Elaboración de membranas de liberación prolongada de Naproxen

Tlamati Sabiduría, Volumen 7 Número Especial 2 (216) 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 21 y 23 de septiembre 216 Memorias Elaboración de membranas de liberación prolongada de Naproxen Nikandra Sofía Mora Miranda Unidad Académica de Ciencias Naturales Programa Verano Delfín emgre_simgo@hotmail.com Área en la que participa: III Medicina y Ciencias de la Salud Dr. Efrén Hernández Baltazar Profesor-Investigador de la Facultad de Farmacia de la Universidad Autónoma del Estado de Morelos efrenhb@uaem.mx Resumen Sistemas Terapéuticos Transdérmicos (STT) son medicamentos preparados para la aplicación a la piel, que se puede visualizar como adhesivos (parches transdérmicos). Los cuales permiten la obtención de niveles terapéuticos constantes de fármaco en sangre durante tiempos prolongados. Uno de los tipos de parches transdérmicos son las membranas polímericas. Se elaboraron 5 membranas con distintos polímeros; Eudragit L1, Eudragit RL, Eudragit RS, Alginato de Sodio y Acetato Butirato de Celulosa. Se evaluo la liberación de Naproxen utilizando Celdas de Franz y el Espectrofotometro UV-Vis. Siendo el Eudragit L1 el que mantuvo una concentración maxima (1.1443 µg/ml) a los 8 min. Siguiendo el Eudragit RL (1.2568 µg/ml) a los 6 min. Mientras que los polímeros sobrantes mostraron un equilibrio en menos de 2 min. Se obervo que la membrana de Alginato de Sodio se desintegro a los 1 min por lo cual se deduce que este polímero necesitaria otros excipientes para evitar su desintegración. Palabras Clave: Parches transdérmicos. Membranas polímericas. Celdas de Franz.

Introducción 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 22 y 23 de septiembre 216 Sistemas Terapéuticos Transdérmicos (STT) son medicamentos preparados para la aplicación a la piel, dirigidos a la acción sistémica de drogas, que se puede visualizar como adhesivos (parches). (Villanova, J. C. O., 21). Esta vía de administración provee una alternativa de administración muy importante para principios activos para terapias prolongadas y terapias de reemplazo. (Arteche P. M., 21). La administración transdérmica presenta ciertas ventajas con respecto a las vías de administración convencionales: evita el efecto de primer paso hepático e intestinal y/o una posible degradación a nivel gastrointestinal. No sólo permite una administración del fármaco controlada y constante sino que además permite una entrada continua del fármaco con tiempos biológicos de vida media cortos y evita una entrada pulsada en la circulación sanguínea. (Calatayud, P. M. A., 213; Lakshmana, P. S., SD). Resulta de utilidad en aquellas situaciones en las que la absorción gastrointestinal puede ser errática o incompleta. En el caso de pacientes pediátricos, geriátricos o comatosos en los que la administración oral es complicada. Causa de náuseas, vómitos o mala deglución. (Serrano, C.O., 213). No se ve afectada por las limitaciones fisiológicas propias de la vía oral como son el vaciado gástrico, la motalidad intestinal o la posible interacción fármaco-alimento. (Calatayud, P. M. A., 213). Podemos distinguir tres tipos de parches transdérmicos: sistemas controlados por difusión a través de matriz, sistemas adhesivos controlados por difusión y sistemas controlados por membrana o sistemas reservorios. En estos ultimos el reservorio está formado por el polímero y la molécula. Pueden diferir en su estructura según estén diseñados para contener un medicamento sólido o líquido, pero, en cualquier caso, es característica la existencia de una membrana que controla la liberación del principio activo medicamentoso. (Suñe N.J.M. SD). El fármaco se libera a través de una membrana polimérica que puede ser porosa o no porosa con cierta permeabilidad al agente activo que controla la velocidad de cesión. (Lozano, M. C., 212). Los polímeros utilizados fueron Eudragit L 1, RS y RL, Alginato de Sodio y Acetato Butirato de Celulosa. Los poli(met)acrilatos conocidos en la industria como Eudragit, son polímeros que por su flexibilidad para combinarse con otros polímeros permite obtener el perfil de liberación deseado. (Evonik Industries., 216). El alginato de sodio es un biopolímero natural que encuentra mayores aplicaciones en la industria farmacéutica, el cual posee distintas características que lo convierten en un biopolímero adecuado para el desarrollo de sistemas de liberación controlada. (Silva F. P. G. 212). El acetato butirato de celulosa es un éster de celulosa fue diseñado para uso cuando se necesita viscosidades a baja apliacación. (Eastman TM

