Actualización de las Guías Mexicanas para el Manejo Médico del Cáncer Renal Metastásico (CRM)

Actualización de las Guías Mexicanas para el Manej Médic del Cáncer Renal Metastásic (CRM) Update the Mexican Guidelines fr the medical Management Metastatic Renal Cancer Eraz Valle-Slís Aura A, 1 Aguilar-Pnce Jsé Luis, 2 Alías-Melgar Alejandr, 1 Alvarad-Cabrer Isabel, 3 Álvarez-Avitia Miguel Ángel, 2 Rgeli Aragón-Tvar Anel, 4 Arellan-Bernal Rsa Himelda, 5 Benítez- Arry Héctr, 6 Carvajal-García Rmán, 7 Cervantes-Sánchez Ma. Guadalupe, 1 Crtez-Betancurt Rbert, 1 De Silva-Gutiérrez Alfns, 8 Flres-Guerrer Armand, 9 Franc-Gnzález Edwin Efraín, 10 Galicia-Sáman Ricard, 11 Gnzález César, 12 Gnzález-Guerrer Juan Francisc, 13 Hernández-Chávez Guillerm Allan, 6 Hernández-Triz Narcis, 3 Hinjsa-Gómez Jsé, 14 Juárez-Ramir Alejandr, 1 Lázar-León Jesús Miguel, 15 López-Chuken Yamil Alns, 16 Manzanilla-García Hug Artur, 17 Medina-St Francisc, 4 Ocha-Carrill Francisc Javier, 2 Palm-Gnzález Albert, 18 Pérez-Mntiel Delia, 2 Pérez- Zincer Fernand, 19 Pimentel-Rentería Albert Alns, 20 Rivera-Rivera Samuel, 3 Salas-Gnzález Efraín, 6 Serran-Brambila Eduard, 21 Silva Juan Alejandr, 3 Slan-Mren Héctr Alfns, 22 Slares-Sánchez Mari Emmanuel, 2 Jiménez-Rís Miguel Ángel, 2 Valencia-Cedill Raquel 3 TTResumen Un grup de especialistas mexicans relacinads cn el diagnóstic y manej de ls pacientes cn cáncer renal se reunió para revisar y actualizar ls lineamients de manej de esta neplasia en su etapa IV, en la cual la enfermedad es avanzada y suele existir un prces metastásic en desarrll, cerca distante del primari. TTAbstract A Grup f Mexican specialists with expertise in diagnsis & management f metastatic renal cancer patients decided t gather, in rder t review and update the guidelines n the management f this cancer at stage IV, where the disease has advanced, and many a time there is already a neplastic prgressin ging n at a nearby r distant site frm primary. Stage IV patients require 1 Centr Médic Nacinal 20 de Nviembre, ISSSTE, D.F. 2 Institut Nacinal de Cancerlgía, D.F. 3 Hspital de Onclgía del CMN Sigl XXI, IMSS, D.F. 4 Centr Médic Nacinal de Especialidades N. 25 del IMSS, Mnterrey, N.L. 5 Hspital Manuel Gea Gnzález, SS, D.F. 6 Centr Médic Nacinal de Occidente del IMSS, Guadalajara, Jal. 7 Hspital Reginal Valentín Gómez Farías, ISSSTE, Zappan, Jal. 8 Hspital de Alta Especialidad Dr. Juan Graham Casasús, Villahermsa, Tab. 9 Hspital Aranda de la Parra, León, Gt. 10 Hspital Reginal ISSSTE de Mérida, Yuc. 11 Centr Onclógic Estatal ISSEMYM, Estad de Méxic 12 Hspital Muguerza de Mnterrey, N.L. 13 Hspital Universitari UANL, Mnterrey, N.L. 14 Centr de Cáncer ABC, INCan, D.F. 15 Hspital General de Méxic, SS, D.F. 16 Centr Universitari Cntra el Cáncer, Hspital Universitari, UANL, Mnterrey, N.L. 17 Hspital General de Méxic, SS, D.F. 18 IMSS, UMAE, Mérida, Yuc. 19 Hspital Central Militar, D.F. 20 Hspital General Ignaci Zaragza, ISSSTE, Puebla, Pue. 21 Hspital de Especialidades del CMN Sigl XXI, IMSS, D.F. 22 Hspital de Especialidades del CMNO, IMSS, Guadalajara, Jal. Crrespndencia: Dra. Aura A. Eraz Valle-Slís. Dirección: CMN 20 de Nviembre del ISSSTE, Edif. Enseñanza 2º Pis, Subdirección de Enseñanza. Tel.: 5200 5003, ext. 14628. Cel. 044 55 5402 3310. Crre electrónic: aeraz@issste.gb.mx, auraer@prdigy.net.mx GAMO Vl. 10 Sup. 6 2011 3

Ls pacientes en etapa IV requieren una intervención médica imprtante y muchs n han pdid respnder adecuadamente a ls tratamients cursan cn tumres irresecables. En Méxic se necesitan guías para el manej del cáncer renal metastásic (CRM), ante el desarrll reciente de fármacs cn capacidad para lgrar una mayr respuesta en términs de la tasa de supervivencia libre de prgresión (PFS, prgressin free survival) y de la tasa de mrtalidad general (OS, verall survival), acmpañada de un perfil de efects secundaris aceptable. Éste es el cas de ls inhibidres de las cinasas de tirsina (TK, tyrsine kinases), anticuerps mnclnales e inhibidres específics cn blanc en rapamicina. Las investigacines sbre dichs fármacs han publicad resultads que han llevad a las principales instancias de salud a aceptarls en el arsenal terapéutic del cáncer renal metastásic. a cmplex medical management, and many f them have already failed t several drugs in the earlier stages, r prtray unresectable tumr. In Mexic, updated guides are needed fr the management f metastatic renal cancer, thanks t the develpment f several cmpunds that depict capability t get better respnse rates in terms f prgressin free survival (PFS), and verall survival (OS), with an acceptable adverse reactins prfile. That is the case f tyrsine kinases (TKs) inhibitrs, mnclnal antibdies, and specific mtor inhibitrs. Research n all these pharmaclgical new ptins has reprted a mre than encuraging utput frm clinical trials, ushering these drugs in the new therapeutic arsenal fr the fight against metastatic renal carcinma. Keywrds: Metastatic renal cancer, prgressin free survival, tyrsine kinases (TKs) inhibitrs, mnclnal antibdies, mammalian target n rapamycine (mtor) drugs. Palabras