Abordaje terapéutico de la esteato-hepatitis no alcohólica

Abordaje terapéutico de la esteato-hepatitis no alcohólica Dra. Mariana Brin Clínica Médica A Prof. Dra. G. Ormaechea 14 de setiembre, 2017

Mapa de ruta Definiciones A quiénes tratar? Objetivos del tratamiento Posibles tratamientos Puntos clave

Definiciones Esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD): esteatosis hepática demostrada sin evidencia de otras causas relacionada con FR metabólicos 2 categorías: hígado graso no-alcohólico (NAFL): sin evidencia de daño hepatocelular esteato-hepatitis no alcohólica (NASH): inflamación y esteatosis, +/- fibrosis Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Mae Diehl A, Brunt EM, Cusi K, et al. The Diagnosis and Management of Non- Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by The American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012; 55(6): 2005-2023.

Indicaciones de tratamiento SIEMPRE se deben mejorar las comorbilidades que constituyen FR metabólicos: DM tipo 2 resistencia a insulina dislipemia obesidad En casos de NASH con fibrosis demostrada debemos tener como objetivo la mejoría de la función hepática Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Mae Diehl A, Brunt EM, Cusi K, et al. The Diagnosis and Management of Non- Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by The American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012; 55(6): 2005-2023.

OBJETIVOS: corregir insulino-resistencia dieta descenso de peso ejercicio físico pioglitazona liraglutide cirugía bariátrica reducir estrés oxidativo vit E antifibróticos simtuzumab

Dieta n = 5 IMC promedio 36.4 kg/m2 y PBH con NAFLD confirmada dieta < 20 g/dia de carbohidratos con suplemento nutricional por meses seguimiento bisemanal por 3 meses y luego mensua Descenso de peso 12.8 kg en promedio (0 25.9 kg) 4 de 5: mejora en histopatología, grado de inflamación (p= 0.02) y fibrosis (p = 0.07) CONCLUSION: dieta cetogénica baja en carbohidratos durante 6 meses desciende el peso y mejora la histopatología en NAFLD. se necesita más investigación Tendler D, Lin S, Yancy WS, Jr., Mavropoulos J, Sylvestre P, Rockey DC, et al. The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study. Digestive Diseases & Sciences. 2007;52:589-93.

Descenso de peso n = 31: sobrepeso/obesidad + diagnóstico de NASH dieta + ejercicio aeróbico moderado (200 min/semana) vs. educación seguimiento: 48 semanas Objetivo: examinar los efectos de cambios en estilo de vida (dieta + ejercicio + cambios en comportamiento), con objetivo de reducción de peso de 7-10%, sobre parámetros clínicos de NASH Resultados: descenso de peso 9.3% en grupo dieta + ejercicio vs. 0.2% en controles mejoría en esteatosis, necrosis e inflamación, pero no fibrosis aparece con descensos de peso <= 7% Conclusión: descenso ponderal mejora histopatología en NASH Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, Jackvony E, Kearns M, Wands JR, et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. HEPATOLOGY 2010;51:121-129.

Ejercicio físico N = 170 / Hospital universitario en Alemania del sur 50 adultos con NAFLD 120 controles (FR metabólicos) Objetivo: cambios en esteatosis hepática modificando el estilo de vida. Resultados: en todos: descenso de grasa subcutanea (p 0.0001) ejercicio físico como principal factor predictor independiente resolución de NAFLD en 20 de los 50 casos CONCLUSION: el ejercicio aeróbico determina el contenido de grasa en humanos, independientemente de a adiposidad total y distruibución de grasa corporal. Ejercicio físico como predictor de cambios en estilo de vida en reducción de esteatosis hepática en pacientes con NAFLD. Kantartzis 2009 Kantartzis K, Thamer C, Peter A, Machann J, Schick F, Schraml C, et al. High cardiorespiratory fitness is an independent predictor of the reduction in liver fat during a lifestyle intervention in non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2009;58:1281-1288.

Metformina N = 26 / seguimiento 48 semanas metformina 2 g/dia Objetivo: efecto de metformina en sensibilidad a insulina, composición corpral, ALAT e histopatología en pacintes con NASH. Resultados: 30% alcanzan respuesta histológica la mayoría pierde peso asociación marcada entre mejora en histología y niveles de ALAT (p < 0.01) mejora sensibilidad a insulina, sin correlación histológica Conclusión: metformina mejora niveles de ALAT e histopatología en 30% de los pacientes con NASH Loomba, R., Lutchman, G., Kleiner, D.E., Ricks, M., Feld, J.J. et al. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:172-182.