Tlamati Sabiduría Volumen 7 Número Especial 2 (216) Cellulose Acetate Butyrate, 216). Mientras que e fármaco utilizado fue el Naproxen, el cual es miembro del grupo ácido arilacético de fármacos antiinflamatorios no este roideos. (Hoja de Seguridad, 216; PLM, 215). Materiales y Métodos Elaboración de membranas utilizando diferentes polímeros Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit L1, Alginato de Sodio y Acetato Butirato de Celulosa. Se solubilizaron los polímeros a distintas condiciones (Tabla 1). La solución de cada polímero se calentó en un molde de teflón (Hometrends) a una temperatura 5ºC ±1 en una parrilla electrica (IKA C-MAG HS 7) por unos 3 min. Posteriormente las membranas se recortaron en un diametro de 4 cm. Se preparó la celda de Franz. Se colocó un agitador magnetico en el compartimento receptor, el cual fue llenado con 125 ml de agua destilada, posteriormente la membrana se colocó entre el compartimento donador y el compartimento receptor de la celda de franz. Los dos compartimentos fueron sellados con clips mariposa. Curva de calibración. Se construyó una curva de calibración a distintas concentraciones; 8, 6, 5, 4 y 2 µg/ml, empleando como muestra patrón 1 µg de Naproxeno diseultos en 1 ml de etanol aforados en un matraz Erlenmeyer de 25 ml. Evaluación de la permeabilidad usando el Espectrofotometro UV-Vis Cary 6. Se tomaron alicuotas del compartimento receptor de la celda de Franz de 1.5 ml analizandolas posteriormente en el espectrofometro a una longitud de onda de 263 nm. El tiempo del muestreo vario dependiendo de las condiciones de cada membrana en la celda de Franz. Evaluación del grosor. Las membranas fueron medidas con un Vernier. Tabla 1. Cantidad de disolvente y plastificante empleados para solubilizar los polímeros. Polímeros Cantidad de Disolvente Cantidad de Plastificante Cantidad de polímero disolvente plastificante Eudragit RS, Eudragit 5 mg Etanol 4.5 ml Trietil 8 μm RL y Eudragit L1 Citrato Alginato de Sodio 125 mg Agua destilada 12.5 ml Glicerina 11 μm Acetato Butirato de 5 mg Acetona 1 ml PEG 8 8 μm Celulosa Resultados

Absorbancia 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 22 y 23 de septiembre 216 Fig. 1. Colocación de la solución con el polímero en el molde de teflón. Fig. 2. Evaporación del solvente de las membranas. Fig. 3. Membrana polímerica después de haberse evaporado el disolvente. Fig. 4. Montaje de la Celda de Franz. Curva de calibración.6.5.4.3.2.1 y =.689x +.82 R² =.9998 Abs Lineal (Abs) 2 4 6 8 1 Concentración µg/ml Gráfica 1. Curva de calibración de Naproxeno a 263 nm.

Concentración ug/ml Tlamati Sabiduría Volumen 7 Número Especial 2 (216) Tabla 2. Curva de Calibración de Naproxeno a 263 nm. No. Concentración µg/ml Abs 1 8.15.562 2 6.7.4185 3 5.9.3514 4 4.13.2848 5 2.13.1471 El coeficiente de extinción molar: ε es.6892 mm-1 cm-1. Calcular la concentración de Naproxeno con la ley de Lambert-Beer A = (ɛ)(c )(l). Tiempo (min) Abs Concentración µg/ml 5.188.26233314 2.1865.2763598 4.2311.33531639 6.4584.665118979 8.8662 1.25681951 1.8117 1.17774231 12.8779 1.27379575 14.6294.913232734 16.6382.9261161 1.4 1.2 1.8.6.4.2 Eudragit L1 5 1 15 2 Tiempo (min) Tabla 3. Concentración de naproxeno con respecto al tiempo. Membrana elaborada con el polímero Eudragit L1. Gráfica 2. Muestra las concentraciones obtenidas con respecto al tiempo. Tiempo de liberación de la concentración maxima 8 minutos. (Elaboración propia).

