CÁNCER DE PULMÓN E IMPORTANCIA EN EL MANEJO INDIVIDUALIZADO POR COMITÉ DISCIPLINAR AUTOR PRINCIPAL BEATRIZ NÚÑEZ GARCÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. MADRID COLABORADORES RAQUEL GÓMEZ BRAVO, MARÍA SORIANO SEGURA, CRISTINA ALFARO AUTOR SUPERVISIÓN VIRGINA CALVO DE JUAN CASO CLÍNICO Diagnóstico clínico Varón de 67 años con diagnóstico en 2013 de Adenocarcinoma de Pulmón ct1pn2pm1 (estadio IV por enfermedad oligometastásica cerebral única resecada). EGFR no mutado y ALK no traslocado. Inicia tratamiento con cisplatino + vinorelbina x 3 ciclos con buena respuesta, realizándose posteriormente lobectomía con intención radical. Sin evidencia de progresión durante 10 meses, con posteriores progresiones asintomáticas cerebrales tratadas con radiocirugía. Tras tres años sin enfermedad sistémica, progresión pulmonar y suprarrenal, iniciando tratamiento con inmunoterapia, con muy buena respuesta, pero con toxicidad asociada al tratamiento. Anamnesis Varón, de 67 años en el momento actual, sin alergias medicamentosas conocidas, exfumador durante 40 años hasta 2013 de 1 paquete-día (IPA 40), hipertenso en tratamiento con enalapril y con antecedentes de adenocarcinoma de próstata Gleason 6 (3 + 3) y PSA < 5 ng/ml, intervenido el 8/07/2005 mediante prostatectomía radical (pt2c), bordes libres, sin evidencia de recidiva en la actualidad. Independiente para las actividades de la vida diaria, natural de Vigo, jubilado desde hace dos años (empresario). En febrero de 2013, consulta por inestabilidad de varias semanas de evolución, con exploración física sin focalidad neurológica. Se realiza resonancia magnética (RM) cervical y cerebral, objetivándose una Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 1
pequeña lesión quística parietotemporal izquierda con características de benignidad de la que se decide hacer seguimiento. En junio de 2013 se solicita nueva RM cerebral de control. Exploración física» ECOG PS 0.» Buen estado general. Afebril. Hemodinámicamente estable. Eupneico.» AUSCULTACIÓN: rítmico sin soplos. Murmullo vesicular conservado.» ABDOMEN: ruidos hidroaéreos presentes. Blando, no doloroso sin signos de irritación peritoneal. No se palpan masas.» NEUROLÓGICO: consciente y orientada. Glasgow 15. Pupilas isocóricas y normorreactivas. Pares craneales sin alteraciones. Fuerza y sensibilidad conservadas.» Reflejos normales. Marcha normal. Pruebas complementarias En junio se realiza RM de control (27/06/2013), objetivándose una lesión intraparietal izquierda de aspecto quístico, con claro crecimiento tanto en el tamaño como en el edema vasogénico perilesional provocado. Como primera posibilidad, se estableció un origen tumoral (sin poder diferenciar benignidad o malignidad) siendo menos probable origen infeccioso. Se decidió ingreso en Neurología para estudio. Se decide conjuntamente por parte de los Servicios de Neurología y Neurocirugía realizar el 01/07/2013 intervención quirúrgica mediante microcirugía craneal con exéresis completa de la lesión cerebral. Informe de anatomía patológica: región parietotemporal izquierda: fragmentos de tejido cerebral infiltrados por un adenocarcinoma, con perfil inmunohistoquímico concordante con metástasis de origen pulmonar. Ante estos hallazgos, se realiza PET el 30/07/2014, objetivándose un nódulo en LSI de 2,5 x 1,5 cm (SUVmax 6,6) sugestivo de tumor primario pulmonar. Se objetiva también una adenopatía en la ventana aortopulmonar lateral y craneal al tronco de la pulmonar de 0,6 cm (SUVmax 3,7) y otra hiliar izquierda de 1 cm (SUVmax 3,2), sugestivas de malignidad, sin captación a otro nivel. Ante el hallazgo de una lesión pulmonar sugestiva de tumor primario, con adenopatías hiliares y mediastínicas con captación patológica en la PET, se decide el 02/08/2013 realizar una broncoscopia para confirmación histológica, siendo ésta no satisfactoria, por lo que se realiza mediastinoscopia el 10/08/2013, resultando positiva para adenocarcinoma en 5 ganglios. Diagnóstico Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 2