Tiazolidinedionas (glitazonas) Meta-análisis reciente que incluye 5 ECAs muestra que pioglitazona: mejora esteatosis hepática (OR 4.05, 95% CI 2.58-6.35) mejora inflamación (OR 3.53, 95% CI 2.21-5.64) NO mejora fibrosis (OR 1.40, 95% CI 0.87-2.24) Meta-análisis: 19 trials - 16,390 pacientes con DM2 reducción significativa de muerte, IAM o stroke tasa elevada de IC congestiva (2.3% vs. 1.8% en grupo control) PUEDE USARSE EN PACIENTES NO DIABETICOS Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011;34: 274-285. Lincoff A, Wolski K, Nicholls S, Nissen S: Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. A meta-analysis of randomized trials. JAMA 2007;298:1180-1188.

Vitamina E El estudio más grande reportado hasta la fecha: PIVENS n = 247 / 2 años vite oral (800 IU/día) vs. piogliotazona (30mg/dia) vs. placebo endpoint primario: mejora histopatológica p < 0.025 Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM,Bass NM, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholicsteatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.

vite vs placebo pioglitazona vs placebo ALAT y ASAT p < 0.001 p < 0.001 esteatosis hepática p < 0.005 p < 0.001 inflamación lobular p = 0.02 p = 0.004 mejoría score fibrosis p = 0.24 p = 0.12 VitE: mayor tasa de mejoría AP vs placebo (43% vs. 19%, P=0.001), no mejor que pioglitazona vs placebo (34% y 19%, respectivamente; P=0.04). Pioglitazona genera más ascenso de peso que vite Tasas de otros eventos adversos similares entre los 3 grupos Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM,Bass NM, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholicsteatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.

Liraglutide Análogo de GLP-1 reduce esteatosis hepática, concentraciones de enzimas hepáticas y resistencia a insulina en modelos animales ECA fase 2 / UK 2010 2013 / n = 52 : eficacia y seguridad de liraglutide vs placebo en pacientes con NASH 39% liraglutide resuelven NASH vs 9% grupo placebo (RR 4 3 [95% CI 1 0 17 7]; p=0 019) 9% liraglutide vs 36% grupo placebo: progresión de fibrosis (RR 0 2 [0 1 1 0]; p=0 04) eventos adversos: leves a moderados, similares en ambos grupos, excepto digestivos Conclusión: Liraglutide es seguro, bien tolerado, y lleva a resolución histopatológica de NASH Se necesitan más estudios Armstrong MJ et al. Liraglutide safety and effi cacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. 2016: The Lancet.

Estatinas Reducen riesgo CV vs. son inseguras en hepatopatías crónicas Revisión discute seguridad de agentes hipolipemiantes en pacientes con NAFLD, y sus efectos en enfermedades hepáticas y CV en esta población Conclusión: estatinas seguras en pacientes con NAFLD para reducir morbilidad CV sigue poco claro su rol en el tratamiento per se de la NAFLD: datos limitados y contradictorios respecto a histopatología hepátic escasa evidencia sobre seguridad de otros normolipemiantes Tziomalos K. Lipid-lowering agents in the management of nonalcoholic fatty liver disease. World J Hepatol 2014; 6(10): 738-744.

Simtuzumab Ac lisil-oxidasa like 2 trial fase 2 para pacientes con NASH con fibrosis avanzada sin cirrosis simtuzumab sc bisemanal (75-150 mg) vs placebo trial fase 2b en pacientes con NASH en etapa de cirrosis compensada disponible a partir de 2020 Banini BA, Sanyal AJ. Current and future pharmacologic treatment of nonalcoholic steatohepatotis. Curr Opin Gastroenterol. 2017; 33(3): 134-141.

Trasplante hepático NASH como indicación emergente de trasplante hepático; coexiste con diversas comorbilidades. Pacientes cirróticos y obesos experimentan más complicaciones perioperatorias Objetivo: investigar complicaciones a corto plazo en pacientes trasplantados por cirrosis NASH n = 34 / 1 centro / 2009-2015 más añosos, obesos, diabéticos, sd metabòlico y enf. CV similar tasa de complicaciones matores, mortalidad y SV global Conclusión: a pesar de presentar más comorbilidades, los pacientes trasplantados por NASH tienen similr pronóstico en perioperatorio que los trasplantados por otra causa. Van den Berg Eline H, Douwes Rianne M, de Meijer Vincent E, Schreuder Tim CMA, Blokzijl Hans.Liver transplantation for NASH cirrhosis is not performed at the expense of major post-operative morbidity.digestive and Liver Disease http://dx.doi.org/10.1016/j.dld.2017.08.022.

énfasis en medidas higiénico-dietéticas en todos los pacientes evidencia para uso de pioglitazona, vite y liraglutide con escasos efectos adversos estatinas: rol poco claro; seguras en NASH no mayor riesgo de trasplante hepático tratamientos en camino

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