Concentración ug/ml concentración µg/ml 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 22 y 23 de septiembre 216 Tiempo (min) Abs Concentración µg/ml 5.28.4626814 1.21.29164248 2.34.4419112 4.5282.766395821 6.768 1.114335461 8.6948 1.8125363 1.5653.82226349 12.5143.74622751 14.5279.76596534 1.2 1.8.6.4.2 Eudragit RL 5 1 15 Tiempo (min) Tabla 4. Concentración de naproxeno con respecto al tiempo. Membrana elaborada con el polímero Eudragit RL. Gráfica 3. Muestra las concentraciones obtenidas con respecto al tiempo. Tiempo de liberación de la concentración maxima 6 minutos. (Elaboración propia). Tiempo (min) Abs Concentración µg/ml 5.3286 4.767846779 1.9691 14.612341 2.94 13.639174 3.8688 12.6591991 4.792 11.49158445 5.7499 1.8873128 6.6778 9.8345983 8.6945 1.76975 16 14 12 1 8 6 4 2 Eudragit RS 2 4 6 8 1 Tiempo (min) Tabla 5. Concentración de naproxeno con respecto al tiempo. Membrana elaborada con el polímero Eudragit RL. Gráfica 4. Muestra las absorbancias obtenidas hasta los 2 min. Se observa que la concentración de fármaco no va aumentando de manera lineal.

Concentración ug/ml Concentración ug/ml Tlamati Sabiduría Volumen 7 Número Especial 2 (216) Tiempo Abs Concentración (min) µg/ml 5.1912 2.77423992 1.6279 9.11562972 2.6298 9.138131167 4.651 8.779744631 5.5518 8.6384214 6.5181 7.517411492 8.5258 7.629135229 1.457 6.63876378 14 12 1 8 6 4 2 Alginato de Sodio 1 2 3 4 5 6 7 Tiempo (min) Tabla 6. Concentración de naproxeno con respecto al tiempo. Membrana elaborada con el polímero Eudragit RL. Gráfica 5. Muestra las absorbancias obtenidas hasta los 2 min. Se observa que la concentración de fármaco no va aumentando de manera lineal. Acetato Butirato de Celulosa Tiempo Abs Concentración (min) µg/ml 5.3484 5.5513639 1.8767 12.7254556 2.759 11.1276843 3.798 11.47417295 4.793 11.56942 6.786 11.4452699 9 8 7 6 5 4 3 2 1 2 4 6 8 1 12 Tiempo (min) Tabla 7. Concentración de naproxeno con respecto al tiempo. Membrana elaborada con el polímero Eudragit RL. Gráfica 6. Muestra las absorbancias obtenidas hasta los 2 min. Se observa que la concentración de fármaco no va aumentando de manera lineal.

4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 22 y 23 de septiembre 216 Tabla 8. Grosor de las distintas membranas polímericas. Membrana Medida (µm) Eudragit L1 12 Eudragit RS 15 Eudragit RL 14 Alginato de Sodio 14 Acetato Butirato de Celulosa 12 Discusión y conclusiones La realización de las membranas se hizo a distintas condiciones de acuerdo al polímero empleado. El primer lote de membranas se realizó con un grosor entre los 6-8 µm, pero al momento de colocarlas en la Celda de Franz, la solución que contenia el fármaco atravesaba la membrana con mucha facilidad y en poco tiempo (<2 min), por lo cual, se realizó un segundo lote de membranas con un grosor >1 µm. Una vez colocadas las membranas del segundo lote se observó que la solución que contenia el fármaco no atravesaba la membrana con facilidad. La curva de calibración se elaboró utilizando una concentraciones de 2, 4, 5, 6 y 8 µg/ml, se obtuvo la ecuación.689x +.82 y R 2.99979, se utilizó una longitud de onda de 263 nm. En cuanto a liberación de Naproxen a través de las membranas se observó que los dos polímeros que tardaron más en alcanzar la concentración maxima del fármaco fueron el Eudragit L1 y el RL, a 8 y 6 min. En el caso del Eudragit L1 la concentración maxima fue de 1.2568 µg/ml, por lo que a partir de los 8 min, mostro una concentración lineal. El Eudragit RL obtuvo una concentración de 1.1143 µg/ml en 6 min. A diferencia de los anteriores polímeros, los demás obtuvieron una concentración mayor y en menor tiempo, Eudragit RS y el Alginato de sodio en 1 min, mientras que el Acetato Butirato de Celulosa en 2 min. El Eudragit RS obtuvo una concentración de 14.612 µg/ml, el Alginato de Sodio de 12.725 µg/ml y el Acetato Butirato de Celulosa 9.1381 µg/ml.

