Hospital de Ciudad Real CASO CLÍNICO Desensibilización a alimentos y disfagia posterior: comorbilidad? complicación? Rosa García Rodríguez y Elisa Gomez Torrijos ANAMNESIS Mujer de 12 años de edad, con antecedentes familiares atópicos y personales de dermatitis atópica. Desde el año de edad sufre episodios de tos, disnea y sibilancias con una frecuencia a aproximada de unas 4 crisis en invierno. Desde los 3-4 años de edad nota claro empeoramiento en primavera, presentando los síntomas a diario durante los meses de abril a junio, precisando con frecuencia ciclos de corticoides sistémicos. Ha precisado un ingreso por asma y alguna atención en urgencias hospitalarias. En las inter-crisis presenta asma inducida por el ejercicio físico. Exclusivamente durante la primavera y al exponerse a perros y a gatos manifiesta síntomas de rinoconjuntivitis. En el momento de la consulta realizaba tratamiento con montelukast 10 mg, fluticasona /salmeterol 125/25 µg cada 12 h y terbutalina a demanda y previa al deporte. En las agudizaciones ha realizado ciclos cortos de corticoides orales. Al año de edad y al 2º o 3 er día de tomar yema de huevo presentó vómitos inmediatamente después de ingerirla. Se le realizó una determinación de IgE específica a huevo que fue elevada (no constan niveles) y no se llegó a introducir la clara en la dieta. A los 3 años, con una mínima cantidad de huevo en un dulce presentó prurito oral, vómitos, dolor abdominal y pérdida de la consciencia. A los 7 años, con trazas en una pizza se repitieron los mismos síntomas, pero sin pérdida de la consciencia. La exploración física, la espirometría y la radiografía de tórax fueron normales. Las pruebas cutáneas en prick con aeroalérgenos fueron positivas frente a pólenes de gramíneas, olivo, cupresáceas, quenopodiáceas, Alternaria y epitelios de perro y de gato. Las pruebas con los panalérgenos profilina y LTP (proteína transportadora de lípidos) fueron negativas. Las pruebas cutáneas en prick con huevo ofrecieron los siguientes resultados (diámetro medio de la pápula):
18 SESIONES INTERHOSPITALARIAS 2015-2016 Clara pasteurizada 15 mm Clara cocida 6,5 mm OVA (ovoalbúmina)13,5 mm OVM (ovomucoide) 11,5 mm Clara comercial (Leti): 6,5 mm En el hemograma se detectaron 900 eos./µl; la IgE sérica total fue de 950 ku/l y la ECP de 75 µg/l. Se determinó la IgE específica frente a los siguientes alérgenos: Lolium 5 ku/l Olea 4,83 ku/ Alternaria 13,3 ku/l Aspergillus negativa Clara de huevo, OVA y OVM > de 100 ku/l. Tras completar el estudio la paciente fue diagnosticada de: 1. Asma persistente moderada, bien controlada, por alergia a Alternaria y pólenes. 2. Rinoconjuntivitis por alergia a pólenes y epitelio. 3. Alergia grave a huevo. Dos meses antes de la siguiente primavera se inició tratamiento con omalizumab a la dosis recomendada en la ficha técnica del producto, según peso y cifras de IgE total (375 mg/15 días), manteniéndose el resto del tratamiento. 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Desensibilización basal 2 4 6 8 10 Clara past OVA Ovomucoide Meses Fig. 1. Evolución de las pruebas cutáneas en prick con productos de huevo.