clave: Cáncer renal metastásic (CRM), supervivencia libre de prgresión, inhibidres de cinasas de tirsina (TK), anticuerps mnclnales, fármacs cn blanc en rapamicina de mamífers (mtor) TTIntrducción El carcinma renal cupa un lugar imprtante entre tdas las neplasias. Reprtes de la primera década del sigl XXI indican que esta neplasia rebasa ls 200 000 nuevs cass cada añ en el mund. En Méxic se han registrad durante esta década ~ 1 500 diagnóstics al añ, mientras que en td el mund se calcula que ~ 210 000 nuevs diagnóstics se establecen al añ. El bjetiv de este dcument es presentar una actualización del manej médic del cáncer renal metastásic (CRM), cn interés particular en definir el perfil de us actual de ls fármacs adaptad a Méxic, ya sea dentr de esquemas cmbinads en mnterapia, usads durante la etapa más avanzada de la neplasia. El tratamient médic nclógic ha experimentad una revlución pr el diseñ de nuevs fármacs que sn cada vez más específics de su actividad, ls cuales actúan a nivel mlecular sbre receptres de membrana para inhibir distints factres de crecimient, al blquear a ls receptres que ls activan. Ls fármacs bilógics y las terapias cn blanc mlecular han mstrad una efectividad similar, per sn significativamente más segurs que ls fármacs empleads en las quimiterapias cnvencinales cn agentes cittóxics. En Méxic, el acces a ess fármacs de vanguardia n es fácil, pr el hech de que alguns cmpuests n están incluids en ls cuadrs básics tienen un cst elevad. Es imprtante cntar cn guías de us de ess fármacs adaptadas a la realidad nacinal y basadas en ls más recientes infrmes publicads, así cm en guías ya establecidas a nivel internacinal; el bjetiv de esta reunión ha sid generarlas. TTAntecedentes El cáncer renal (CR) representa en cifras epidemilógicas entre el 2% y el 3% de tdas las neplasias malignas. Durante las últimas seis décadas ha aumentad su incidencia en un 2% anualmente, sin que se cnzca la razón de tal aument ya que n se ha pdid atribuir al increment pblacinal. La edad media del paciente cn diagnóstic es de 65 añs. Alrededr de 90% de ls tumres renales es del tip llamad carcinma de células renales (CCR) y de ésts un 85% es de células claras; la patlgía mens frecuente es papilar, de tumres crmófbs y del cnduct de Bellini túbul cnectr (<1 %). Entre 4 GAMO Vl. 10 Sup. 6 2011

Actualización de las Guías Mexicanas para el Manej Médic del Cáncer Renal Metastásic (CRM) Eraz Valle-Slís AA, et al. las neplasias identificadas en relación cn antecedentes familiares, la más cmún es la que se cnce cm enfermedad de vn Hippel-Lindau (VHL) debida a mutación del gen VHL. La tasa de supervivencia relativa a cinc añs en Estads Unids para el perid 1999-2005 fue de 69.4%. Ls factres determinantes para un prnóstic de supervivencia de 5 añs sn el grad del tumr, extensión lcal, afectación de ganglis reginales y evidencia metastásica en el diagnóstic. El cáncer renal suele pryectar metástasis a pulmón, hues, cerebr, hígad y glándulas suprarrenales. 1 TTDiagnóstic, evaluación y estadificación del CR Ls síntmas del CR se cncen bien (hematuria, palpación de la masa en un flanc y dlr lumbar). Es difícil bservar en un primer cntact signs de prces metastásic que favrezcan el diagnóstic (stedinia, adenpatía y síntmas pulmnares). Sn cmunes ls diagnóstics de CRM debids a estudis de imagen que se rdenarn pr una causa distinta al cáncer. Ls carcinmas pequeñs en etapas primarias que se bservan tempranamente se pueden abrdar de una manera cnservadra, aunque debe analizarse bien el tejid resecad cn tda atención para recncer adenpatías supraclaviculares, masas abdminales, variccele, edema de miembrs inferires y nóduls subcutánes. Las pruebas de labratri sn las habituales. Entre las pruebas de diagnóstic pr imagen figuran las siguientes: 1 TAC de abdmen y pelvis, cn y sin cntraste Radigrafía TAC de tórax IRM para valrar la vena cava inferir (también para estadificación, cuand n se puede usar medi de cntraste pr alergia insuficiencia renal) La masa renal central puede indicar presencia de carcinma de células urteliales Ante niveles elevads de fsfatasa se realizan rastres óses Ante sspecha de metástasis cerebral se realiza TAC IRM El rastre cn tmgrafía pr emisión de psitrnes n se recmienda en estudis iniciales para CR La masa renal central puede indicar la presencia de carcinma de células urteliales; están indicads ls rastres óses ante niveles elevads de fsfatasa; si se sspecha metástasis cerebral se realiza TAC IRM; el rastre cn tmgrafía pr emisión de psitrnes n se recmienda en estudis iniciales para CR. TTTratamient primari y estadificación La bipsia pr punción guiada pr TAC de pequeñas lesines renales lesines en trs sitis accesibles, bien la nefrectmía citrreductra, pueden efectuarse para cnfirmar el diagnóstic de CR. La resección quirúrgica aún se cnsidera el únic tratamient eficaz para el CR clínicamente lcalizad. Las pcines sn nefrectmía radical y cirugía cnservadra de nefrnas. La nefrectmía radical incluye resección perifascial del riñón, grasa perirrenal, ganglis linfátics reginales y glándula suprarrenal ipslateral. La disección de ganglis linfátics n se cnsidera terapéutica, per sí útil en la medida en que prprcina infrmación para el prnóstic, ya que ls pacientes cn afectación ganglinar sn prclives a las recidivas y metástasis distantes, aunque se realice linfadenectmía. Alrededr de la mitad de ls pacientes cn esta clase de tumres que sn tratads cn nefrectmía radical tiene una supervivencia de larg plaz, aunque tras la resección quirúrgica recurre un 20% a 30% de ls tumres lcalizads. Las metástasis pulmnares sn las más frecuentes lesines a distancia de CR y se presentan en 50%-60% de ls pacientes. Después de la resección quirúrgica de tumres en etapas I, II, III y IV, las tasas de supervivencia a cinc añs sn de 96%, 82%, 64% y 23%, respectivamente. 