Complicaciones del trasplante hepático. Sebastián E. Ferretti Hospital Provincial del Centenario Universidad Nacional de Rosario Sanatorio Parque

Complicaciones del trasplante hepático Sebastián E. Ferretti Hospital Provincial del Centenario Universidad Nacional de Rosario Sanatorio Parque

Complicaciones del trasplante hepático Precoces Tardías Disfunción primaria del injerto Hemorragia Rechazo agudo y crónico Trombosis de la arteria hepática Trombosis vena porta Trombosis vena hepática Estenosis biliar Leak biliar Infecciones (bacterianas, virales, hongos) Recurrencia Rechazo crónico Estenosis biliares Sindrome metabólico Malignidades Efectos colaterales IS

Complicaciones precoces Primer Mes Segundo Mes Tercer Mes PFI/FPI Sangrado TAH Estenosis Arteria Hepática Leak Biliar Estenosis Biliar Rechazo Celular (agudo) - Ductopénico (crónico) Citomegalovirus

AST 1600 El Trasplante Ideal 1400 1200 1000 Alta hospitalaria 800 600 400 200 0 Tx 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 14 Quick 60 65 70 80 90 100 35 45 50 60 70 80 90 100

AST 1200 1000 Los Diagnósticos Diferenciales Algo anda mal! 800 600 400 200 0 Tx 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ecografía con doppler Colangiografía Biopsia hepática

Disfunción primaria del injerto Durante la primera semana post-trasplante: AST > 2000 UI/ml Coagulopatía (tasa de protrombina <40%, tiempo de protrombina >20 seg o INR >2) Manifestaciones de la Disfunción del Injerto Coma persistente Inestabilidad hemodinámica Hipotermia Pobre producción de bilis (Kehr) Coagulopatía (sangrado) Aumento de bilirrubina y de ALT Disfunción renal Acidosis láctica

Sangrado abdominal Inestabilidad hemodinámica Descenso del hematocrito (coagulopatía) Débito hemorrágico por los drenajes Colecciones intra-abdominales (ECO o TAC) Manejo conservador (10-15% reintervención quirúrgica) H RD

Trombosis arteria hepática Habitualmente Dentro del primer mes post tx > fcte en trasplantes pediátricos > fcte en centros con bajo volumen de tx ALT, fiebre, colangitis, abscesos hepáticos Mortalidad 33% Diagnóstico: - Ecografía doppler precoz y diaria - Angio-TAC Tratamiento: - Revascularización - Trombolíticos - Retrasplante

Aneurisma arteria hepática Trasplante cadavérico VHC Leak biliar post operatorio Resolución CPRE (stent)

Complicaciones biliares postrasplante Momento de presentación

Complicaciones biliares postrasplante Abordaje diagnóstico

Complicaciones biliares postrasplante Leak biliar 5-25% Dentro del primer mes (Dehiscencia o isquemia) Tercer mes (Tubo de Kher) ERCP esfinterotomía, stent (2 meses) Consecuencias: - Infección - Coleperitoneo - Complicaciones vasculares - Estenosis tardías (1/3)

Complicaciones biliares postrasplante Estenosis biliares No anastomóticas (Colangiopatía isquémica) Anastomóticas (Estenosis unión T-T)

Complicaciones biliares postrasplante

Colangiopatía isquémica (difusa) Causas Trombosis arteria hepática Donante a corazón parado Isquemia prolongada Incompatibilidad ABO Infección por CMV Motivo frecuente de re-trasplante (Cirrosis Biliar Secundaria)

Estenosis arteria hepática derecha Abscesos hepáticos 45 días Post tx

Rechazo Agudo (celular) 20-40% 4-6 semanas post trasplante Más frecuente < 40 años Hepatitis fulminante Hepatitis autoinmune CBP CEP Inmunosupresión subóptima > tiempo isquemia fría Donante > 60 años Donante CMV (+) Menos frecuente Cirrosis alcohólica Cirrosis VHB > número de drogas IS