R. García y E. Gomez Desensibilización a alimentos y disfagia posterior 19 Tabla I. Resultados de la desensibilización rápida a huevo Día Dosis clara pasteurizada Respuesta 1 0,1 ml, 0,5, 1 y 5 ml al 1/100 Buena tolerancia 1 ml al 1/10. Cada 30 Prurito oral 3 0,2, 0,5, 1 y 2 ml sd Prurito oral 1ª y 2 ª dosis. Dolor abdominal Cada hora última dosis. Cede 20 5 4 y 8 ml sd. Cada 2,5 horas Prurito oral Dolor abdominal persistente 11 ¼ tortilla + ¼ tortilla Rinoconjuntivitis y eritema facial 14 ¼ tortilla + ¼ tortilla Prurito oral 16 ¾ tortilla Buena tolerancia 19 1 tortilla Dolor abdominal leve Unos 8 meses más tarde refería haber experimentado una importante mejoría sintomática durante la primavera, encontrándose asintomática el resto del año, aunque por decisión propia había mantenido el tratamiento diario con Singulair y Seretide 125/25 µg/12 h. Desde el inicio del tratamiento con omalizumab se llevó a cabo un seguimiento de las pruebas cutáneas, realizándose mensualmente prick con clara pasteurizada, OVA y OVM (Fig. 1). A partir del 4º mes, se detecta un claro descenso de las pruebas cutáneas, pero no se inicia la desensibilización hasta el mes de noviembre, una vez finalizada la polinización, incluida la de las quenopodiáceas que en nuestra región se prolonga hasta el mes de octubre. La desensibilización se llevó a cabo en el hospital de día del servicio de alergia, utilizando clara de huevo pasteurizada y huevo en tortilla para las últimas dosis. Se utilizó la pauta rápida publicada previamente 1 aunque adaptada a circunstancias escolares y laborales de los padres (Tabla I). Se logró alcanzar la tolerancia a un huevo cocinado en 19 días, sufriendo 1 reacción moderada (rinoconjuntivitis y eritema facial) y 7 leves, la mayoría en forma de prurito oral. EVOLUCIÓN La paciente toleró huevo cocinado 2-3 días a la semana y se mantuvo asintomática del asma durante el invierno y la primavera siguientes, tras la cual redujo el tratamiento a Montelukast exclusivamente. Al cabo de un año del inicio de tratamiento con Xolair y 6 meses después de finalizada la desensibilización con huevo se redujo la dosis a 375 mg/mes, manteniéndose asintomática desde el punto de vista respiratorio y con buena tolerancia a huevo. Unos 3 meses más tarde y con la intención de suspender próximamente el omalizumab, se espació la dosis a 375 mg cada 45 días, pero en los meses siguientes presentó 2 reacciones en relación con la ingestión de huevo: un episodio de angioedema y una anafilaxia (dolor abdominal, disnea, estornudos y exantema cutáneo). No pudo determinarse ningún factor desencade-
20 SESIONES INTERHOSPITALARIAS 2015-2016 nante. A partir de entonces se aumentó de nuevo la dosis a 375 mg/mes a pesar de lo cual presentó algunas nuevas reacciones en forma de angioedema o rinoconjuntivitis y broncoespasmo leve. Se redujo la dosis de huevo a ¾ cada 2 días y desde entonces la tolerancia al huevo ha sido completa y se ha mantenido asintomática desde el punto de vista respiratorio realizando tratamiento exclusivamente con Montelukast. Dos años más después, acudió a revisión, refriendo disfagia para sólidos y epigastralgias de repetición desde 6 meses antes. Se mantenía en tratamiento con omalizumab, 375 mg/mes, e ingiriendo huevo 2-3 días a la semana. Se inició el estudio de los síntomas de disfunción esofágica, presentando en la esofagogastroduodenoscopia, múltiples microabscesos que se extendían prácticamente por todas las paredes esofágicas. El informe anatomopatológico de las biopsias esofágicas mostró en el esófago proximal una moderada inflamación crónica con un máximo de 2 eosinófilos por campo de gran aumento (eos/cga); en el esófago distal, se apreció una importante hipertrofia de la membrana basal con 90 eos/cga. El estómago y el duodeno mostraron mínimos cambios inespecíficos. Realizamos estudio el alergológico siguiente: Pruebas cutáneas (prick test), que fueron positivas con extracto de Lolium, Olea europeae, Salsola, epitelio de perro y gato y Alternaria alternata, también positivos con extracto de huevo, LTP (melocotón), lenteja, trigo y maíz. La IgE total fue de 1.113 ku/l. Los valores detectados de IgE específica (ku/l) fueron los siguientes: trigo 8,2, leche 0,3, merluza 0,26, cacahuete 9, gamba < 0,1, lenteja 2,6, huevo > 100. De acuerdo con el consenso 2 sobre esofagitis eosinofílica (EoE) del año 2011, indicamos tratamiento con omeprazol 80 mg/día durante 2 meses con el fin de realizar el diagnóstico diferencial entre EoE y eosinofilia esofágica respondedora a fármacos inhibidores de la bomba de protones (EERIBP). En la esofagoscopia los hallazgos macroscópicos eran muy similares a los observados en la endoscopia previa, pero en las biopsias no se apreciaban eos/cga en ningún tramo esofágico y en cambio sí se detectaron esporas de hongos, todo ello compatible con candidiasis esofágica (CE). La paciente fue diagnosticada de EERIBP y CE que se trató con fluconazol, 100 mg/12 h el primer día y 100 mg/12 h a partir del segundo día hasta completar 3 semanas de tratamiento. A continuación, se le redujo la dosis de omeprazol a 40 mg al día durante dos meses y la endoscopia realizada después mostró mínimos surcos longitudinales sin presencia de microexudados; en el estudio histológico de las biopsias del esófago se apreció hiperplasia basal en la mucosa a nivel de los tres tramos esofágicos. En el tramo superior se detectaron 10 eos/cga, 5 eos/cga en el medio y 30 eos/cga en el inferior. Ante la reactivación de la EERIBP, se incrementó la dosis de omeprazol a 60 mg/día durante dos meses, pero la nueva esofagoscopia mostró de nuevo la misma imagen macroscópica del esófago que en la segunda esofagoscopia; es decir, microexudados por toda la mucosa esofágica. Las biopsias mostraron ausencia de eos/cga pero, de nuevo, se identificaron hifas de hongos (CE). Tras un nuevo ciclo de fluconazol y reduciendo la dosis de omeprazol a 50 mg/día, al cabo de 2 meses el esófago se mostró normal excepto por microexudados en el tercio distal del esófago; el análisis de las biopsias nos informó de la presencia de hifas de hongos (CE) y 30 eos/cga en el tercio distal del esófago. Ante estos hallazgos se le prescribió un nuevo ciclo de fluconazol. Con el fin de valorar el papel del huevo en la etiopatogenia de la EERIBP, en esta paciente,
R. García y E. Gomez Desensibilización a alimentos y disfagia posterior 21 se le ha indicado la retirada del omeprazol y del huevo de la dieta. En la actualidad se encuentra pendiente de nueva endoscopia cuando se cumplan las 6 semanas de la dieta de exclusión. Resumiendo, se trata de paciente con asma alérgica moderada y alergia a huevo en tratamiento con omalizumab, que en su día se desensibilizó con éxito y que evoluciona de forma favorable tanto del asma como de la desensibilización a huevo. No se pudo suspender el omalizumab por aparición de reacciones alérgicas al espaciar la dosis. Pasados dos años del inicio de la desensibilización comienza con disfagia y es diagnosticada de EERIBP ya que remitió con 60 y 80 mg de omeprazol, pero desarrolló CE con falta de respuesta a dosis más bajas de este IBP. Queda pendiente de valorar la respuesta de la paciente a la retirada del huevo de la dieta. En caso de remisión se le retirará totalmente de la dieta o bien se intentará mantener una dosis protectora de aproximadamente 2,5 ml de clara de huevo o 300 mg de proteína de clara. En tal caso, sería necesario confirmar que tal cantidad de huevo no es capaz de reactivar en esta paciente la EoE. Si la retirada del huevo de la dieta no lleva a la remisión de la EoE, se propondrá dieta empírica de 6 alimentos o según pruebas alérgicas 3,4. DISCUSIÓN Y REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA ACTUALIZADA SOBRE LA EOE/EERIBP Durante la década de los años 1980, hablar de eosinofilia esofágica era hablar de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). En 1992, Arwood describe la EoE 5 en pacientes con ERGE refractaria al tratamiento clásico. En 2007, aparece el primer consenso 6 sobre EoE y por aquel entonces para el diagnóstico de EoE había que descartar ERGE, bien por ph-metría, por manometría o con tratamiento con IBP a dosis altas y durante al menos 2 meses. En 2011, se publica el segundo consenso 2 sobre EoE, en el que se la define como una enfermedad inmunológica, crónica, mediada por