1 La estadificación 2 se bserva en la Figura 1. La raditerapia tras nefrectmía n ha demstrad benefici algun, inclus entre pacientes cn cmprmis ganglinar reseccines incmpletas. El plan de seguimient debe individualizarse cn revisines, anamnesis y estudis de imagen, pruebas de función hepática y renal y tras. Alguns estudis dcumentan la capacidad de IL-2 en dsis altas para incrementar las tasas de respuesta en cmparación cn su administración en dsis bajas. En la actualidad están dispnibles ya nvedss agentes de terapia blanc que inhiben a las cinasas de tirsina (TK) y se encuentran en estudi en tratamients de primera y segunda líneas. Hasta la fecha, cinc fármacs de este tip han recibid aprbación de la FDA para manejar CRM: malat de sunitinib, tsilat de srafenib, temsirlimus, everlimus, bevacizumab en cmbinación cn IFN-α y más recientemente pazpanib. Es determinante la estratificación de ls pacientes de acuerd cn el riesg para elegir una terapia. La NCCN de Estads Unids recmienda seguir ls lineamients GAMO Vl. 10 Sup. 6 2011 5

sbre riesg del Centr Onclógic Memrial Slan-Kettering Cancer Center (MSKCC). Entre ls factres de riesg y las variables predictivas para supervivencia de crta duración se encuentran ls niveles sanguínes elevads de DHL (> 1.5 veces el límite superir nrmal), las cncentracines elevadas de calci, la anemia, un perid < 1 añ entre el diagnóstic de la enfermedad y el tratamient sistémic, y un nivel funcinal baj (Karnfsky < 80%). La estadificación se incluye en la Figura 1. TTManej de la enfermedad en etapa IV Ls pacientes en etapa IV pueden ser también apts para cirugía si existen, pr ejempl, ganglis linfátics sspechss de la enfermedad, ls cuales pueden presentar hiperplasia sin relación cn el tumr, y adenpatía susceptible de ser intervenida. Además, hay un pequeñ subgrup de pacientes cn CR primari, tumr ptencialmente resecable y un siti metastásic aislad en quienes están indicadas la nefrectmía la metastasectmía; la resección es psible en cas de recurrencia aislada tras nefrectmía. N bstante, al parecer se puede cnseguir una supervivencia de larg plaz en un númer reducid de pacientes tratads cn raditerapia en el manej de las metástasis óseas. Al atender a pacientes cn enfermedad primaria y metástasis múltiples ptencialmente resecables se recmienda la nefrectmía citrreductra antes del tratamient sistémic. Estudis aleatrizads han mstrad que existe un benefici al administrar interferón (IFN) lueg de la nefrectmía reductra. La terapia para la paliación sintmática, sbre td en ls individus cn baj nivel funcinal y cn evidencia de enfermedad metastásica, incluye un cntrl adecuad del dlr. 1 TTPrimera línea de tratamient para CRM Hasta fecha reciente, las pcines de tratamient sistémic para CRM se limitaban a la administración de citcinas y la participación en ls estudis clínics cn ls agentes nvedss. En pacientes cn CRM de células claras metastásic recurrente, ls lineamients de la NCCN de Estads Unids recmiendan IL-2 en dsis altas, dad que ha demstrad inducir índices de respuesta ntables, incluids alguns cass de remisión cmpleta. En cnsecuencia, en persnas cn un nivel funcinal alt (Karnfsky 80), especialmente en aquélls cn enfermedad de escas vlumen de predmini pulmnar, la NCCN recmienda interleucina 2 en dsis altas en pacientes específics seleccinads. Aunque las citcinas han sid el tratamient de referencia desde hace 15 añs, existe un cuerp de evidencia sbre el us de trs cmpuests, cm ls inhibidres de cinasas de tirsina (TK) para la primera y segunda líneas de tratamient. Existen varis fármacs aprbads ya pr la FDA para su us terapéutic en el CRM de estadi IV metastásic, entre ells srafenib, sunitinib, temsirlimus, everlimus, bevacizumab cmbinad cn IFN-α y pazpanib (Tabla 1). 1 TTTratamient del CRM mediante agentes cn blanc mlecular Srafenib El srafenib es un fármac de mlécula pequeña que inhibe a múltiples isfrmas de la cinasa serina-trenina intracelular, Raf (c-raf y b-raf), a receptres cn actividad de cinasas de tirsina (TK), cm VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, y a las mutacines genéticas para leucemia FlT3 y c-kit. Está indicad para el tratamient del CRM de células claras y de riesg baj a intermedi cn falla a las citcinas (IFN e IL-2). Est se demstró en un estudi de fase III tmad del prtcl TARGET. 