CAPÍTULO 9 EL ENSAYO CLINICO EN ONCOLOGIA DR. JOSÉ ENRIQUE ALÉS MARTÍNEZ

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1 CAPÍTULO 9 EL ENSAYO CLINICO EN ONCOLOGIA DR. JOSÉ ENRIQUE ALÉS MARTÍNEZ Hospital Ruber Internacional. Madrid El ensayo clínico es un experimento en el que los sujetos de la experimentación son los seres humanos (1). Por ello, se realiza en condiciones de cuidadoso control ético y científico, tutelado por agencias gubernamentales y comités éticos de investigación clínica y de acuerdo con normas de buena práctica en continua revisión. En este sentido el ensayo clínico en oncología no difiere conceptualmente de los ensayos clínicos realizados en otras áreas de la medicina. Sin embargo, es cierto que la oncología tiene connotaciones de un mayor dramatismo debido al pronóstico ominoso que en ocasiones conlleva el diagnóstico de un proceso tumoral. Además, el estado actual del tratamiento del cáncer es susceptible de mejoras importantes, incluso en aquellos tumores en los que los resultados terapeúticos son mejores. Por tanto, la actividad de investigación clínica es parte integral ( rutinaria ) en el manejo diario de los pacientes con enfermedades tumorales; hasta el punto de que la pro p o rción de pacientes que participan en ensayos clínicos se utiliza como parámetro para valorar la calidad de los tratamientos oncológicos que se aplican en un determinado centro. Por otra parte, la investigación en el cáncer se dirige no sólo a mejorar la supervivencia sino las condiciones de vida de los pacientes afectados. Frutos de esta a p roximación han sido la preservación de órganos como la mama, las extre m i- dades o la vejiga, que con modalidades terapéuticas anteriores se veían invariablemente amputados. Una característica particular de los tratamientos oncológicos ha sido y es su toxicidad; por ello, la medición de la calidad de vida es un elemento esencial en la valoración de las nuevas modalidades terapéuticas. Un aspecto que me gustaría destacar es que el ensayo clínico representa la mejor forma disponible para demostrar la bondad relativa de un tratamiento frente a otro, o frente a la ausencia de tratamiento. Esta afirmación sigue sien-

2 150 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA do válida a pesar de la reciente publicación de dos estudios que sugieren que los estudios observacionales tienen mayor validez de lo reconocido hasta ahora (2,3,4). Como ilustración de la precaución con que hay que tomar los resultados de los estudios observacionales retrospectivos o prospectivos no controlados tenemos el caso de la quimioterapia intensiva para el tratamiento del cáncer de mama. Esta modalidad terapéutica experimentó un gran auge al publicarse resultados de aumento de supervivencia muy superiores a los generalmente aceptados para la quimioterapia más tradicional. Posteriormente, otros estudios pusieron de manifiesto la posibilidad de que gran parte del efecto atribuido se debiera a un sesgo hacia la selección de pacientes con pronóstico más favorable (5,6). Finalmente, los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con cáncer de mama avanzada no han conseguido por el momento demostrar la superioridad de esquemas de tratamiento más intensivos (7,8). A pesar de lo dicho, no podemos dejar de reconocer que la necesidad de hacer ensayos clínicos surge de la incapacidad de nuestros modelos experimentales para predecir con fiabilidad la eficacia y seguridad de un determinado tratamiento en los seres humanos. Es decir, podemos inhibir el crecimiento de prácticamente todas las líneas celulares en cultivo e incluso curar a ratones con tumores inducidos experimentalmente en una diversidad de situaciones de laboratorio pero ello no se traduce automáticamente en un resultado clínicamente significativo. Igualmente, nuestros conocimientos de la biología humana no son lo suficientemente completos y certeros como para poder prescindir de la aproximación empírica de la prueba y el error como forma principal de avance sistemático en el conocimiento de la fisiología