s O c s o t e i p C e o á o y r s n r
OSTEOPOROSIS Y CÁNCER Álvaro Rodríguez-Lescure Oncología Médica Hospital General Universitario de Elche Hospital Vega baja de Orihuela
Regulación del remodelado óseo Harada & Rodan, 2003
Prevalencia de Deformidad Vertebral Estudio EVOS PREVALENCE (%) 25 20 15 10 5 MEN WOMEN 0 50 55 60 65 70 75 AGE (YEARS) O'Neill TW et al. J Bone Miner Res 1996;11:1011-1019
Riesgo Relativo de Muerte por fractura Fracture Intervention Trial (FIT) Any Symptomatic Non-spine Hip Spine Forearm Other 7 9 0.0 1.0 2.0 5.0 10.0 16.0 Age-Adjusted Relative Risk (95% CI) Cauley JA et al. Osteoporos Int 11:556-61, 2000 *6459 pm women ages 55-81 followed for 3.8 years
Pérdida de masa ósea yatrogénica en pacientes con cáncer Hirbe A. Clin Cancer Res 2006;12(20 6309s Suppl)
PMO en Cáncer de Mama Más del 60% que reciben QMT adyuvante desarrollan insuficiencia ovárica en el año siguiente: CL : 6-7%; CF: 2-4,5% La amenorrea definitiva por CMF provoca PMO creciente en los 5 años siguientes La PMO inducida por IA es más rápida que la que ocurre en la menopausia
La suplementación con Ca+D anula la PMO relacionada con la QMT adyuvante
PMO en CL en mujeres con insuficiencia ovárica quimioinducida Shapiro C. J Clin Oncol 2001; 19:3306-3311
Cáncer de mama, menopausia, IA y fracturas Menopáusicas sanas Menopáusicas con CM sin HT Menopáusicas con CM y IA Fx x 10 3 y año 17 20 23 15 RR 1,15 1,36 0,91 Menopáusicas con CM y TAM Por cada 300 menopáusicas tratadas con Anastrozol, hay un coste adicional de 2 fracturas por año Mincey BA. Clin Breast Cancer 2006
PMO por Letrozol. MA17 Perez EA, J Clin Oncol 2006
1. Howell et al. Lancet. 2005;365:60. 2. Thürlimann et al. St. Gallen, 2005. 3. Coombes et al. N Engl J Med. 2004;350:1081. 4. Jakesz et al. Lancet. 2005;366:455. 5. Goss et al. ASCO, 2004. Fractures in Adjuvant Studies With AIs in Breast Cancer AI Study Median Followup (mo) Event Measured AI (%) Tamoxifen (%) P Value ATAC 1 68 Fractures 11.0 7.7 <0.0001 BIG 1-98 2 26 Bone fractures 5.8 4.1 0.0006 IES 3 30.6 Fractures 3.1 2.3 0.08 ARNO 4 28 Fractures 2.4 1.2 0.015 Placebo (%) MA.17 5 30 Clinical fractures 5.0 5.0 0.25
Cáncer de próstata y PMO La fractura osteoporótica tiene el doble de mortalidad en varones y genera más costes y dependencia que en mujeres. Hasta el 6% de pts con ca próstata en tto con LH-Rha sufre fracturas no patológicas (Hatano. BJU 2000) El cáncer de próstata, en ausencia de tto hormonal antiandrogénico, se acompaña de una pérdida significativa de masa ósea
Pacientes 174 Controles 106 T - 2,19-1,81 0,025 p Z - 0,56-0,16 0,013 DMO g/cm 3 0,48 0,51 0,006
Opciones terapéuticas para la osteoporosis Antirresortivos Calcio y vitamina D THS Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs): raloxifeno Bisfosfonatos: alendronato, risedronato, etidronato, ibandronato, zoledronato Calcitonina Denosumab Agentes Anabólicos Teriparatide, PTH (1-84) Otros Ranelato de Estroncio