Rechazo Agudo (celular) Presentación clínica Formas leves Asintomático Hallazgo en biopsia de protocolo GGT y FAL Febrícula Leucocitosis ALT Dolor en zona injerto Eosinofilia débito bilis (Kehr) Formas severas Ictericia y coagulopatía

Diagnóstico del Rechazo Agudo (celular) Inflamación portal Daño ductal Endotelitis

Clasificación histológica del Rechazo Agudo Leve Moderado Severo Banff et al Hepatology 1997

Tratamiento del Rechazo Agudo Formas leves Ajuste de la inmunosupresión Prednisolona VO: - 100-200 mg/dia (3 días) Tacrolimus: Aumento de dosis o agregado Nivel: 15-20 ng/ml Formas severas Prednisolona EV : - 1 gramo/dia (3 días) - 500mg/día (3 días) 90% respuesta en el primer mes 50-70% respuesta después del primer mes

Fibroscan en rechazo agudo p=0.001 11 kpa 6,2 kpa p=0.09 5,9 kpa 5,1 kpa Crespo G et al Liver Transpl 2016

Rechazo crónico (ductopénico) Puede ocurrir semanas a años luego del trasplante hepático Presentación habitualmente indolente o prurito Marcado incremento de FAL y GGT Elevación leve de ALT La hiperbilirrubinemia es tardía Incidencia en descenso Indicación frecuente de Re-TH alejado

Rechazo crónico (ductopénico) Ductopenia Colestasis Arteriopatía

Rechazo crónico (ductopénico) - Varón 62 años - Tx hepático 2005 (Fulminante B) - Prurito año 2013

Infección CMV post trasplante Daño directo Daño indirecto Sindrome CMV - Fiebre - Mielosupresión Enfermedad invasiva - 70% Compromiso GI - Hepatitis Rechazo agudo Rechazo crónico Trombosis vascular Infecciones oportunistas Smes linfoproliferativos > agresividad recurrencia VHC Mortalidad

Factores de riesgo Infección CMV post Serología donante-receptor trasplante D (+) / R (-) 44-65% D (-/+) / R (+) 20% D (-) / R (-) 1-2% Grado de inmunosupresión - Altas dosis de micofenolato - Alemtuzumab Globulina anti-timocítica Co-infección VHH 6 y VHH 7 Polimorfismos en la inmunidad innata Rechazo agudo

Diagnóstico de la Infección CMV post trasplante CMV-DNA por PCR - Valor pronóstico - Control de tratamiento Antigenemia pp-65 - Comparable a CMV-DNA - Semicuantitativo. Falso negativo (leucopenia) Histopatología - Gold standard para el diagnóstico de invasión tisular

Estrategias de prevención de la Infección CMV post trasplante Profilaxis Valganciclovir 900mg/día VO (12 semanas) D+/R- Ventajas: - incidencia infecciones (herpes,bacterias, parásitos) - Rechazo - Mortalidad Desventajas: - Costos - Toxicidad - Resistencia - riesgo late onset CMV Anticipatoria CMV PCR ó Ag-pp65 semanal (12 semanas) D±/R+ Ventajas: - Costos farmacológicos - Riesgo de late onset CMV Desventajas: - Dificultades logísticas - Costos de laboratorio

Tratamiento de la Infección CMV post trasplante Valganciclovir VO (900mg c/12hs) ó Ganciclovir EV (5mg/kg c/12hs) Disminuir el nivel de inmunosupresión Formas severas, alta carga viral o invasión tisular - Sólo usar Ganciclovir EV - Pasar a vía oral según evolución Duración del tratamiento - 14-21 días seguidos de 4-12 semanas de profilaxis de recurrencia End Point del tratamiento - Dos determinaciones semanales de CMV-DNA (-)

Infecciones post trasplante Lumbreras C Trasplante hepático (Berenguer J) 2008

Infecciones por gérmenes multi-resistentes post trasplante Acinetobacter resistente a Carbapenem (ARC) 221 trasplantes 29% infeccion por ARC (9 días post tx) Factores de Riesgo: - Infección previa ARC - Tx por falla fulminante - Tiempo de isquemia fría - Diálisis post tx Infección > fcte: Herida Cx Freire MR et al Liver Transpl 2015