y la medicina. Esta realidad está comenzando a cambiar (o va a cambiar) gracias a la aceleración en la adquisición de información sobre el genoma humano y las variaciones fenotípicas en la expresión de los genes debida a los distintos procesos y tratamientos. En una situación futura ideal, el diagnóstico de un tumor irá seguido de la caracterización de las dianas terapéuticas idóneas para esa persona en concreto y la aplicación de los tratamientos más específicos disponibles. Es posible incluso que los ensayos clínicos lleguen a ser prescindibles como herramienta fundamental para la demostración de la eficacia y la superioridad de unos tratamientos sobre otros. Por el momento, sin embargo, dependemos de los ensayos clínicos para determinar la validez de los tratamientos. El desarrollo de nuevos productos oncológicos comienza con la adquisición e identificación de los candidatos a agentes antitumorales. Después se someten a un cribado en los modelos experimentales disponibles in vitro e in vivo para detectar aquellos fármacos con actividad prometedora. Esta es una fase crítica porque de su eficacia depende que la cantidad y calidad (por

3 EL ENSAYO CLÍNICO EN ONCOLOGÍA 151 eficaces) de los agentes ensayados en clínica sea cada vez mejor. El desarrollo de modelos experimentales cada vez más predictivos es una de las necesidades más perentorias de la investigación oncológica. Alcanzada la fase de experimentación humana se procede a un desarrollo secuencial en fases (I a III), cada una con sus propios objetivos, hasta lograr la demostración de la utilidad del producto. Los agentes anticancerosos pueden ser de origen natural incluyendo procedencias del reino vegetal (taxoides), animal (organismos uni o multicelulares) o mineral (trióxido de arsénico), tanto terrestres como marinos (por ejemplo la ecteinascidina, obtenida del organismo turbinado Ecteinascidia turbinata ). También puede tratarse de citocinas existentes en el organismo humano que se administran a dosis farmacológicas (interferón, endostatina), o de productos ya conocidos que se modifican (en su estructura o formulación) para incrementar su eficacia o disminuir su toxicidad (doxorubicina liposomal), o de agentes derivados de un diseño racional dirigido a una diana terapéutica previamente identificada (anticuerpos monoclonales frente a antígenos de membrana, inhibidores de la farnesiltransfersa, etc). En los próximos años el diseño racional cobrará cada vez más importancia debido al refinamiento de los conocimientos y técnicas que la han hecho posible (genómica, proteinómica, cristalografía, RNM, sistemas de computación, métodos de síntesis combinatoria, etc) (11). Independientemente de su origen, cada candidato debe someterse a una serie de pruebas preclínicas que confirmen su idoneidad para la experimentación humana. En la selección empírica de los fármacos anticancerosos, éstos se ponen a prueba sobre una batería de líneas tumorales humanas in vitro, que representan distintos tumores y grados de resistencia a fármacos, para obtener una primera idea del espectro de acción. Aquellos agentes que sobrepasan el dintel de actividad mínimo establecido, pasan a ensayarse sobre un panel de tumores trasplantables humanos (xenoinjertos) en ratones desnudos. Los agentes cuya actividad se confirma pasan a desarrollo clínico. Este sistema de selección tiene el inconveniente de que sesga los productos seleccionados casi exclusivamente hacia aquellos que interfieren con el crecimiento celular (ADN, microtúbulos). Es posible que productos potencialmente útiles, por sí mismos o en combinación, hayan pasado desapercibidos para el sistema. Sin duda, el desarrollo de fármacos dirigidos a dianas terapéuticas moleculares obligará a introducir nuevos sistemas de cribado y selección de dichos compuestos. Finalmente, los modelos de experimentación animal son imprescindibles para la obtención de la información toxicológica y farmacológica previa a la experimentación humana, incluyendo la orientación sobre la dosis de partida en la fase I humana (9).