3 En el gran estudi TARGET, la tasa de supervivencia libre de prgresión (PFS) ntificada de srafenib cntra placeb fue de 5.5 meses vs 2.8 meses y las tasas de repuesta sn de 10% vs 2%. 4 La supervivencia final fue 17.8 meses vs 15.2 meses (p = 0.14). Un análisis de este estudi mstró que el srafenib es efectiv y segur en pacientes de edad avanzada ( 60 añs). 5 Ls dats del srafenib cm primera línea n sn psitivs, tal y cm se ha demstrad en un estudi de fase II, 6 en el cual la supervivencia libre de prgresión cmparada cn IFN fue semejante: 5.7 meses vs 5.6 meses. El srafenib n está indicad cm primera línea (sin tratamient previ). En tras histlgías, cm de células crmófbas y papilares, except las sarcmatides, existen estudis de limitad pder que apyan el us del srafenib, cn una respuesta bjetiva de 25%. 7 La cmbinación de srafenib cn trs agentes (citcinas, bevacizumab, temsirlimus), n ha mstrad un benefici clínic. 8 N se han publicad estudis que sustenten el benefici clínic en neadyuvancia. En cuant a su dsificación, se recmienda un inici de dsis de 400 mg ds veces al día y administración cntinua del fármac hasta que se registre txicidad prgresión. La txicidad se presenta en un 27% de ls enferms cntra 7% para el placeb. Ls efects adverss vinculads cn este fármac, de acuerd cn el estudi TARGET, incluyen diarrea, fatiga, hipertensión, síndrme de man-pie y exantema. En reprtes de cass se 6 GAMO Vl. 10 Sup. 6 2011

Actualización de las Guías Mexicanas para el Manej Médic del Cáncer Renal Metastásic (CRM) Eraz Valle-Slís AA, et al. Figura 1. Tratamient de primera línea. Recaída Etapa IV Histlgía de células n claras Histlgía de células claras Estudi clínic Estudi clínic Temsirlimus Sunitinib Srafenib Temsirlimus Sunitinib Bevacizumab + IFN Pazpanib Pazpanib Quimiterapia y Cuidads paliativs, que incluyen mastectmía bisfsfnats Il-2 a dsis alta en pacientes seleccinads Srafenib en pacientes seleccinads y Cuidads paliativs, que incluyen mastectmía bisfsfnats Adaptad de: Lineamients de la NCCN para la Práctica OnclógicaTM. Cáncer Renal V.2.2011 GAMO Vl. 10 Sup. 6 2011 7

Tabla 1. Estadificación de carcinma de células renales. Tumr primari Ganglis linfátics reginales (N) Agrupamient pr etapas TX n es psible evaluar el tumr primari T0 sin evidencia de tumr primari T1 Tumr de < 5 cm mens en su mayr dimensión, limitad al riñón T1a Tumr de < 4 cm mens en su mayr dimensión, limitad al riñón T1b Tumr > 4 cm, per < 7 en su mayr dimensión, limitad al riñón T2 Tumr > 7 cm en su mayr dimensión, limitad al riñón T3 Tumr que se extiende a las venas principales invade la glándula suprarrenal ls tejids perirrenales, per n más allá de la fascia de Gerta T3a Tumr que invade directamente la glándula suprarrenal la grasa perirrenal y/ del sen renal, per n más allá de la fascia de Gerta T3b Tumr que se extiende macrscópicamente a la vena renal a sus ramas sedimentarias (que cntienen músculs) a la vena cava pr debaj del diafragma T3c Tumr que se extiende macróspicamente a la vena cava pr encima del diafragma invade la pared de la vena cava T4 Tumr que invade más allá de la fascia de Gerta NX N se pueden evaluar ls ganglis linfátics reginales Ausencia de metástasis en ls ganglis linfátics reginales Metástasis en un sl grup linfátic reginal N2 Metástasis en más de un gangli linfátic reginal Etapa I Etapa II Etapa III Etapa IV T1 T2 T1 T2 T3 T3 T3a T3a T3b T3b T3c T3c T4 T4 Cualquier T Cualquier T N2 Cualquier N M1 Adaptad de: AJCC Cancer Staging Manual. Springer Verlag, 2002, Sixth Editin. presenta el síndrme de man-pie hasta en 33%. 9 Ests efects adverss han bligad a discntinuar la terapia en un 21% vs 6% en pacientes del grup de placeb. Temsirlimus El temsirlimus es un inhibidr específic de la prteína cn blanc de rapamicina en mamífers (mtor, mammalian target f rapamycine). La prteína mtor regula las necesidades nutricinales para crecimient celular y la angigénesis, mediante la regulación pr increment disminución (up regulatin y dwn regulatin, respectivamente) de diversas prteínas. El temsirlimus está indicad en el manej de primera línea del cáncer renal de células claras y n claras, así cm de segunda línea en individus cn enfermedad cn resistencia a las citcinas (cm una recmendación de categría 2A) y resistencia a las TK (categría 2B). Su eficacia y seguridad se demstrarn en el estudi de fase III recncid cm Glbal ARCC, 10 realizad cn pacientes cn CCR avanzad de etapa IV, sin tratamient previ y cn mal prnóstic. Dich estudi l cmparó cn el IFN-α y se bservó una diferencia en la tasa de PFS de 5.5 meses vs 3.1 meses, en favr del temsirlimus. El bjetiv principal del trabaj, la supervivencia general (OS, verall survival), fue de 10.9 vs 7.3 meses, también favrable al temsirlimus. 8 GAMO Vl. 10 Sup. 6 2011