Tlamati Sabiduría Volumen 7 Número Especial 2 (216) Se conlcuye entonces que lo polímeros con un mejor rendimiento para el transporte de fármaco a través de la membrana es el Eudragit L1 y el Eudragit RL, los cuales tuvieron un mayor tiempo el lograr el equilibrio químico y una concentración de fármaco constante. Los cuales son utilizados de manera constante para la liberación controlado de fármacos por vía oral, pero con la presente investigación se observa que también pueden ser empleados en la elaboración de membranas. Siguiendole el Eudragit RS y el Acetato Butirato de Celulosa. En cuanto a la membrana de Alginato de Sodio, se tendria que mejorar las condiciones para realizarla ya que en menos de diez minutos se desintegró, por lo cual la solución con el fármaco paso totalmente al compartimento receptor de la Celda de Franz. Los parches transdérmicos podrian ser una buena opción como alternativa cuando otras vías de administración no sean tan beneficas para el paciente. Agradecimientos Al Dr. Efrén Hernández Baltazar Profesor-Investigador de la Facultad de Farmacia de la Universidad Autónoma del Estado de Morelos, por sus tantas enseñanzas y permitir mi estancia en su laboratorio. Al programa Delfín y a la UAGro por brindarme su apoyo para realizar esta estancia de verano de investigación. Referencias Arteche P. M. Peréz A. L. Katime I. (21).Liberación controlada de tiosulfato sódico en parches transdérmicos: una solución a la intoxicación por cianuro derivada del consumo forrajero en el ganado. Revista Iberoamericana de Polímeros, 11(4). Calatayud, P. M. A. (213). Estudio de la absorción transdérmica de fármacos para la migraña. Universidad Cardenal Herrera, Departamento de Farmacia. Facultad de Ciencias de la Salud. :24-26 Eastman TM Cellulose Acetate Butyrate. (216). http://www.eastman.com/products/pages/producthome.aspx?product=711227 Evonik Industries. EUDRAGIT. Polímeros Acrílicos para Formas Farmacéuticas Sólidas Orales. (216). http://eudragit.evonik.com/sites/lists/hn/documents/evonik-brochure-eudragit-es.pdf

4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 22 y 23 de septiembre 216 Silva F. P. G. (212). Desarrollo de tabletas de liberación prolongada de diclofenaco sódico a partir de una matriz hidrofílica. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Autónoma de Nuevo Leon. Hoja de seguridad de Naproxeno. (216). http://www.facmed.unam.mx/bmnd/gi_2k8/prods/prods/naproxeno.htm Lakshmana, P. S., Shirwaikar, A. A., Shirwaikar, A., Kumar, A., Jacob, A. (n.d.) Diseño y evaluación de matrices de difusión controlada en parches transdérmicos de clorhidrato de Diltiazem. Asr Pharm, 49(3). Lozano, M. C., Córdoba D., Córdoba, M. (212). Manual de tecnología farmacéutica. España. Elsevier. Serrano, C.O., Escobar, C. J. J., Morales, H. E. A., Dominguez, D. C. L., Abrego, R. V. H. (213). Microagujas y Transcutol como promotores de la penetración transdérmica de sibutramina formulada en parche transdérmico. Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán. Universidad Nacional Autónoma de México. Suñe N.J.M. Nuevas aportaciones galénicas a las formas de administración. Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona. PLM Aplicación. Prescrpción Total 3.. Villanova, J. C. O., Oréfice, R. L. (21). Aplicaciones Farmacéuticas de Polímeros. Revista Polímeros: Ciencia y Tecnología, 2 (1): 51-53