4 152 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA La fase I significa el primer contacto del producto con los humanos y dado que la mayoría de los agentes antitumorales tienen un margen terapéutico estrecho se suele empezar con la décima parte de la mediana de la dosis que produce la muerte del 10% de los animales de experimentación, o DL10, expresada en mg/m 2. Se estima que esta dosis es la máxima dosis tolerable en las especies animales en que se estudia. El objetivo principal de esta fase es determinar la máxima dosis tolerable (MDT o DMT) que se puede administrar a los pacientes sin causar toxicidad mortal o irreversible. Como puede deducirse, se trata de un desarrollo guiado por la toxicidad. Por este motivo, este tipo de fármacos generalmente no puede estudiarse en voluntarios sanos. Otro objetivo de la fase I es conocer el perfil de toxicidad del producto, es decir identificar cual o cuales son las toxicidades limitantes de dosis (TLD), su previsibilidad, reversibilidad y correlación con el nivel de dosificación. Es importante tener en cuenta que estos ensayos no tienen finalidad terapéutica, aunque se produzcan respuestas ocasionales durante su ejecución. Aunque la toxicología preclínica sirve de orientación, la toxicidad en humanos puede tener un perfil diferente, del mismo modo que en ocasiones, el tipo de toxicidad detectado en los animales de experimentación no tiene relevancia en la clínica. Objetivos secundarios de la fase I son el análisis farmacocinético, la valoración de la respuestas y los estudios de toxicidad específicos según los hallazgos preclínicos. Los pacientes que participan en estos ensayos generalmente padecen cáncer avanzado o refractario confirmado histológicamente para los que no existen alternativas terapéuticas razonables, agrupándose pacientes con tumores de distintos tipos histológicos. No obstante los pacientes deben tener una función renal, hepática y hematológica prácticamente normal (los estudios en subgrupos de pacientes con alguna insuficiencia se suelen dejar para un momento posterior), un estado funcional bueno (como mínimo debe estar ambulante y con capacidad de cuidar de sí mismo, aunque no pueda desempeñar sus actividades laborales habituales) y una esperanza de vida mínima de 3 meses. Un desarrollo de fase I óptimo tendrá un número suficiente de ensayos que exploren distintos esquemas de administración, según los datos de eficacia preclínica, dado que la MDT y la TLD pueden variar según la pauta de administración. Es deseable incorporar un análisis farmacológico lo más completo posible ya que esto facilitará un desarrollo posterior más racional. La mayoría de los ensayos de fase I iniciales se hacen en monoterapia. En general, las combinaciones de dos o más fármacos se deducen empíricamente y siempre buscando el techo de tolerabilidad de la combinación (9, 10, 12, 13). De todo lo anterior se deduce que el principio director de estos estudios es la toxicidad, con la hipótesis subyacente de que los fármacos antitumorales se comporten en la clínica con un efecto linealmente

5 EL ENSAYO CLÍNICO EN ONCOLOGÍA 153 proporcional a la dosis. Este es un concepto sumamente arraigado en la mentalidad del investigador oncológico. La escalada de dosis se realiza generalmente administrando la dosis de entrada (1/10 de la DL10) por ejempo a tres pacientes. Posteriormente se administran dosis progresivamente crecientes a cohortes sucesivas con el mismo número de pacientes. Este proceso continua hasta que aparece TLD en algún nivel. Entonces se añaden tres pacientes más en ese nivel. Si no aparece más TLD se continua la escalada. En caso contrario se detiene. Si la incidencia de TLD es mayor del 33% en cualquier nivel también se detiene la escalada. Se suele establecer la dosis recomenda para la fase II como la dosis más alta en la que la incidencia de TLD es menor del 33%. De forma empírica se viene utilizando el esquema modificado de Fibonacci en el que la dosis para el segundo nivel es el doble del primer nivel, el tercer nivel es un 67% superior al segundo, el cuarto un 50% mayor que el tercero y cada nivel posterior un 33% mayor que el anterior. Otro sistema más sofisticado de escalada se basa (10) en la hipótesis de que exposiciones similares al fármaco de los órganos diana producirán efectos tóxicos similares en roedores y humanos. De acuerdo con este principio se determina el área bajo la curva (ABC) en el modelo animal para la DL10. Después se medirá el ABC en las primeras personas tratadas con las dosis iniciales del fármaco (décima parte del equivalente a la DL10). A