antígenos que cursa con síntomas de disfunción esofágica y al menos 15 eos/cga en una de las biopsias esofágicas, tras descartar otras causas de eosinofilia. Se reconoce asimismo un fenotipo potencial de la EoE: la EERIBP 7. Actualmente, tanto la EoE como la ERGE no son excluyentes y ambas pueden coexistir en un mismo sujeto, considerando algunos autores la ERGE como un cofactor de la EoE. Los síntomas 2 suelen variar dependiendo de la edad de los pacientes. En los niños suelen aparecer náuseas, vómitos, tos, abdominalgia, síntomas de la ERGE e incluso retraso pondoestatural. En los adultos se manifiesta por disfagia, atragantamientos, impactaciones, dolor retroesternal, epigastalgia, pirosis, nudo en el cuello o la región retroesternal, etc. El diagnóstico se sospechará por 2 la clínica (varón atópico, síntomas de disfunción esofágica) y la endoscopia (signos macroscópicos: deslustramiento de la mucosa, surcos longitudinales, seudoanillos, exudados, estenosis, etc.) (Fig. 1). El diagnóstico de confirmación lo darán las biopsias (al menos 5); en al menos en una de ellas deberá haber al menos 15 eos/cga. Hasta ahora no había casos descritos de EERIBP y que además respondieran a otros tipos de tratamientos: dietas o corticoides, etc.; pero en los últimos meses, Lucendo y Molina-Infante
22 SESIONES INTERHOSPITALARIAS 2015-2016 han publicado 8 casos de pacientes que habían remitido con dietas e IBP a dosis altas; casos de pacientes que respondieron con EERIBP y corticoides; algún caso que remitió con omeprazol (EERIBP) y con dieta; otro que remitió con corticoides y a continuación también remitió con IBP. La experiencia de nuestro grupo es la siguiente: De 18 pacientes (antes del 2011) tratados durante 3 meses con IBP a dosis de 20/40 mg/d y fluticasona, 1 dosis 400 µg/d, respondieron 6 (1/3). Tres pacientes, que no respondieron con dos tipos de dietas en 2010, sí que lo hicieron con IBP a altas dosis durante 2 meses. Un paciente que precisó tratamiento de corticoides (800 µg de fluticasona al día, durante 1 año) para inducir remisión de la EoE. Al suspender este fármaco, apareció disfagia antes del transcurso de un mes, se confirmó la reactivación histológica de la EoE, pero a continuación, remitió con dieta. Tres pacientes desensibilizados a leche de vaca que pasados al menos 2 años comenzaron con disfagia y tras endoscopias con biopsias se confirmo una EoE que remitió tras retirar la leche de la dieta 9. Otros 3 pacientes desensibilizados a huevo que, pasado más de un año, fueron diagnosticados de EoE: dos de ellos están en el primer paso (con tratamiento de IBP a dosis altas) y otra no ha remitido la EoE tras la retirada del huevo de la dieta con lo cual sabemos que o este alimento no es el responsable o lo es, pero asociado a otro/os alimentos. Un paciente que fue desensibilizado a huevo en su día, pasado un año abandonó la ingesta regular de huevo. Pasados dos años, fue diagnosticado de EoE; por tanto, dada nuestra experiencia, podemos afirmar que, cuando hay antecedentes de desensibilización a huevo y aparece una EoE puede ser una comorbilidad o una complicación. En la paciente de este caso clínico, apareció un efecto secundario del omeprazol (CE), sobre todo cuando lo ingirió durante dos meses a dosis > 40 mg/día. Larner y Lendrum ya describieron este efecto adverso en pacientes inmunocompetentes en 1992: dos casos de esofagitis por Candida en tratamiento con omeprazol. Estos autores sugieren que «el ácido gástrico, y por tanto su reflujo al esófago, constituye un factor de protección natural sólo y exclusivamente de forma local contra dichas infecciones (Candida y Salmonella)». Parece ser que la inhibición casi total de la secreción ácida del estómago, que producen los fármacos IBP, sería la responsable de dicha colonización local por Candida. Después, este efecto secundario ha sido comunicado por otros autores 10,11. CONCLUSIONES 1. Los pacientes con EoE pueden responder a varios tipos de tratamientos, pero, según sugiere el caso descrito, no responden a tratamiento con omalizumab. 2. Las EoE en pacientes desensibilizados a huevo pueden ser secundarias a este tipo de terapia o ser una comorbilidad.