Actualización de las Guías Mexicanas para el Manej Médic del Cáncer Renal Metastásic (CRM) Eraz Valle-Slís AA, et al. Un análisis psterir presentad en ASCO 2007 demstró el benefici del temsirlimus en pacientes cn histlgías de células n claras. 10 La dsis estándar es de 25 mg, administrads en infusión IV/30-60 min, una vez pr semana. Ls efects adverss bservads cmprenden exantema (47%), estmatitis (41%), dlr (28%), edema periféric (35%), infección (20%), así cm trmbcitpenia, neutrpenia, hiperlipidemias, hiperglucemia, hiperclesterlemia y neumnitis intersticial en 0.5 a 5%. La interrupción del tratamient es de un 7%. Está recmendad cm tratamient de primera línea del CCR avanzad de células claras y n claras de mal prnóstic (categría I). Sunitinib El sunitinib es un inhibidr multicinasa que inhibe selectivamente a PDGFR (receptr del factr de crecimient derivad de plaquetas) α y β; asimism, inhibe al receptr de crecimient del endteli vascular (VEGFR 1-2 y 3), el receptr de células madre (c-kit), el receptr del factr estimulante de clnias (CSF-1R), la cinasa de tirsina tip FMS y el receptr del factr neurtrópic (RET). El sunitinib está indicad, cn una recmendación de categría 1, para terapia de pacientes cn CRM en fase IV recurrente irresecable, cn histlgía de células claras, en primera línea de tratamient, mientras que en la histlgía de células n claras y de mal prnóstic la recmendación es de categría 2. Un estudi multinacinal de gran escala y de fase III valró al sunitinib en el manej de CRM en pacientes cn tds ls factres de riesg, nunca tratads cn terapia sistémica y cn histlgía de células claras. Ls individus se asignarn a interferón α (IFN-α) sunitinib cn un 90% de pacientes nefrectmizads en la pblación ttal. Se valró el desempeñ en términs de la tasa de supervivencia libre de prgresión (PFS) y de manera secundaria la tasa de supervivencia glbal, la tasa de respuesta y la seguridad. El tratamient cn sunitinib se acmpañó de tasas elevadas de respuesta bjetiva del 47% en cmparación cn 12% para IFN-α. La mediana de PFS fue de 11 meses para el grup de sunitinib y de cinc meses en el de IFN-α. El sunitinib mstró un benefici en la supervivencia glbal (26.4 vs 21.8 meses) en el escenari de la primera línea. Ls episdis adverss más frecuentes en tds ls grads fuern: diarrea (61%), fatiga (54%), náusea (52%), disgeusia (46%), anrexia (34%), dispepsia (31%), vómit (31%), hipertensión (30%) y estmatitis (30%). Ls efects adverss graves (txicidades de grad 3 y 4) se juzgan aceptables. Ls efects adverss de grads 3 y 4 cn sunitinib fuern neutrpenia (18%), trmbcitpenia (9%), anemia (8%), hiperamilasemia (8%), hipfsfatemia (6%), diarrea (9%), náusea (5%), síndrme de man-pie (9%) e hipertensión (12%). Sól la fatiga fue más alta en el grup de interferón α (12% vs 7%). Otr efect de imprtancia, la disminución de la fracción de expulsión cardiaca FEVI, se presentó en el 13% en tds ls grads, y un 3% de grad 3 en persnas tratadas cn sunitinib. 12 El tratamient cn el sunitinib se ha vinculad cn cambis en la función tiridea. Dats recientes han evaluad el riesg de hiptiridism y en el grup del sunitinib se presentó en tds ls grads en un 14% de pacientes, si bien de grad 3 sól en el 2%. 9 Pr l tant, se le asignó una recmendación de categría 1 para us en pacientes cn CRM en fase IV, recurrente irresecable, cn histlgía de células claras, en primera línea de tratamient, mientras que en histlgía de células n claras y de mal prnóstic la recmendación es de categría 2. Entre las recmendacines antes del us del sunitinib se advierte que deben realizarse antes del tratamient un histrial clínic cmplet, explración física, exámenes de labratri (BH, QS y PFH, DHL y calci séric), antes de cada cicl, y cm estudis agregads, ECG, determinación de la FEVI y pruebas de función tiridea. Ests estudis deben efectuarse cada ds a tres meses, de acuerd cn ls síntmas. La dsis recmendada para inici de tratamient cn sunitinib es de 50 mg cada 24 h, pr 28 días, alternad cn ds semanas de descans. La mdificación de la dsis se debe realizar en reduccines de 12.5 mg, de acuerd cn la txicidad que presente el sujet. La dsis mínima eficaz es de 25 mg/día. N se requiere ajuste pslógic en presencia de dañ hepátic leve mderad (Child Pugh A B). En pacientes cn dañ renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min y en pacientes cn hemdiálisis) la farmaccinética fue similar que en pacientes cn función renal nrmal. 13 Se debe cnsiderar el riesg de psibles interaccines farmaclógicas relacinadas cn sunitinib cn el us de inhibidres e inductres del citcrm P-450-3A4. 14 Everlimus El everlimus (EVE/RAD001) se deriva del sirlimus (una lactna macrcíclica natural prducida pr Streptmyces higrscópicas), el cual presenta efects inmunsupresres y angigénics. Actúa sbre la prteína celular cn blanc en rapamicina (mtor), un reguladr de las vías señalizadras vinculadas cn el crecimient anrmal, cn prliferación y falla apptósica en las células cancersas. GAMO Vl. 10 Sup. 6 2011 9