continuación se escalará la dosis en cohortes sucesivas, monitorizando los niveles plasmáticos, hasta alcanzar niveles semejantes de ABC a los de la DL10, que a su vez tienen una estrecha correlación con el ABC de la MDT. En suma se trataría de determinar la máxima exposición sistémica tolerable (MEST) en lugar de la MDT. En la práctica clínica se ha impuesto de forma rutinaria el cálculo de la dosis de carboplatino en base al área bajo la curva con el fin de optimizar la eficacia con la menor toxicidad. Algunos de los nuevos fármacos en desarrollo en base a su actividad frente a dianas moleculares definidas presentan el problema de que no se puede alcanzar una dosis máxima tolerada o que ésta esté muy por encima de los niveles terapéuticos. En estos casos, la dosis elegida para la fase II se hará precisamente en base a la toxicidad detectada para concentraciones que igualan o superan las que consiguen el máximo efecto in vitro. Por ejemplo, en el caso de un fármaco que inhiba un paso metabólico crítico (una enzima) en la activación del oncogén ras, la dosis que se ensayará en la fase II será aquella que consiga niveles plasmáticos, o de actividad sobre marcadores farmacodinámicos apropiados, por encima, de forma mantenida, de las concentraciones que han demostrado una actividad idónea in vitro. Este tipo de nuevos agentes presenta también la ventaja potencial de puede realizarse la fase I en aquellos tipos de pacientes que se sabe que tienen una probabilidad alta de tener alterada la diana terapéutica de elección (por ejemplo, limi-

6 154 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA tar a pacientes con cáncer de páncreas o de colon la investigación en fase I de un inhibidor de la farnesiltransferasa). Así se incrementarían las oportunidades terapéuticas de los pacientes que participan en ellos. Esta es también una ventaja potencial de los estudios que se basen en datos farmacogenéticos conocidos (es decir, la selección de los pacientes con más probabilidad de responder al tratamiento). Una vez establecida en la fase I la dosis recomendada en base a la MDT u otros datos de seguridad, y eventualmente con alguna indicación de actividad, los fármacos pasan a la denominada fase II. Aquí el objetivo principal es evaluar el nivel de actividad del producto (típicamente definida como la capacidad para reducir el tamaño tumoral), que hay que distinguir de la eficacia (típicamente la supervivencia), para determinar si vale la pena realizar ensayos controlados (fase III) que confirmen la eficacia y el lugar del producto (sólo o en combinación) en el tratamiento de la enfermedad. Se trata de ensayos clínicos prospectivos, generalmente no controlados y realizados en una población homogénea respecto al diagnóstico (fase orientada a la enfermedad). Se suelen requerir 2 ensayos clínicos independientes en esta fase, con resultados mutuamente confirmatorios, para pasar a la fase III. Los pacientes generalmente también se sitúan en la categoría de enfermedad avanzada o refractaria al tratamiento y este es uno de los problemas metodológico/éticos que más a menudo se citan respecto a los ensayos de fase II. Es decir, cuantas más líneas de tratamiento hayan recibido los pacientes más dificil será demostrar la actividad de un nuevo fármaco, con lo que se corre el peligro de rechazar agentes muy útiles. Como ejemplos más conocidos de fármacos inicialmente rechazados en indicaciones útiles por esta causa: etopósido en el cáncer microcítico de pulmón y cisplatino para el cáncer de mama. La actividad se determina generalmente estimando la capacidad de disminuir el tamaño tumoral, clasificándose las respuestas en completas, parciales, estabilidad y progresión. La suma de las respuestas completas y parciales se denomina tasa de respuesta objetivas. Últimamente se tiende a considerar valiosa la respuesta consistente en la estabilización prolongada del tamaño tumoral y se agrega en ocasiones al porcentaje de respuestas. Los criterios para definir la evaluabilidad de las lesiones exigen generalmente que estas sean medibles, clásicamente en dos dimensiones y últimamente (criterios RECIST) en una dimensión, tomándose la mayor de las exhibidas por el tumor para la posterior estimación de la respuestas. Esta necesidad de que los pacientes presenten lesiones que puedan medirse de forma objetiva con métodos poco sujetos a variaciones de interpretación (TAC en lugar de ecografía, por ejemplo) elimina de este tipo de ensayos a un número no despreciable de pacientes que presentan enfermedad evaluable pero no medible según los criterios anteriores.