R. García y E. Gomez Desensibilización a alimentos y disfagia posterior 23 3. Antes de comenzar con la desensibilización a alimentos es conveniente hacer un despistaje de la EoE. BIBLIOGRAFÍA 1. García Rodríguez R, Urra JM, Feo-Brito F, Galindo PA, Borja J, Gómez E, Lara P, Guerra F. Oral Rush Desensitization to Egg: Efficacy and Safety. Clinical&Experimental Allergy. 2011(41);1289-96. 2. Liacouras CA, Furuta GT, Hirano I, et al. Eosinophilic esophagitis: updated consensus recommendations for children and adults. J Allergy Clin Immunol. 2011;128:3-10. 3. Lucendo AJ, Arias Á, González-Cervera J, Yagüe-Compadre JL, Guagnozzi D, Angueira T, Jiménez-Conreras S, González-Castillo S, Rodríguez-Domíngez B, De Rezende LC, Tenias JM. Empiric 6-food elimination diet induced and maintained prolonged remission in patients with adult eosinophilic esophagitis: a prospective study on the food cause of the disease. J Allergy ClinImmunol. 2013 Mar;131(3):797-804. 4. Rodríguez-Sánchez J, Gómez Torrijos E, LópezViedma B, de E, Martín Dávila F, García Rodríguez C, Feo- Brito F, Olmedo Camacho J, Reales Figueroa P, Molina-Infante. Efficacy of IgE-targeted vs empiric sixfood elimination diets for adult eosinophilic oesophagitis J Allergy. 2014 Jul;69(7):936-4. 5. Attwood SE, Smyrk TC, Demeester TR, Jones JB. Esophageal eosinophilia with dysphagia. A distinct clinicopathologic syndrome. Dig Dis Sci. 1993;38(1):109-16. 6. Furuta GT, Liacouras CA, Collins MH, Gupta SK, Justinich C, Putnam PE, et al. Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology. 2007;133(4):1342-63. 7. Molina-Infante J, Hernandez-Alonso M, Vinagre-Rodriguez G, Martin-Noguerol E. Proton pump inhibitors therapy for esophageal eosinophilia: simply following consensus guidelines. J Gastroenterol. 2011;46(5):712-3; author reply 4-5. 8. Lucendo AJ, Arias A, Glez-Cervera J, Olalla JM, Molina-Infante J. Dual response to dietary/topical steroid and proton pump inhibitor therapy in adult patients eith eosinophilic esophagitis. JACI. 2015. 9. C García Rodríguez, E Gómez Torrijos,F De, J Borja Segade, R García Rodríguez, F Feo-Brito,1 J Rodríguez-Sánchez. Dysphagia in a Boy Treated With Oral Immunotherapy for Cow s Milk Allergy. J Investig Allergol Clin Immunol. 2014; Vol. 24(5):352-70. 10. Perez Prim FJ, Vila I. Tratamiento continuado con omeprazol y aparición de candidiasis orofaringea. Atención Primaria. 2002; Vol. 30(10):663. 11. Palacios Martínez D, Díaz Alonso RA, Gutiérrez López M, Gordillo López FJ, Arranz Martínez E, Ruiz García A. Candida esophagitis in an immunocompetent woman. A case report. An Sist Sanit Navar. 2013;36(3):551-6.