIO TRATAMIENTO RP/EST/CE X SLP (m.) SG OTROS Demols (06) 33 Fase II GEMOX 21% RP BC:52% Xiong (08) 42 Fase II XELOX 2,5% RP 2,5 m. 6 m.: 44% 12 m..:21% BC:22% Assaf (11) Kobayashi (16) 27 22 Retrospectivo Fase I/II FOLFIRINOX FOLFIRINOX 19% RP; 44% EST 22% RP; 39% EST 5,4 m. 2,8 m. X SG: 9,8 m Neutr.3/4:56%; NF: 3,7% Neutr.3/4:66%; NF: 5,6% Cantore (04) 30 Fase II OXALIPLATINO + CPT11 10% RP 12 m.:23% BC: 20% Reni (06) 41 Fase II RALTRITEXED + OXALIPLATINO 24% RP X SG:5,2 m. Kulke (07) 32 Fase II CAPECITABINA + ERLOTINIB Gebbia (10) Zaniboni (12) 90 Fase II 5 FU + CPT11 8-14% RP 35% CE Kozuch (01) 34 Retrospect. G-FLIP 24% RP 21% EST 10% RP X SG:6,5 m. Diarrea3/4:17% EPP3/4:13% Rash3/4:13% X SG:10,3 m. Maeda (11) 30 Fase II PACLITAXEL sem. 10% RP;47% CE X SG: 6,7 m. Hosein (13) 19 Fase II NAB-PACLITAXEL sem. 5% RP; 31% EST X SG: 7,3 m. Ettrich (13) 44 Fase II DOCETX + OXALIPLATINO 16% RP; 32% EST 1,7 m X SG: 9 m. Neutr.3/4:38% Tromb.3/4: 53% Portal (15) Zhang (15) 57 28 Retrospectivo Retrospectivo GEMC + NAB-PACLITAXEL GEMC + NAB-PACLITAXEL 18% RP; 40% EST 18% RP; 28% EST 5,1 m. X SG: 8,8 m. X SG: 6 m. Neutr/neuro. 3/4: 12,5% Neutr 3/4: 18%. Anemia y trombop, 25%
ENFERMEDAD METASTÁSICA. 2ª LÍNEA
Parte IV: NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros Célula tumoral Inmunoterapia Microambiente Fc. predictivos Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros Célula tumoral Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos: Evofosfamida - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros N TIPO BRAZO CONTROL 693 III Rand 1ª L BRAZO ESTUDIO GEMC GEMC + TH302 Van Cutsem et al ASCO 2016. MAESTRO Study SLP (meses) 3,7 vs 5,5 P=0.05 (HR:0,77; 0,65-0,92) SG (meses) 7,6 vs 8,7 P=0. 05 (HR:0,84; 0,71-1,01)
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos: optimización - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros Eficacia X SLP X SG N TIPO BRAZO ESTUDIO 69 Fase II 1ª línea Ueno et al. ASCO 2016 5,5 meses 11,2 meses SG a 12 meses 48% RO / CE 37% / 78% FOLFIRINOX Modificado OXP:85 LV: 400 CPT-11:150 5FU:2400 p.c. 46 h Toxicidad grado 3 ó más (%) Neutropenia 47,8% Nfebril 8,7% Anorexia 15% Diarrea 10,1% Naúseas 8,7% Anemia 4,3% Trombopenia 2,9% Neurotoxicidad 5,8%
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos: optimización - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros N TIPO BRAZO ESTUDIO 60 Fase II 1ª línea Mahaseth et al. Pancreas 2013 Eficacia X SLP X SG 8,5 meses 9 meses RO / CE 30% / 84% FOLFIRINOX Modificado OXP:85 LV: 400 CPT-11:180 5FU:2400 p.c. 46 h Toxicidad grado 3 ó más (%) Neutropenia 3% Infección 4% Astenia 13% Diarrea 13% Naúseas 3% Anemia 4,3% Trombopenia 4% Neurotoxicidad 4%
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos: optimización - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros N TIPO BRAZO CONTROL 146 Fase II Rand. 1ª L NAB-P GEMC CONC NAB-P + GEM CONC N: 75 BRAZO ESTUDIO NAB-P GEMC SEQ NAB-P + GEM SEQ N: 71 SLP 6 meses 33,8% 46,7% X SLP (*) 4,3 m. 5,8 m. SG 12 meses 20,1% 29,1% X SG 7,9 m. 10,1 m. RO 30% 44% Qof L (change a 24 sem) Corrie et al ASCO GI 2017-12,1-2,1
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos: optimización - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros N TIPO BRAZO CONTROL 146 Fase II Rand. 1ª L Toxicidad grado 3 ó más > 10% NAB-P GEMC CONC Corrie et al ASCO GI 2017 NAB-P + GEM CONC N: 75 BRAZO ESTUDIO NAB-P GEMC SEQ NAB-P + GEM SEQ N: 71 Neutropenia 30% 54% Nfebril 12% 12% Fatigue 15% 22% Vómitos 11% 7% Anemia 10% 5% GCSF 12 pts 23 pts