7 EL ENSAYO CLÍNICO EN ONCOLOGÍA 155 Otros criterios de inclusión para estos estudios son una buena función orgánica, un estado funcional aceptable (< 2 en la escala OMS-ECOG-Zubrod) y una esperanza de vida de 12 semanas como mínimo. Otros objetivos de los ensayos de fase II son establecer mejor el perfil de toxicidad en una población de pacientes menos susceptible que la de la fase I, continuar los estudios farmacocinéticos, la evaluación de asociaciones de fármacos y la adición de agentes no citotóxicos. El objetivo del diseño de los ensayos de fase II no es otro que maximizar las posibilidades de detectar aquellos fármacos que poseen actividad antitumoral, minimizando la probabilidad de eliminarlos erróneamente y utilizando el menor número posible de pacientes. Es crucial no llevar a la fase III fármacos que aporten poca utilidad. En cuanto al nivel de actividad exigible, esta deberá ser mayor cuanto mayor sea la quimiosensibilidad de los tumores diana y cuanto mayor sea la efectividad de los tratamientos ya disponibles para esa indicación. En general, se exige un nivel mínimo de actividad superior al 20%. Entre los esquemas más populares se encuentran los de Gehan y Scheneiderman y el esquema óptimo en dos etapas de Simon. En el caso de los ensayos de fase II de combinaciones de fármacos la metodología debe ser muy precisa para poder determinar los méritos de la combinación en ensayo con respecto a los componentes individuales. Una variante de ensayo clínico de fase II es el ensayo fase II aleatorizado que se usa por ejemplo cuando se dispone de diversas combinaciones de quimioterápicos y se necesita alguna pista sobre sus bondades relativas y perfiles de toxicidad. Aunque no tienen capacidad propiamente comparativa, estos estudios permiten afinar el desarrollo posterior de dichas combinaciones. Las conclusiones de un estudio de fase II deben recoger el grado de actividad en el tumor estudiado, una descripción lo más completa posible de la toxicidad aguda, subaguda y acumulativa, la idoneidad de la vía, la dosis y el esquema de administración del fármaco, las causas de interrupción precoz del ensayo si ese fuera el caso y declarar la aptitud o no del agente investigado para pasar a la fase III (1, 2-18). La fase III es la etapa definitiva en el desarrollo de los medicamentos antineoplásicos. Su objetivo último es la modificación de los estándares de tratamiento vigentes, bien por la introducción de nuevos medicamentos, bien por la mejor aplicación de medicamentos o estrategias ya existentes. Los resultados de los ensayos de la fase III son los que van poco a poco cambiando el panorama de la terapéutica del cáncer, aunque los resultados se hacen siempre esperar mucho más de lo que deseamos. Vale la pena recordar que la metodología de los ensayos clínicos, y de la fase III en concreto, es aplicable a todos las modalidades terapéuticas del cáncer, no sólo la quimioterapia. A modo de ejemplo, en la reunión de la American Society of Clinical Oncology del

8 156 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA año 2000 se han comunicado los resultados de varios ensayos clínicos que suponen una modificación de los conocimientos previos y un posible cambio en el tratamiento habitual del cáncer de estómago, el cáncer renal y el cáncer de vejiga. En el primero de los casos se ha demostrado por primera vez que el tratamiento combinado con quimioterapia y radioterapia después de la cirugía en los pacientes con cáncer de estómago operable mejora los resultados de supervivencia (19). En el caso del cáncer renal, se ha demostrado que la citoreducción (disminución de la carga tumoral) aumenta la duración de la supervivencia en pacientes afectos de cáncer renal con diseminación metastásica (20). Por último, la modificación del tratamiento de base en el cáncer de vejiga metastásico puede venir no de la consecución de una mejora de la supervivencia sino de un perfil de toxicidad más manejable por el médico y con menos repercusiones para el paciente (21). Se deduce de lo anterior que para cumplir el objetivo de cambiar un estándar de tratamiento las preguntas que se formulen deben ser relevantes y apoyarse en criterios de valoración adecuados para ese fin: supervivencia, control sintomático, tiempo hasta progresión o cociente beneficio/riesgo. En la fase III la mera demostración de la mejora en la tasa de respuesta no es un criterio de valoración suficiente. Además de formular preguntas relevantes las respuestas que se obtengan deben ser fiables, reproducibles y aplicables en la práctica