NOVEDAD EN EL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES

NOVEDAD EN EL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES BEATRIZ CASTELO FERNÁNDEZ HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ, MADRID

INTRODUCCIÓN Incidencia del CT se ha triplicado entre 1975 y 2011 Su mortalidad se ha mantenido constante Más del 90% de los casos de CT son CDT De los casos de CDT, el 2.5-5% se hacen refractarios a 131 I

CÁNCER DE TIROIDES : EPIDEMIOLOGÍA EN ESPAÑA INCIDENCIA MORTALIDAD PREVALENCIA A 5 AÑOS CANCER Numero % ASR (W) Numero % ASR (W) Numero % TIROIDES 8097 1.4 TIROIDES HOMBRES 865 3,8 133 0.2 2791 0.9 TIROIDES MUJERES 2442 10,3 182 0,5 5306 2.1 ASR (W): tasa de incidencia estandarizada por edad (mundo) Las cifras del cáncer en España. Informe SEOM 2017.

Nada Lobectomía Tiroidectomía total TT + Bajas dosis 131 I Nada Lobectomía Tiroidectomía total Tratamiento con 131 I Radioterapia externa TT + Altas dosis 131 I TT + 131 I + RT EXTERNA TKI FUTURO TT + 131 I + TKI TT + 131 I + RT externa +TKI

SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE CON CDT REFRACTARIO A 131 I FRENTE 131 I SENSIBLE 1-Durante C et al. J Clin Endocrinol Metab 2006: 91 (8):2892-9, 2- Phister DG, Fagin JA J Clin Oncol 2008; 26(29):4701-4,

1º pregunta Respecto al momento de plantear tratamiento Debemos esperar a la presencia de síntomas o mucha carga tumoral para plantear tratamiento No debemos olvidar del papel de la QT en el manejo del CDT La toxicidad de los tratamientos debe hacernos que prevalezca una actitud de vigilancia activa de la enfermedad Por su puesto la presencia de síntomas y la carga tumoral son importantes, pero una enfermedad en progresión debe hacernos plantear una opción de tratamiento

OPINIÓN DE EXPERTOS PROGRESIÓN (RECIST) OBJETIVO TRATAMIENTO : RESPUESTA CONTROL SINTOMÁTICO VOLUMEN TUMORAL BAJO ALTO NO NO SÍNTOMAS SI NO SI Definition and management of radioactive iodinerefractory differentiated thyroid cancer Schlumberger M et al. Lancet 2014;2(5):356-8

NOVEDAD EN EL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES: LENVATINIB Response to Lenvatinib Treatment in Patients With Radioiodine-refractory Differentiated Thyroid Cancer (RR-DTC) A G. Gianoukakis,, E Mathias, C E. Dutcus, P Kalantari, S Yoon. ASCO 2016. P-411

ESCENARIO EN CÁNCER TIROIDES DETERMINAR EL PUNTO DE INFLEXIÓN Objetivo SG // SLP La vigilancia activa permite adaptar el plan de tratamiento a cada tipo de paciente único Los expertos recomiendan seguimiento cada 3-4 meses para detectar precozmente la progresión de la enfermedad Las guías de NCCN y ATA recomiendan vigilancia activa

ESTUDIO DECISION ESTUDIO SELECT

OBJETIVO PRIMARIO OBJETIVO SECUNDARIO SLP RESP SORAFENIB DECISION LANCET 2014 LENVATINIB SELECT NEJM 2015 SG ** SEGURIDAD

SORAFENIB LENVATINIB VEGFR1 X VEGFR2 X X VEGFR3 X X FGFR 1-4 X PDFGR β X PDGFRα X RAF quinasas X KIT X X RET X FLT3 X

SORAFENIB: ENSAYO DECISION Papilares Foliculares Hurtle Pobremente diferenciados

SORAFENIB: DECISION trial PFS 10,8m vs 5,8m Mediana seguimiento 16.2meses -Diseño estudio: Potencia del 90% y un error alfa del 1 % Mejora 55% en SLP

SORAFENIB: DECISION trial OS Mediana seguimiento 16.2meses Crossover 71%

SORAFENIB: ENSAYO DECISION - Análisis por Subgrupos Análisis por BRAF y por RAS no diferencias.

SORAFENIB: DECISION TRIAL AES Más frecuentes en ensayo DECISION que en los fases 3 pivotales de HCC y RCC

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 SELECT: MAYOR BENEFICIO SI INICIO PRECOZ 19.4 SELECT HR 0.24; p< 0.0001 60.2% ORR 3,7 18.7 18.7 10,1 96% elegibles Lenvatinib a progresión (Cualq dosis N 109) 52,3% ORR 12,4 OPEN LABEL LENVATINIB HR 0,22, p<0,0001 72% elegibles Lenvatinib a progresión (Dosis 24mg N 82) OPEN LABEL LENVIMA Datos a 31 agosto 2015 Datos a 15 Nov 2013 Schlumberger M et al. NEJM 2015; 372: 621-30, Wirth L et al. ENDO 2015; Abstract 0R44-6

20 18 16 14 12 10 8 6 SELECT: MAYOR BENEFICIO SLP >18m EN 1º LINEA 18,7 3,6 18.7 18.7 15,1 4 2 0 TKI NAIVE HR 0.20; p< 0.001 N 299 3,6 3,6 OTHER PRIOR REGIMEN HR 0,22, p<0,0001 N 93 77% Sorafenib 9% Sunitinib 5% Pazopanib

SELECT: BENEFICIO INDEPENDIENTE DE EDAD CI=confidence interval; HR=hazard ratio; NE=not evaluable; PFS=progression free survival Brose MS, et al. J Clin Oncol. 2017;10;35(23):2692-2699. Data cutoff: November 15, 2013.