En la actualidad se valra en el manej clínic de varias neplasias, incluids el linfma y ls tumres neurendcrins. 15 El estudi de fase III que cmparó el EVE + mejr cuidad de apy cntra el placeb + mejr cuidad de apy en pacientes que prgresarn después de terapia cn SOR SUN (NCT00410124) demstró que EVE prlnga la tasa de DFS (supervivencia libre de enfermedad) hasta cuatr meses cntra sól 1.9 meses en el grup de placeb (p < 0.0001). Ls efects adverss fuern leves a mderads en intensidad. Pr su parte, el estudi RECORD 1, también de fase III, terminó de frma prematura después de que un análisis preliminar prgramad mstró para EVE una supervivencia libre de prgresión (PFS) de 4.9 meses respect de tan sól 1.9 meses para pacientes que recibiern placeb; la supervivencia glbal media fue de 14.8 para el grup de EVE cntra 14.4 meses para el grup cn placeb. El 80% de ls pacientes del grup placeb hiz la transición a la administración de everlimus. Ls efects adverss más frecuentes fuern infeccines (44%), estmatitis (37%) en tds ls grads, así cm linfpenia (15%) e hiperglucemia (12%). La estmatitis de grads 3 4 se registró en 3% de ls individus, l mism que neumnitis. La txicidad pulmnar se presentó en un 14%. La dsis recmendada de everlimus es de 10 mg VO/24 h, hasta registrarse txicidad prgresión tumral. La reducción pslógica se establece a 5 mg si se presenta txicidad de grads 3 a 4. En cuant a la txicidad pulmnar, se ha sugerid que de cursar neumnitis leve asintmática (cambis radilógics mínims) se cntinúe el tratamient. Si se presentan síntmas mderads se recmienda interrumpir el tratamient hasta la mejría y reiniciar a dsis de 5 mg/24 h. Si se trata de síntmas graves se interrumpe el tratamient. La actual recmendación de everlimus señala su administración cm segunda tercera líneas después de la prgresión a un inhibidr de cinasa de tirsina (TKI) cn nivel de recmendación 1A. 15 Bevacizumab El bevacizumab es un anticuerp mnclnal recmbinante cn actividad inhibitria sbre el factr de crecimient vascular endtelial (VEGF-A), al cual se une y anula. La FDA l aprbó en cmbinación cn el interferón para el tratamient del cáncer renal de células claras avanzad en el añ 2009. En el estudi AVOREN de fase III se cmparó la cmbinación de BEV + IFN-α cn el placeb + IFN-α y se recnció que la adición del bevacizumab al IFN-α aumentaba de frma sustancial la mediana de supervivencia libre de prgresión (10.2 vs 5.4 meses) en cmparación cn el IFN-α + placeb. La mediana de supervivencia glbal (OS) fue favrable para BEV + IFN-α (23.3 vs 21.3 meses) sbre IFN-α + PLA, aunque sin pes estadístic; n existen dats madurs dispnibles al mment. Otr estudi (CALG-B) evaluó la misma cmbinación y se bservarn resultads similares. 16 Ls efects más frecuente vinculads cn su txicidad en ests estudis han sid hipertensión arterial sistémica, prteinuria y trmbsis/emblism. N se registró algún efect advers nuev cn la cmbinación en cmparación cn ls prevists para cada un de ls agentes. Se recmienda la cmbinación de bevacizumab + IFN-α cm primera línea terapéutica en el carcinma renal de células claras metastásic, cn riesg baj e intermedi, cn una recmendación de categría 1. La dsis cnsiderada cm estándar es de 10 mg/kg del bevacizumab cada ds semanas, cn 9 millnes de unidades internacinales de IFN-α tres veces pr semana. Hay subgrups (<65 añs, metástasis pulmnares) de pacientes infrmads en las publicacines que pudieran tener mayr benefici cn esta cmbinación. Puede requerirse ajuste pslógic de un ambs fármacs de acuerd cn la txicidad (la mdificación de la dsis del IFN n mdifica la eficacia). Se recmienda iniciar el tratamient cuatr a cinc semanas después de un prcedimient quirúrgic. Axitinib El axitinib es un nuev inhibidr de cinasas de tirsina que inhibe a VEGFR 1, 2 y 3, c-kit y al receptr β del factr de crecimient relacinad cn plaquetas (PDGF- R-β) y que aún n está aprbad para su us pr ninguna agencia reguladra de medicaments. Es un imidazl de rápida absrción, cn una cncentración plasmática pic a las 2 a 6 h después de su administración. Se puede incrementar su absrción cn la cmida en un 50%. Su vida media es de 2 a 5 h. Su perfil de seguridad se vincula cn fatiga, hipertensión arterial, diarrea y síndrme de man-pie. El axitinib se ha prbad cm segunda línea en pacientes cn falla a las citcinas y cm rescate para alguns antiangigénics en estudis de fase II. Existe un estudi en curs de fase III que cmpara el axitinib cn el srafenib cm segunda línea. El reclutamient cncluyó en 2010 y se esperan ls resultads. El paciente ideal es aquél cn falla al tratamient cn citcinas. La dsis utilizada hasta ahra es de 5 mg ds veces al día. 17,18 10 GAMO Vl. 10 Sup. 6 2011

Actualización de las Guías Mexicanas para el Manej Médic del Cáncer Renal Metastásic (CRM) Eraz Valle-Slís AA, et al. Pazpanib El pazpanib es un inhibidr de cinasas de tirsina cn efect antiangigénic. Cm un indazl pirimidina, cmpite cn el ATP para unirse cn la parte intracelular del receptr de cinasas de tirsina e inhibe la activación del ATP. Sus blancs sn ls receptres 1, 2 y 3 de VGF y PDGF α y β, al suprimir la angigénesis y detener la activación de las vías que intervienen en la prliferación celular, supervivencia, permeabilidad vascular y migración de las células. La dsis recmendada es de 800 mg/día y psee un área baj la curva 1 037 µg/h/ml y cncentración media máxima de 58.1 µg/ml. Las cncentracines pic se alcanzan de 2 a 4 h después de la administración. 