clínica. Para ello es fundamental una metodología adecuada ( buena práctica estadística ) cuyos elementos principales son la asignación aleatoria, el análisis por intención de tratar y el tamaño muestral adecuada. La asignación aleatoria asegura que la distribución de los tratamientos en ensayo se debe sólo al azar y no a una selección en base a sesgos conocidos o desconocidos. El análisis por intención de tratar evita la distorsión de los resultados por la pérdida de pacientes eliminados del análisis final por no reunir criterios de evaluabilidad (en oposición a los criterios de elegibilidad). En realidad lo que se pretende analizar en estos estudios son planes de tratamiento, más que los tratamientos en si mismos, ya así se simula mejor la práctica clínica normal. Por ejemplo, un tratamiento activo pero que da lugar a una alta tasa de incumplimiento por toxicidad o dificultad de administración puede ser menos eficaz en la práctica que otro ligeramente menos activo pero que se administre a dosis completa a la totalidad de los pacientes. En cualquier caso, suelen hacerse también análisis complementarios en la subpoblación de pacientes evaluables, que cuando coinciden con el análisis principal por intención de tratar, añaden robustez a los resultados. La correcta determinación del tamaño muestral permitirá la detección de beneficios clínicamente significativos aunque sean pequeños en valores absolutos. En el lado de los peligros que acechan la verosimilitud de los resultados estarían la comparación con controles históricos (por

9 EL ENSAYO CLÍNICO EN ONCOLOGÍA 157 la introducción de sesgos no controlables), la profusión de análisis intermedios no controlados, las comparaciones múltiples y el análisis de subgrupos no definidos prospectivamente en el protocolo que aumentan de forma sustancial la probabilidad de obtener resultados falsamente positivos. Como norma todos los análisis y comparaciones deben definirse prospectivamente en el protocolo. Los análisis de subgrupos de pacientes sólo son válidos si se han estratificado prospectivamente durante la aleatorización. Los hallazgos fortuitos no previstos en el diseño original pueden servir para formular nuevas hipótesis y diseñar los estudios al efecto pero no deberían considerarse conclusiones firmes. En la fase III la población incluida debe ser lo más representativa posible de la población real afectada por la enfermedad. Para conseguirlo los criterios de inclusión deben evitar las restricciones innecesarias, especialmente para aquellos criterios que probablemente sean obstáculos importantes en poblaciones concretas. La aplicabilidad de un determinado tratamiento es probablemente mayor cuando las pruebas de eficacia se generan en un contexto multicéntrico, e incluso internacional, que cuando se obtienen en un único centro con una forma muy homogénea de aplicar los tratamientos. Otros objetivos de la fase III son continuar el estudio del perfil toxicológico del fármaco o combinación de fármacos aprovechando el mayor número de pacientes expuestos en esta fase. Además, un perfil toxicológico más favorable puede ser decisivo a la hora de cambiar un estándar de tratamiento por otro. Lógicamente, en la fase III se pueden comparar unas monoterapias con otras, el efecto de la adición de un fármaco a otro en relación con la eficacia de uno o los dos por separado, o dos o más esquemas de poliquimioterapia entre si (24). En este último caso los requerimientos muestrales y de organización son más exigentes. La fase III en oncología tiene otros niveles adicionales de complejidad. La utilidad de una estrategia terapéutica debe probarse, pasando al menos por las fases II y III, en cada nuevo tipo de cáncer que se investigue (no todos los agentes son igualmente útiles en cada tumor diferente). Por ejemplo, la gemcitabina fue aprobada para uso primero en cáncer de páncreas, después en cáncer de pulmón, ahora acaba de completarse el estudio en cáncer de vejiga y posiblemente habrá otras indicaciones posteriormente. Además, un rasgo típico de la práctica oncológica es que dentro de cada tipo de tumor nos encontramos con pacientes en distintos estadíos de extensión de la enfermedad e implicaciones pronósticas muy diferentes. Es frecuente que los nuevos tratamientos se investiguen primero en situaciones de enfermedad avanzada, y además en pacientes que ya han recibido algún tipo de tratamiento previo. Sólo si se demuestra eficacia en este contexto se pasa a comparar el nuevo tratamiento con el estándar vigente en pacientes no tratados o menos tratados.