Impacto significativo en OS en > 65 años Relevance Until the publication of these analyses, no other MKI has demonstrated a significant OS increase in any given RR- DTC population CI=confidence interval; HR=hazard ratio; NE=not evaluable; OS=overall survival; MKI=multikinase inhibitor Brose MS, et al. J Clin Oncol. 2017;10;35(23):2692-2699. Data cutoff: November 15, 2013. 23

SELECT: BENEFICIO INDEPENDIENTE DE LA LOCALIZACIÓN DE LAS METÁSTASIS Bruce Robinson, Martin Schlumberger, Lori J. Wirth, Corina E. Dutcus et al. Poster presented at: European Society for Medical Oncology (ESMO) 2016 Annual Meeting, Copenhagen, Denmark, October 7 11, 2016.

SELECT: Mayor beneficio si mayor exposición MEJORES RESULTADOS SE ALCANZAN CON DOSIS DE 24mg Mediana de tiempo a RO 2 meses (95% CI, 1.9 a 3.5m) Datos Dic 2015 Mediana de tiempo a primera reducción dosis 3meses (95% CI, 2 a 3.2m). 70.4% pac alcanzaron RC o RP en los primeros 30 d del tratamiento con dosis 24mg A mayor exposición a Lenvatinib mayor reducción tamaño tumoral 42.5% pac estuvieron con dosis de 24mg 1/3 pac estuvieron con dosis de 24mg a lo largo de todo el estudio

ECOCARDIO NTproBNP CONTROLES PREVIOS AL INICIO DEL TRATAMIENTO PRE TRATAMIENTO SEGUIMIENTO INCIAL SEGUIMIENTO 2 primeros meses A partir 3 er mes Tensión arterial Hemograma Bioquímica Función renal Función hepática Función tiroidea Proteinas orina (tira orina) Test embarazo Controlar TA Corregir comorbilidades Educar paciente Dia -7 Dia 0 Dia 7 D14 D21 D28 1.5m 2m 3meses FICHA TECNICA LENVIMA

SELECT EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES La mayoría de los efectos adversos fueron manejados con modificaciones e intervenciones estándard LENVATINIB (N 261) PLACEBO (N 131) REDUCCIÓN DOSIS 177 (67.8%) 6 (4.6%) INTERRUPCIÓN DOSIS 215 (82.3%) 24 (18.3%) DISCONTINUACIÓN TRATAMIENTO 37 (14.2%) 3 (2.3%)

80 First occurrence HTA 60 40 20 0 1ER MES 20 MES 3ER MES 4O MES 5O MES Characteristics of Patients on Lenvatinib With Treatment-Emergent Hypertension in the SELECT Trial. J Choi, Sabouzaid, X Li, P Rietschel. ITC POSTER 695

HTA EN EL ESTUDIO SELECT HR (95% CI): 0.59 (0.39, 0.86) Logrank Test: P=0.009 PFS Characteristics of Patients on Lenvatinib With Treatment-Emergent Hypertension in the SELECT Trial. J Choi, Sabouzaid, X Li, P Rietschel. ITC POSTER 695

PFS HTA EN EL ESTUDIO SELECT

HTA EN EL ESTUDIO SELECT HR (95% CI): 0.43 (0.327 0.69) Log-rank Test: P=0.0003 OS Characteristics of Patients on Lenvatinib With Treatment-Emergent Hypertension in the SELECT Trial. J Choi, Sabouzaid, X Li, P Rietschel. ITC POSTER 695

OTROS AEs EN EL ESTUDIO SELECT Cycle of first occurrence of adverse events (All Grades) Incidence and timing of common adverse events in Lenvatinib-treated patients from the SELECT trial and their association with survival outcomes. RI. Haddad, M Schlumberger, LJ. Wirth. Endocrine 2017 ; 1233-5

AJUSTES DE DOSIS DURANTE EL TRATAMIENTO Reacciones adversas G1-G2 no precisa reducciones de dosis ni interrupción del tratamiento salvo por intolerancia Reacciones adversas G3 precisan interrupción hasta resolución y posterior reanudación con dosis reducidas Reacciones adversas G4 precisan interrupción definitiva del tratamiento Ficha técnica Lenvatinib

AJUSTE DE DOSIS DURANTE EL TRATAMIENTO FICHA TÉCNICA Lenvatinib

2º pregunta: Conclusiones Hay que hacer participe al paciente del cuidado y control de los efectos secundarios Parte importante del éxito del tratamiento es el mantenimiento de dosis Debemos conocer y saber manejar correctamente los efectos adversos antes de bajar dosis del tratamiento Todas son correctas

Cuándo empezar tratamiento? LENVATINIB LENVATINIB LENVATINIB LENVATINIB SORAFENIB

Mujer 63yr CDT 131 I refractaria 2015 2017 TG 56 68 82 90 Tamaño 12 12 14 16 mm

Cuándo empezar tto? Progresión radiológica por RECIST en último año Sintomáticos, alta carga tumoral Lesiones próximas a sitios que puedan comprometer: tracto aerodigestivo, medula espinal, compromiso NRL Metastasis < 1cm, sin progression, progresión muy lenta (NO RECIST en un año): VIGILANCIA ACTIVA A tener en cuenta comorbilidades, asegurarse cumplimiento F. Pacini / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 31 (2017) 291

Response to Lenvatinib Treatment in Patients With Radioiodine-refractory Differentiated Thyroid Cancer (RR-DTC) A G. Gianoukakis,, E Mathias, C E. Dutcus, P Kalantari, S Yoon. ASCO 2016. P-411

LENVATINIB: Beneficio Clínico Prolongado SUPERVIVENCIA GLOBAL PARA RESPONDEDORES Y NO RESPONDEDORES Reuters et al-poster ECCO 2017