19 La bidispnibilidad del pazpanib en seres humans n se ha publicad. Ésta se altera cn la ingesta de aliments y puede duplicar la absrción. Su unión a prteínas es de 99% y el pazpanib es un sustrat para resistencia a glucprteína p y de prteína resistente de cáncer de mama. Su metablism es esencialmente hepátic, a través de p450 3 a 4. La eliminación tiene lugar pr las heces y pr vía renal es menr de 4%, cn una vida media de 30.9 h. En un estudi diseñad para pacientes cn enfermedad avanzada/metastásica se incluyó inicialmente a pacientes que habían prgresad a tratamient sistémic previ cn citcinas. Sin embarg, se enmendó el prtcl y se incluyó a pacientes vírgenes al tratamient en primera línea, per se cntinuó la cmparación cntra placeb, debid a que existían dificultades para el us de fármacs cm sunitinib, srafenib, IFN IL-2. 19 El estudi tuv ds grups: pacientes vírgenes al tratamient (n = 233/54%) y pacientes cn tratamient previ basad en citcinas (n = 200/46%), cn pblación ttal de 435 individus. La tasa de PFS fue de 11.1 vs 2.8 meses para el grup de pacientes sin terapia y de 7.4 vs 4.2 meses para el grup cn terapia previa. 19 Se alcanzó una respuesta bjetiva prmedi de 30% en ambs grups, cn una duración media de respuesta de un añ. Debid a defects del diseñ del estudi n se cnce la sbrevida pr grups de riesg. La actualización en supervivencia en su us cm primera línea es de 22.9 meses para pazpanib y 20.5 meses para placeb. Ls efects adverss incluyern txicidad de grads 3 y 4 y afectarn a un 40% cn pazpanib y a 20% cn placeb. Ls efects adverss más frecuentes sn diarrea, hipertensión arterial y astenia. La txicidad sistémica es menr de 4% y un 12% de ls pacientes presentó alteración de las pruebas de funcinamient hepátic. Un 19% de ls sujets descntinuó el tratamient. Se ha prpuest que puede ser un agente ideal cm primera línea y se administra en dsis de 800 mg/día. 19 TTTratamient del CCR de células n claras La inclusión en un estudi clínic es la estrategia preferible para el manej de ls pacientes cn histlgía de células n claras. El temsirlimus es el únic agente que ha demstrad actividad en esta histlgía neplásica. Análisis de subgrups de pacientes del estudi ARCC han demstrad dich benefici, independientemente de la edad, y el mayr benefici se bservó cn características de riesg adversas. El sunitinib y srafenib sn ds agentes cn recmendación de tip 2A en este entrn. La NCCN ha incluid al pazpanib y la quimiterapia cm una designación de categría 3 en la primera línea de terapia para cáncer avanzad recidivante irresecable y cn histlgía de células n claras etapa IV. En ls estudis realizads cn capecitabina gemcitabina (cn sin 5-FU) se bserva una actividad discreta de ests regímenes quimiterapéutics. La inmunterapia parece prmver la recidiva en esta pblación de pacientes. 1 TTTratamient subsecuente (segunda línea) de CRM En este apartad se debe repetir una serie de ncines ya cmentadas cn anteriridad en el análisis de la primera línea de tratamient de CRM. Sin duda alguna, est es ineludible y necesari para dimensinar la infrmación pertinente al tratamient subsecuente del CRM (Figura 2). El everlimus (RAD001), un inhibidr de mtor de administración ral, ha sid aprbad pr la FDA, en marz del 2009, para pacientes cn CCR avanzad. El estudi RECORD 1, un trabaj multinacinal de fase III, mstró que este fármac prduj una supervivencia libre de prgresión PFS de 4.9-5.5 meses vs 1.8-1.9 meses, en el grup n tratad. El everlimus ha demstrad ser activ en pacientes cn falla ante sunitinib y srafenib, y tiene un perfil de seguridad que cmprende estmatitis (40% vs 8% en placeb), exantema (25% vs 4%), y fatiga (20% vs 16%). La NCCN cnsidera el everlimus cn una recmendación de categría 1, psterir al tratamient cn citcinas. En un trabaj de fase II, de suspensión de tratamient, se demstró que el srafenib es eficaz en la reducción tumral en una prprción cnsiderable de un subgrup de pacientes. Est llevó a la realización del estudi TAR- GET, en el que se mstró actividad y capacidad para aumentar la supervivencia glbal (OS) y la supervivencia GAMO Vl. 10 Sup. 6 2011 11

Figura 2. Tratamient cnsecutiv. Histlgía de células claras Estudi clínic Everlimus Srafenib Sunitinib Pazpanib libre de enfermedad (DFS). Ambs estudis se llevarn a cab cn pacientes previamente tratads cn citcinas. El sunitinib es un fármac que también ha demstrad ser activ entre pacientes cn falla al tratamient de inhibición de citcinas. La NCCN ha recmendad el srafenib y sunitinib cm categría 1, cuand se usan después de falla a las citcinas, y cm categría 2 cuand se administran lueg de tratamient cn un inhibidr de cinasas de tirsina. El pazpanib también ha demstrad actividad en pacientes ya tratads. La NCCN l cnsidera cm una recmendación de categría 1 en sujets tratads cn citcinas, y cm de categría 3 cuand se trata de persnas cn falla previa a inhibidres de TK. El temsirlimus está recmendad (categría 2A) después de falla a la terapia cn citcinas, y pasa a categría 2B cuand se trata de pacientes que recibiern inhibidres de TK. Pr últim, IFN-α, IL-2 y bevacizumab sn recmendacines de categría 2B para la NCCN. Ls cuidads de apy sn imprtantes en el manej de pacientes cn CRM. Pueden incluir la cirugía de metástasis distintas y distantes. Se requiere la vigilancia de la salud ósea de ests individus, así cm la administración de bisfsfnats. Tant ls cuidads a seguir cm ls estudis pr realizar dependen abslutamente de las cndicines individuales del paciente. 