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros SG Platinum-based (P) vs NOplatinum-based (NP) Golan et al. Br J Cancer 2014 Olapari b RESPUESTA N (%) RC 1 (4%) RP 4 (17%) EST >8sem 8 (35%) PGR 9 (39%) NE 1 (4%) X SGlobal 9,8 meses Kaufmann et al. JCO 2015
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros N TIPO BRAZO CONTROL J1:321 J2:86 Fase III 2ª L PCR > 10 CAPE + PLACEBO Hurwitz et al ASCO GI 2017 C + RUX n:161 J1 C + PLA n:160 C+ RUX n:43 BRAZO ESTUDIO CAPE + RUXOLITINIB J2 C + PLA n:43 X SG 89 d 93 d 108 d 149 d HR 0,96 (0,75-1,26) 1,58 (0,89-2,83) XSLP 43 d 44 d 48 d 61 d HR 1,05 (0,83-1,35) 1,16 (0,69-1,98)
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros Microambiente Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros ESTROMA TUMORAL: R. DESMOPLÁSICA: 1.- Células estromales: miofibroblastos, cels. endoteliales, cels. inmunes, mastocitos, adipocitos.. 2.- Matriz extracelular: SPARC, colágeno, fibronectina, MMP, ácido hialurónico, vit.d..
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros Massó-Vallés et al. Clin Can Res 2015
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros 1ª L, Fase II/R SLP Provenzano et al. Ca Cell 2012 PEGPH20-AG AG HR (95% IC) Total (N = 135) 5.5 months 5.2 months 0.73 (0,46-1,15) - HA-High (43) 9.2 months 6.3 months 0.48 (0,16-1,48) - HA-Low (75) 5.3 months 4.3 months 0.69 (0,38-1,25) Bullock et al ASCO 2016
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros Inmunoterapia Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros N TIPO TRATAMIENTO RO (RECIST) 27 Fase II IPILIMUMAB (4 dosis x 2) XSG 0/27 ND 1 pt MPC: tras progresión RECIST inicial, respuesta 9 meses Royal et al. J Immunoth. 2010 14 pacientes con CPA: 0/14 RO (RECIST) Brahmer et al. NEJM 2013
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros N TIPO BRAZO A 303 Fase IIbR LE et al ECLIPSE 2ª ó más líneas CY/GVAX-2 + CRS-207-4 BRAZO A CY/GVAX -2 + CRS-207-4 BRAZO B CRS-207-6 BRAZO B CRS-207-6 BRAZO C Mono QT a elección investig. BRAZO C Mono QT a elección investig. X SGlobal 3,8 m. 5,4 m. 4,6 m. HR vs BRAZO C 1,52 1,05 LE et al ASCO GI 2017
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros Stripoli et al OncoTarget 2016 SLP ERCC1 sobreex M 4 m ERCC1 11 m normal HR:0,26 (0,14-0,5) P< 0,001 SG ERCC1 sobreex M 8 m ERCC1 16 m normal HR:0,23 (0,12-0,46) P< 0,001
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros Schirmer et al. J Natl Cancer Inst 2016
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS Célula pancreática tumoral - Citotóxicos - Portadores BRCAmutados - Inhibidores de JAK Microambiente - Inhibidores mastocitos - Hialuronidasa Inmunoterapia - Anticuerpos monoclonales - Vacunas Fc. Predictivos - ERCC1 - SNPs - SPARC - Hent-1 Otros Results: in the MPACT trial, stromal SPARC expression (high [n = 71] vs low [n = 185]) was not associated with OS (HR 1.019; P = 0.903). A multivariate analysis revealed that treatment, Karnofsky performance status, and presence of liver metastases were significant independent predictors of OS, but stromal SPARC was not Hidalgo et al. Ann Oncol 2014 Poplin et al. JCO 2013
Parte V: CONCLUSIONES
CONCLUSIONES Subtipos moleculares:escamoso/adex/progenitor P./INMUNOGÉNICO 1ª LÍNEA: PS/IK, único biomarcador - PS 0-1: Folfirinox / Gemcitabina-Nabpaclitaxel - PS 2: Gemcitabina (Gemcitabina- Nabpaclitaxel) - PS 3 ó más: BSC 2ª LÍNEA: individualizar - Si Gem-Nab previo: CPT-11liposomal/5FU (5FU-based) - Si FOLFIRINOX previo: Gemcitabina-Nabpaclitaxel (Gem-based) A considerar: - Platinos/Inhibidores PARP en BRCA mutados - Estroma:?? - Inmunoterapia:?? Biomarcadores: en desarrollo. Prometedores ERCC1 (platinos) y SNP-WWOX (gemcitabina)
MUCHAS GRACIAS!!!!!