Adenocarcinoma de pulmón ct1pn2 pm1 (estadio IV por enfermedad oligometastásica cerebral única resecada). EGFR no mutado y ALK no traslocado. Tratamiento Se decidió tratamiento radical e inició el 04/10/2013 quimioterapia neoadyuvante con cisplatino-vinorelbina cada 21 días, recibiendo 3 ciclos que finalizan el 23/11/2013 con respuesta parcial. Se presentó el caso en el comité de tumores torácicos, y ante la negativización por PET de las adenopatías mediastínicas, y la respuesta del nódulo primario (de 2,5 a 1,2cm), se decidió tratamiento radical quirúrgico. El 23/12/2013 fue intervenido quirúrgicamente mediante una lobectomía superior izquierda (pt1pn0). Tras un postoperatorio sin incidencias y con perfecto estado general (ECOG 0), comienza seguimientos con TC TAP y RM cerebral con un intervalo libre de enfermedad de 10 meses hasta octubre de 2014. En ese momento, aparición de una metástasis única cerebelosa izquierda tratada mediante radiocirugía estereotáxica (1 sesión de 18 Gy). En julio de 2015, aparición de dos lesiones cerebrales asintomáticas en vermis y frontal derecha (intervalo libre progresión de 9 meses), tratándose ambas con radiocirugía estereotáxica (una sesión de 18 Gy) el 09/07/2015. Nuevamente y tras 11 meses de intervalo libre de progresión, dos nuevas metástasis cerebelosas asintomáticas el 23/06/2016 aparecen, realizándose radiocirugía de ambas. Evolución Sin evidencia de enfermedad sistémica hasta enero de 2017, donde en PET se objetiva progresión tumoral sistémica a nivel pulmonar bilateral, con dos nódulos de mayor tamaño (uno en LII de 1,4 cm y otro en LID de 29mm), así como adenopatías hiliomediastínicas (hiliar derecha de 12 mm) y nódulo suprarrenal izquierdo de 28 mm (fig. 1). Se presenta nuevamente en Comité de Tumores, y se decide confirmación histológica, realizándose el 10/02/2017 broncoscopia, resultando positiva para células malignas, compatible con adenocarcinoma. Ante la progresión sistémica, se decide inclusión en ensayo clínico con nivolumab (240 mg cada 15 días) + ipilimumab (1 mg/kg cada 6 semanas). Recibe la primera dosis de la combinación el 21/02/2017. A los 15 días, acude a consulta para recibir nivolumab, objetivándose importante rash cutáneo en tronco grado 2 (fig. 2) y toxicidad hepática grado 1, por lo que se decide no administrar tratamiento de inmunoterapia y control en una semana. A pesar de suspensión del mismo, en sucesivos controles, se objetiva un empeoramiento progresivo del perfil hepático hasta toxicidad grado 3, por lo que se inicia tratamiento con corticoides a dosis de 1 mg/kg vía oral, con mejoría tanto hepática como cutánea tras un mes de tratamiento esteroideo. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 3
Se realiza TC el 05/04/2017 tras una única dosis de ipilimumab-nivolumab un mes y medio antes, objetivándose una importante respuesta tumoral (del 30 %). Se describe disminución de tamaño del nódulo situado en LII (de 14 a 7 mm) y menor densidad del situado en LID. Además, disminución de tamaño de las adenopatías hiliomediastínicas (la mayor hiliar derecha ha pasado de medir 12 mm a 9 mm). Respuesta también del nódulo suprarrenal izquierdo (ha pasado de 28 a 16 mm de diámetro mayor). Ante la normalización del perfil hepático y la buena respuesta al tratamiento, se decide reiniciar inmunoterapia con nivolumab (suspendiéndose el ipilimumab, según protocolo de ensayo clínico). Tras dos ciclos de nivolumab se reevalúa la enfermedad (TC el 21/05/2017) con nueva respuesta respecto al previo, objetivándose disminución del tamaño de nódulo de LID con un diámetro de 17 mm (previo de 29 mm) y práctica desaparición del nódulo del LII, el resto de la enfermedad mantiene respuesta (fig. 1). Discusión Hoy en día, el cáncer de pulmón es el tumor más frecuente y el que mayor mortalidad provoca con una supervivencia en estadio IV entre 6,3 y 11,4 meses(1). Sin embargo, en la enfermedad oligometastásica, en la que es posible adoptar una actitud radical, como es el caso de este paciente, la supervivencia global aumenta, alcanzando los pacientes largas supervivencias(2). El papel de los comités de tumores, y un manejo multidisciplinar de los pacientes es fundamental para optimizar las opciones terapéuticas. La radioterapia estereotáctica (SBRT) ofrece buen control local de la enfermedad con aceptables efectos secundarios. Ante una enfermedad cerebral limitada con tamaño menor de 3 cm, debe individualizarse en cada paciente la decisión de tratamiento mediante SBRT o cirugía radical, nuevamente en comités multidisciplinares. No existen estudios aleatorizados que comparen directamente