1 TTApéndice de patlgía Temsirlimus Bevacizumab IFN IL-2 y Cuidads paliativs, que incluyen mastectmía bisfsfnats Mdificad de: AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Editin, 2002. Identificar ls aspects más imprtantes que debe incluir el reprte histpatlógic permite al urólg establecer un diagnóstic, btener infrmación en relación cn el prnóstic, cnsiderar la psibilidad de un tratamient adyuvante y determinar la frma en que se realizará el seguimient de éste. La utilidad glbal del sistema de etapificación TNM 2002 es aceptable, si bien la utilidad de algunas variables es cntrversial. En cuant al tamañ tumral, ls tumres T1 se subclasifican cm T1a si miden 4 cm mens y, de ser mayres, se clasifican cm T1B. Alguns autres enfatizan que el punt de crte debe ser a ls 5 5.5 cm. Pr tr lad, ls tumres mayres de 7 cm, per limitads al riñón, sn PT2. Alguns autres sugieren que las neplasias < 10 cm tienen mejr prnóstic que las > 10 cm. 19 Siempre se ha evaluad la invasión a la grasa perirrenal, per n la invasión a la grasa del sen renal, l que parece tener un efect más advers en el prnóstic. La invasión suprarrenal en frma directa se cnsidera una 12 GAMO Vl. 10 Sup. 6 2011

Actualización de las Guías Mexicanas para el Manej Médic del Cáncer Renal Metastásic (CRM) Eraz Valle-Slís AA, et al. categría T3a, per su prnóstic se cnsidera per respect de cuand hay invasión a la grasa perinefrítica. Si existe invasión lcal de la vena cava inferir (PT3a), el paciente tiene per prnóstic que ls pacientes PT3b, razón pr la cual esta categría debe redefinirse. Estudis recientes muestran que si existe en frma simultánea infiltración en la grasa perinefrítica y un trmb en la vena cava, el prnóstic es per. En cuant a las metástasis a ls ganglis hiliares, el númer de ganglis afectads 13 puede tener un efect en la psibilidad de emitir metástasis a distancia y pr tant se debe reevaluar el estad ganglinar en ests pacientes. 20 En cuant a la invasión del sistema pielcalicial, se trata de un tópic que se encuentra en discusión y cntrversia, debid a que alguns autres indican que este dat puede relacinarse cn un per prnóstic. En cuant al grad tumral, el grad de Furhman se ha utilizad pr muchs añs, y se ha relacinad en buena medida cn el prnóstic; en cnsecuencia, una neplasia limitada al riñón per cn grad 2 de Furhman tiene per prnóstic que una cn grad 1. Sin embarg, ls grandes avances en este camp pnen de manifiest que este sistema de grads n es reprducible en neplasias cm ls carcinmas crmófbs; en realidad, se han prpuest nuevs sistemas. Pr tr lad, existen carcinmas cm ls tubulquístics que sn difíciles de evaluar en cuant a su cnducta bilógica. La invasión micrvascular es tr parámetr en investigación, y tal vez tenga un prnóstic advers, cm en la mama la próstata, en dnde la permeabilidad en sitis distantes se relacina cn el prnóstic. La necrsis tumral se vincula cn mal prnóstic, y tal vez guarde relación cn la sbreexpresión de factres de prliferación, cm el Ki67 y el factr de crecimient endtelial (VEGF). 21 TTSubtips histlógics La última clasificación de ls carcinmas renales crrespnde a la de la OMS 2004, aunque existen más tips tumrales descrits psterirmente y n incluids en dicha clasificación. Aun cuand se ha demstrad que el tip histlógic tiene valr prnóstic per se, l más imprtante de recncer a ests tumres pr sus nmbres específics es que sus vías de desarrll sn diferentes y así deben ser las terapias a instituir. Pr ejempl, el carcinma de células claras cnvencinal y la enfermedad de VHL permiten cncer pr qué ls subtips de carcinmas se cmprtan en frma diferente y pr qué ls factres prnóstics habituales n sn tan útiles en este escenari. La depuración de ls métds de clasificación es el resultad de cmbinar ls hallazgs mrflógics cn ls mleculares. Alguns autres han prpuest algritms que permiten evaluar mejr el prnóstic de ls pacientes y tman en cuenta el tamañ del tumr, las metástasis en ganglis linfátics, las metástasis a distancia, el estadi tumral, el grad nuclear y la necrsis pr cagulación. A cada factr se le asigna un valr y de esa frma se establecen parámetrs prnóstics. 22,23 Referencias 1. Lineamients de la NCCN para la Práctica Onclógica. Cáncer Renal V.2.2011. Dispnible en: www.nccn.rg 2. AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New Yrk: Springer Verlag, 2002. 3. Eisen T, Oudard S, Szczylik C, Gravis G, Heinzer H, Middletn R, et al. Srafenib fr lder patients with renal cell carcinma: subset analysis frm a randmized trial. J Natl Cancer Inst 2008;100:1454-1463. 4. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Srafenib fr treatment f renal cell carcinma: final efficacy and safety results f the phase III treatment appraches in renal cancer glbal evaluatin trial. J Clin Oncl 27:3312-3318, 2009. 5. 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