10 158 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA En la mayoría de los casos, los nuevos tratamientos consiguen aumentar la supervivencia y/o la calidad de vida de los pacientes en etapas avanzadas de la enfermedad, pero no curaciones. Con los agentes disponibles en la actualidad, es previsible que la erradicación completa de las células tumorales sólo se pueda lograr en situaciones de poca carga tumoral. Por eso, la última etapa de la investigación para un fármaco en un cáncer específico tiene lugar en el contexto del tratamiento adyuvante, generalmente después de la cirugía, con el objetivo de que una mayor eficacia tumoricida se traduzca en menor número de recaídas (curaciones). El cáncer de mama y el cáncer de colon son dos ejemplos paradigmáticos en los que la investigación de los nuevos fármacos se está haciendo de esta forma sistemática y ordenada (taxanos en el caso del cáncer de mama, irinotecan u oxaliplatino en el caso del cáncer de colon). Estas etapas suelen ir requeriendo tamaños muestrales progresivamente mayores debido al mejor pronóstico intrínseco de los tumores en las etapas menos avanzadas (menor número de eventos, variables con tiempo mayor de maduración). Por ello, el ejemplo máximo de exigencia de tamaño muestral lo constituyen los estudios de intervención farmacológica en prevención primaria. Recientemente se ha demostrado que el uso de tamoxifeno disminuye en un 50% la incidencia de cáncer de mama en mujeres sanas con un riesgo aumentado para contraerlo; el estudio (P1) necesitó un tamaño de más de mujeres ( voluntarias sanas ) (25). Cuando ya se dispone de tratamientos de referencia eficaces, la demostración de la eficacia de nuevos tratamientos también exige muestras de población progresivamente mayores. Por ejemplo, el estudio que continua la línea de investigación del P1, denominado STAR, compara tamoxifeno con otro antiestrógeno, raloxifeno, y la población prevista es casi el doble (22000 mujeres) de la anterior (26). Cuando se comunican los resultados de un ensayo clínico de fase III deben quedar claramente reflejados los siguientes elementos: métodos de evaluación de las respuestas, destino y características de todos los pacientes incluidos en el ensayo, la tasa de no evaluabilidad respecto al criterio de evaluación principal que debe ser inferior al 15%, eficacia del nuevo agente en función del criterio de valoración principal definido prospectivamente -mostrando los resultados de forma principal según la intención de tratamiento original, la seguridad del agente o combinación y la relación eficacia/toxicidad del nuevo agente en relación con el comparador. Cuanto más completa sea la descripción metodológica, más creíbles serán los resultados. Como conclusiones finales se pueden mencionar las siguientes. El ensayo clínico aleatorio correctamente diseñado es el instrumento definitivo y necesario para la demostración fiable de la bondad relativa de los nuevos tratamientos oncológicos. El desarrollo clásico de los medicamentos citostáticos

11 EL ENSAYO CLÍNICO EN ONCOLOGÍA 159 está fuertemente dirigido hacia agentes que interfieren con el crecimiento de líneas celulares con elevada tasa de replicación. Las dosis de los antineoplásicos se eligen a menudo en función de la máxima dosis tolerable, más que por la estimación directa de su eficacia en los tejidos tumorales. El desarrollo de agentes diseñados, o seleccionados, en base a su acción sobre dianas terapéuticas moleculares conocidas necesitará de modelos experimentales específicos (para angiogénesis, por ejemplo) tanto in vitro como in vivo. La aparición de agentes con escasa toxicidad permitirá la realización de estudios en voluntarios sanos y cambiará el paradigma de la MDT como elemento guía en la selección de las dosis. Los descubrimientos en farmacogenómica permitirá seleccionar los pacientes que puedan beneficiarse con mayor probabilidad de un tratamientos específico. Por ejemplo, próximamente se iniciará un estudio colaborativo entre el Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) y la Universidad de Sacramento determinando la presencia en el ADN tumoral circulante la presencia de determinadas mutaciones que pueden predecir la resistencia a algunos de los fármacos más empleados en este contexto, como el paclitaxel. De confirmarse la utilidad de este hallazgo, los pacientes con cáncer de pulmón podrán recibir en primera línea el tratamiento con mayor probabilidad de obtención de respuesta. El objetivo último será disponer de la capacidad de seleccionar o diseñar tratamientos hechos a medida para cada paciente individual, según su tipo de tumor, su constitución genética y su expresión fenotípica concreta. Bibliografía 1. RM Simon, Cancer: Principles and Practice of Oncology, Fith Edition; edited by Vincent T. De- Vita, Jr. M.D.; Samuel Hellman, M.D., Steven A.Rosenberg,M.D. Ph.D.; Chapter 20, pp Lippincot-Raven Publishers, Philadelphia SJ Pocock and DR Elbourne. Randomized trials or observational tribulations? N Engl J Med 2000;342: Benson K et al. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. N Engl J Med 2000;342: Concato J et al. Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research de - signs. N Engl J Med 2000;342: García-Carbonero R, et al. Patient selection in high-dose chemotherapy trials: relevance in high-risk breast cancer. J Clin Oncol : Rahman ZU, et al. Impact of selection process on response rate and long-term survival of potential high-dose chemotherapy candidates treated with standard-dose doxorubicin-containing chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol : E. A. Stadtmauer, et al. Conventional-Dose Chemotherapy Compared with High-Dose Chemothe - rapy plus Autologous Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2000;342: M.E. Lippman. High-Dose Chemotherapy plus Autologous Bone Marrow Transplantation for Me -

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