Eficacia en la fractura no vertebral Cummulative incidence 3 2 1 Alendronate (FIT) PBO ALN RR= 0.49 RRR= 51% p=0.014 FIT, prevention * * * * 0 0 6 12 18 24 30 36 Effect of Teriparatide Time (months) on the Time to First Nonvertebral Fragility Fracture Black et al. Lancet 1996;384: 1535-41 % patients 3 2 1 0 Risedronate (Hip) Control RIS 0 6 12 18 24 30 36 40% p=0.009 Months McClung. N Engl J Med 2001; 344: 333-340 % of Women 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 *P <0.05 vs. Placebo rhpth (1-34) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Months since randomization Neer et al New Engl J Med 2001; 344: 1434-41 * * Placebo rhpth20 rhpth40 20 Months 53% Cummulative prob Fx Calcium + Vitamin D.09 TBD.06.03.oo P=0.040 0 6 12 18 Control Ca+VitD Months Chapuy. N Engl J Med 1992; 327: 1637-42
Protocolo para mujeres con cáncer de mama y terapia con IA DMO basal y anual Rx Columna basal y anual. D4-D10 y D11-S5 Marcadores, TSH y calciuria. Determinación de vitamina D Medidas generales sobre factores modificables: tabaco, alcohol, carga mecánica, entrenamiento musculoarticular. Suplementos diarios de Ca y vitamina D
Calcio y vitamina D Dieta o suplementos 1500 mg diarios Varias tomas mejor que una sola Citrato o Carbonato. El ph gástrico Diuréticos: Diuréticos de asa vs Tiazidas Vitamina D: Endógena y Exógena Dosis: 400-800 UI
Tratamiento farmacológico:t < -1 ó Fx por traumatismo de baja intensidad Alendronato: 70 mg/7 días Risedronato: 35 mg/7 días Ibandronato: No reduce Fx femorales. 2,5 mg/día o 150 mg/mes? Fracaso: Calcitonina: 200 UI intranasal/día Teriparatide: 20-40μg sc/día (Sólo si osteoporosis, hasta 18 meses de tto). No se consideran: raloxifeno, ranelato de estroncio, THS Zolendronato
Prieto-Alhambra et al, Breast Cancer Res Treat 2012 El valor de la vitamina D en el tratamiento de la PMO en mujeres tratadas con IA
Un dato inquietante Corrige el déficit de vit D la suplementación extra? Eficacia: Hay relación [vit D]-DMO? < 30 ng/ml > 30 ng/ml Basal 137 pts 19 pts % pérdida de DMO en CL n=29 n=36 n=91 A los 3 meses 29 pts 127 pts p<0.01 <30 ng/ml 30 to <40 ng/ml 40 ng/ml Vitamina D a los 3 meses
ABCCSG 12 GOS + TAM + ZOL /6m x 3 años Gnant M, J Clin Oncol 2007 A 401 GOS + TAM GOS + ANAST + ZOL/ 6m x 3 años GOS + ANAST
Menopáusicas I,II y IIIA, RRHH+ ECOG 2 T -2 (CL y C) Letrozol 2,5 mg/día A N= 602 QMT DMO: Normal vs Osteopenia 1. % Cambio en CL a 12 meses % Cambio en C a 12 meses T < -2 ó Fractura % Cambio en [NTx] y en [BSAP] a 12 meses % Cambio en CL y C a 24, 36 y 60 meses % Fracturas a 36 meses y Tiempo a la Progresión
Upfront zoledronic acid prevented BMD loss in postmenopausal women receiving letrozole ( Mean (SEM) Percentage Change in BMD From Baseline) Upfront Group Delayed Group 4% P<.0001* Mean (SEM) Percentage Change BMD 3% 2% 1% 0% -1% -2% -3% P<.0001* P<.0001* P<.0001* -4% Month 12 Month 24 Month 12 Month 24 Lumbar Spine Total Hip Brufsky, SABCS 2006 *P values correspond to INTERGROUP comparisons Intragroup comparisons from baseline to month 12 or 24 for all treatment groups were significant (P<.0001 for all) SEM=standard error of the mean
ZO-FAST Study Objectives Primary objective Percent change in lumbar spine (L2-L4) BMD at 12 mo Key secondary objectives Percent change in lumbar spine and total hip BMD over 5 years Changes in biochemical markers of bone turnover over 5 years NTx/BSAP Incidence of fractures at 3 years Time to disease recurrence/relapse Overall survival NTx = N-telopeptide; BSAP = bone-specific alkaline phosphatase.