Infecciones por gérmenes multi-resistentes post trasplante Klebsiella Pn resistente a Carbapenem (KRC) 304 pacientes 6,6% infeccion por KRC 5/6 pacientes KRC pre Tx Infección por KRC predictor de mortalidad post Tx (HR 6,92) Pereira MP et al Liver Transpl 2015

Complicaciones del trasplante hepático Precoces Tardías Disfunción primaria del injerto Hemorragia Rechazo agudo y crónico Trombosis de la arteria hepática Trombosis vena porta Trombosis vena hepática Estenosis biliar Leak biliar Infecciones (bacterianas, virales, hongos) Recurrencia Rechazo crónico Estenosis biliares Sindrome metabólico Malignidades Efectos colaterales IS

Malignidades de novo post trasplante Causas de muerte post trasplante hepático Herrero J et al Liver Transpl 2009

Malignidades de novo post trasplante SIR (standardized incidence ratio) McCaughan and Vajdic Liver Transpl 2013

Malignidades de novo post trasplante Factores de riesgo: Edad: - PTLD (>fcte en jóvenes) - Tumores sólidos (> fcte en edad avanzada) Inmunosupresión: - Más importante la intensidad que el tipo de inmunosupresión Pronóstico: - Sobrevida media < 3 años Watt Gastroenterology 2009

Falla renal post trasplante Ojo AO NEJM 2003

Falla renal post trasplante Mayor morbi-mortalidad post-trasplante Morbilidad y costos a corto plazo - Sepsis post Tx - Mayor tiempo estadía en UTI - Mayor necesidad de diálisis Mortalidad a largo plazo Watt KD Am J Transpl 2010

Etiología de la falla renal post trasplante Insuficiencia renal pre-trasplante Hipovolemia perioperatoria Fármacos nefrotóxicos Hipertensión arterial, diabetes Toxicidad de los inhibidores de calcineurina Reversible Vasoespasmo de la arteriola aferente Potencialmente ireversible Atrofia tubular Fibrosis intersticial Hialinosis arterial Fibrosis glomerular

Falla renal post trasplante Estrategia de manejo Prevención primaria - Minimización temprana de ICN (+Everolimus) Prevención secundaria - Conversión a Micofenolato o Sirolimus o Everolimus

Conversión a Micofenolato 45 pacientes con creatinina >1.4 mg/dl convertidos a monoterapia (87%) con MMF (2 gr/d) luego de una mediana de 81 meses (13-169) del trasplante 2,5 Creatinina 70 Filtrado Glomerular 2 1,5 1.74 p<0.0001 60 50 1.50 44.7 40 p<0.0001 55.1 1 Pre-MMF 18 meses 18 meses 30 Post-MMF Pre-MMF Post-MMF Moreno et al Am J Transpl 2004

Conversión a Sirolimus 23 pacientes a 8 años del Tx (media). Siete excluídos (toxicidad 4, IR progresiva 3). Cl Creat <70 ml/min 3 Creatinina 110 Filtrado Glomerular 2,5 p=0.001 100 90 p=ns 2 1,5 1 0,5 1.95 Pre- Sirolimus 1.50 6 Meses Post- Sirolimus 80 70 60 50 40 30 20 43 Pre- Sirolimus 49 Post- Sirolimus Nair et al Liver Transpl 2003

Conversión a Everolimus De Simone et al Liver Transpl 2009

Minimización temprana de ICN + Everolimus De Simone P et al Am J Transpl 2012 Saliba F et al Am J Transpl 2013

Minimización temprana de ICN + Everolimus PROTECT Study (5 años) Sterneck M et al Clin Transplant 2016

Efectos adversos de los inmunosupresores Complicación CsA Prograf Prednisona Insuficiencia renal ++ ++ No Hipertensión ++ + ++ Diabetes + +++ ++ Infecciones + + ++ Dislipidemia ++ + ++ Neuropsiquiátricas ++ ++ + Osteopatía + + +++ Crecimiento?? +++