la radiocirugía con la resección quirúrgica, pero estudios observacionales sugieren resultados comparables. Hoy en día, en el mundo de la Oncología se ha abierto un nuevo horizonte en el tratamiento de múltiples tumores: la inmunoterapia. En cáncer de pulmón, nivolumab ha demostrado beneficio en segunda línea en cáncer de pulmón previamente tratado con doblete de platino frente a docetaxel(3), recibiendo la aprobación, y diversos ensayos clínicos combinando inmunoterapia han sido puestos en marcha. El CheckMate 012 es un ensayo clínico fase 1 con combinación de ipilimumab y nivolumab en primera línea, que ha demostrado buena tolerancia y seguridad de la combinación con importantes tasas de respuesta y duración de ésta(4). El paciente fue incluido en el posterior fase III. Se han descrito importantes respuestas y duraderas en tumores metastásicos, pero a día de hoy, no existen biomarcadores que predigan qué pacientes serán mejor o peor respondedores. La determinación de PD-L1 ha sido propuesta como predictor de respuesta y, si bien, a mayor expresión mayor respuesta, pacientes sin expresión de PD-L1 también obtenían respuesta. A pesar del beneficio claro de la inmunoterapia, así como de la buena tolerancia de la misma por los pacientes, es necesario una curva de aprendizaje por los oncólogos y conocer el mecanismo de acción de estos fármacos, así como los posibles efectos adversos, diferentes a la toxicidad habitualmente Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 4
manejada por los clínicos provocada por la quimioterapia convencional. Se han descrito múltiples reacciones a estos fármacos que se relacionan con exceso de activación inmunológica como alteraciones cutáneas (como el caso de nuestro paciente), hepatitis, neumonitis, tiroiditis, y muchas otras. Un rápido diagnóstico y un correcto manejo de la misma son claves(5). Conclusión: El cáncer de pulmón es el cáncer más frecuente y con mayor número de muertes anuales, y precisa un abordaje multidisciplinar en comités especializados para un óptimo manejo terapéutico. La enfermedad oligometastásica, en caso de ser posible, debe ser tratada con intención radical, mejorando el control local y la supervivencia global, individualizando cada caso según las opciones terapéuticas y la situación del paciente. La radiocirugía es una técnica radioterápica que, si bien no ha sido comparada directamente con la cirugía radical, estudios observacionales sugieren resultados similares, y debe ser considerada en pacientes con enfermedad metastásica cerebral con intención radical. La inmunoterapia es un tratamiento que ha demostrado importantes beneficios en diversos tipos de tumores, entre ellos el cáncer de pulmón. No obstante, existen cuestiones aún sin resolver como biomarcadores predictivos de respuesta, así como un correcto entrenamiento del oncólogo dado que, a pesar de ser terapias clínicamente bien toleradas, presentan unas toxicidades distintas a las de la quimioterapia y que, de no ser detectadas a tiempo, pueden ser potencialmente mortales. Bibliografía 1. Eberhardt WT, Mitchell A, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer staging Project: Proposals for the revisión of the M Descriptors in the forth coming Eighth edition of the TNM classification o. [Prensa] J Thorac Oncol., 2015 2. Congedo MT, Cesario A, Lococo F, et al. Surgery for oligometastatic non-small cell lung cáncer: lung-term results from a single center experience. [Prensa] J Thorac Cardiovasc Surg. -, 2012 3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al.. Nivolumab versus docetaxel in Advanced Squamous-cell Non-Small Lung Cancer. [Prensa] N Engl J Med., 2015 4. Hellmann MD, Rizvi NA, Goldman JW, et al. Nivolumab plus ipilimumab as first-line treatment for adanced non-small-cell lung cáncer (CheckMate012): results of an open-label, phase 1, multicoho. [Prensa] Lancet Oncol 2017., 2017 5. Naidoo J, Page DB, Li BT, et al. Toxicities of the anti-pd-1 and anti-pd-l1 immune checkpoint antibodies. [Prensa] Ann Oncol., 2015 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 5
41 Figura 1: Figura 1. A la izquierda, TC de enero de 2017 en progresión. A la derecha, TC de mayo 2017 en respuesta. 93 Figura 2: Figura 2. Se aprecia toxicidad cutánea secundaria a inmunoterapia. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 6