ZO-FAST Mean BMD B M D % C h a n g e 3 2 1 0-1 -2-3 -4 Lumbar Spine P<0.0001 Hip P<0.0001 Upfront Delayed Mean Percent Change in BMD from Baseline to 12 Months Bundred, EBCC 2006
Event All fractures Wrist fractures* Clinical Fractures at 12 Months No. of Pts (%) Upfront Group (n=514) Delayed Group (n=536) P Value 9 (1.8) 13 (2.4) 0.5211 4 (0.8) 3 (0.6) 0.7204 Other 6 (1.2) 10 (1.9) fractures * No hip or spine fractures reported. Ankle, femoral neck, hand, joint dislocation and injury; limb injury; meniscus lesion; radius, rib, spinal compression; traumatic and upper limb. Bundred, EBCC 2006
Z-FAST and ZO-FAST Study Design Eligibility Early BCa ER+ or PgR+ PMW and RMW T score -2 n=1667 226 Worldwide study sites Stratification Adjuvant chemo (yes or no) T score ( > -1 or between -1 and -2) R A N D O M I Z E D UPFRONT Zoledronic acid 4 mg IV q 6 mo + Letrozole 2.5 mg po qd* DELAYED Zoledronic acid 4 mg IV q 6 mo + Letrozole 2.5 mg po qd* *Plus daily calcium (500 1200 mg) and vitamin D (400 800 IU) Initiation determined by any postbaseline T score < -2, any clinical fracture unrelated to trauma, or an asymptomatic fracture at 36 mo Chemo=chemotherapy; ER=estrogen receptor; PgR=progesterone receptor; RMW=recently menopausal women (ZO-FAST study only) Brufsky, SABCS 2006
Study Endpoints Z-FAST ZO-FAST Integrated Analysis Primary endpoint % Change in LS BMD at 12 mo L 1 L 4 L 2 L 4 * L 1 L 4 Secondary endpoints % Change in LS BMD at 24,36, and 60 mo L 1 L 4 L 2 L 4 L 1 L 4 % Change in TH BMD at 12, 24, 36, and 60 mo LS and TH BMD rate of decrease from baseline to 60 mo Incidence rate of all clinical fractures at 36 mo Changes in serum NTX and BSAP levels Time to disease progression Overall survival time at 60 mo NA NA Safety Effect of treatment on serum lipid profiles NA 400 patients NA *Although L 2 -L 4 BMD were used as primary endpoint, L 1 -L 4 LS BMD was measured BSAP=bone-specific alkaline phosphatase; NA=not applicable; NTX=N-telopeptide Brufsky, SABCS 2006
Mean (SEM) Percentage Change in BMD* Upfront Group Delayed Group 3% P<.0001 P<.0001 2% Mean (SEM) Percentage Change in BMD 1% 0% -1% -2% -3% -4% Month 6 Month 12 Month 6 Month 12 Lumbar Spine Total Hip Brufsky, SABCS 2006 *Data are from the integrated analysis of the Z-FAST and ZO-FAST studies P values correspond to INTERGROUP comparisons Intragroup comparisons from baseline to month 12 for each treatment group were also significant (P<.0001) SEM=standard error of the mean
Gnant et al. Lancet. 2015; 386(9992):433-43 PLACEBO 176 A n= 3425 Reducción de fracturas: HR 0,50 [0,39-0,65; p< 0,0001] DENOSUMAB 92
ZOL 4 mg x una dosis PLAC x una dosis
yes platform+m author ZOL 4 mg / 3meses x 1 año A Smith M. J Urol 2008 PLAC /3 meses x 1 año N= 106 CA PRÓST. M 0 DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA
Smith et al. NEJM 2009 FRACTURAS: 1.5%, vs. 3.9% with placebo (relative risk, 0.38; 95% confidence interval, 0.19 to 0.78; P=0.006).
Consenso obtenido por un grupo interdisciplinar de expertos El panel está formado por 14 expertos de la UE y 5 expertos que no son miembros de la UE El panel incluye no sólo expertos óseos reconocidos sino también importantes expertos de la "patología" (cáncer de mama, cáncer de próstata y genitourinario, cáncer de pulmón)
Recomendaciones del panel El panel recomienda que los pacientes con un riesgo de osteopenia u osteoporosis inducidas por el tratamiento del cáncer reciban suplementos de vitamina D3 y calcio. Debe contemplarse el uso de BF en los pacientes con factores de riesgo relacionados con la DMO IA T<-1,5 Edad> 65 Corticoides > 6 meses AF fractura AP fractura
Risk Factors for Osteoporosis and Fracture Non-Modifiable Age Female sex Maternal family history of hip fracture Low birth weight Disease predisposing to osteoporosis Personal history of fracture Potentially Modifiable History of falls Body mass index Drug therapy (e.g. corticosteroid, anticonvulsants) Primary or secondary amenorrhea Early menopause Smoking Excessive alcohol Dietary calcium and vitamin D deficiency Jordan & Cooper Best Practice and Res Clin Rheumatol, 2002 Diez-Perez et al. Osteoporosis Int 2007
CONCLUSIONES La PMO es un fenómeno especialmente frecuente en pacientes con cáncer, mayoritariamente de origen yatrogénico. Su morbimortalidad no es despreciable y por ello ha de ser reconocida como problema, prevenida y tratada. El tratamiento de la PMO es multimodal. Hasta la fecha, bisfosfonatos y denosumab son el núcleo duro del tratamiento farmacológico.
AZURE N= 3360 NSABP-B-34 N= 3323 CLO 1600 x 3 años PLA x 3 años SWOG0307 N= 6000 ZOLiv IBAo CLOo ABCSG 12 SUCCESS (N=3700) ZEUS (N=1420)