NEUMONIA POR Pneumocystis jiroveci EN PACIENTE CON VIH ANGELA MARÍA TOBÓN O. INTERNISTA HOSPITAL LA MARÍA INVESTIGADORA ASOCIADA CIB-UPB

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1 NEUMONIA POR Pneumocystis jiroveci EN PACIENTE CON VIH ANGELA MARÍA TOBÓN O. INTERNISTA HOSPITAL LA MARÍA INVESTIGADORA ASOCIADA CIB-UPB

2 Con relación a la neumonía por Pneumocystis jiroveci en el paciente infectado con VIH, cuál de los siguientes enunciados es falso: a) El factor de riesgo más importante para su presentación, es el recuento bajo de linfocitos T CD4. b) Su tratamiento debe hacerse por 14 días. c) La principal célula implicada en el proceso inflamatorio es el linfocito T CD8. d) El lavado broncoalveolar es la muestra de elección para el diagnóstico. e) A pesar de no mejoría clínica al 5 día, el tratamiento con trimetoprim- sulfa no debe cambiarse. f) No sé, vine a aprender.

3 Del Pneumocystis jiroveci se sabe que: a) Es un protozoo b) Es un hongo fácilmente cultivable. c) Posee ergosterol en su membrana, por lo cual es muy sensible a los antimicóticos. d) Solo produce enfermedad en los seres humanos. e) Son ciertas b y c. f) No sé, vine a aprender.

4 Epidemiología historia Pneumocystis identificado por Chagas en como protozoo. Reconocido como agente etiológico de enfermedad en humanos en Años 60 y 70 reconocido como complicación en pacientes inmunocomprometidos. Especial importancia en pacientes con Sida en Identificado como hongo en : P carinii infecta ratones P jirovecii infecta humanos

5 Biología Eucariote unicelular no móvil. Por criterios morfológicos: Forma trófica pequeña (1-5 μm). Agrupadas. Son la mayoría de las formas identificadas en pulmón. Forma quística grande (5-8 μm). Poca cantidad, se reconocen más rápidamente, pared gruesa, con más de 8 esferozoitos en su interior

6 Biología Históricamente clasificado como protozoo, ahora por estudio de su DNA se considera hongo. Hallazgos atípicos: Apariencia microscópica Suceptibilidad a medicamentos antiprotozoo. Falta de ergosterol Falta de crecimiento en medios para hongos. Híbrido? Clasificación n taxonómica única?

7 Epidemiología Neumonía por P jirovecii permanece como la neumonía oportunista más común en pacientes infectados por el VIH. Ha disminuido su incidencia: Avances en diagnóstico y manejo. Profilaxis en pacientes en riesgo. Introducción de terapia antirretroviral (TAR) USA % por año % por año Clin Infect Dis 2000; ; 30:S5-14

8 Epidemiología Durante los 80, definió sida en 2/3 de adultos y adolescentes con VIH 1.990: 20 casos x 100 personas año (CD4<200) EuroSIDA 0.3 casos x 100 p/a Uganda: 38.6% en pacientes con VIH, sintomáticos respiratorios y BK negativo. El 46% de los nuevos casos ocurren en pacientes sin atención médica previa. Treat Respir Med 2004; 3(6):

9 Factores de riesgo en pacientes VIH Nivel circulante de linfocitos CD4 < 200 cels/mm3 Rápida caída en el número de células Historia previa de Neumonía por P. jirovecii Otros: Presencia de candidiasis oroesofágica Fiebre > 2 semanas.

10 Su estudio ha sido difícil cil: Transmisión No puede cultivarse Difícil conocer su ciclo de vida. Su fuente en la naturaleza no ha sido identificada Difícil identificar su transmisión y las características del hospedero que desarrolla la infección. Avances en la biología a molecular: Entendimiento de la interacción organismo hospedero. Desarrollo de una técnica no invasiva (PCR) Examinar el posible desarrollo de resistencia

11 Colonización Niños: Reservorio humano del Pneumocystis Detección de anticuerpos en 85% de niños menores de 20 meses. Tasas de colonización en aspirado nasofaríngeo: Sanos: 10.5% Sintomáticos respiratorios: 15% Adultos: No VIH: 7-19% ( desorden respiratorio crónico ) Con VIH: 10-69%. Iguales factores de riesgo que para la neumonia. Transmisión de persona a persona? Proc Am Thorac Soc 2006; 3:

12 Transmisión Inhalación de aerosol proveniente de humanos infectados Fuente ambiental (no identificada) Desarrollo de la enfermedad Reactivación de infección pulmonar latente (estado de portador transitorio) Nueva infección (uso de marcadores genéticos) Cada animal es infectado por un Pneumocystis específico que no puede infectar otro hospedero

13 Patogenia Paso crítico para establecer la enfermedad: Unión del P jiroveci a la célula epitelial pulmonar a través del β glucano Proliferación del organismo. Daño en la replicación celular pulmonar El macrófago alveolar une, fagocita y degrada el Pneumocystis y es fuente importante de TNFα. El TNFα Es esencial para la eliminación de la infección. Altos niveles promueven el influjo de células inflamatorias y la injuria pulmonar.

14 Patogenia y virulencia Niveles de IL8 y neutrófilos se correlacionan más con la hipoxemia que el número de microorganismos El efecto sobre el macrófago alveolar y el monocito pulmonar produce disminución en los factores de transcripción celular. El Pneumocystis produce alteración selectiva en la expresión y actividad biofísica del surfactante pulmonar

15 Respuesta del hospedero Reconstitución n con células c T CD4: Muerte del microorganismo Respuesta hiperinflamatoria que puede conducir a la muerte del hospedero Reconstitución n con células c T CD8: No protege contra la infección Dirige mucha de la inflamación pulmonar

16 Aspectos clínicos Enfermedad de curso subagudo, indolente, por semanas Presenta fiebre, tos no productiva, taquipnea y disnea con ejercicio Exámen físico: taquipnea, taquicardia y crépitos finos Laboratorio: Leucopenia, DHL, hipoxemia y D (A-a) O2 Defecto ventilatorio restrictivo, disminución de volúmenes

17 Radiología Infiltrado retículonodular bilateral simétrico. Inicio en región hiliar y se extiende a la periferia (68%)

18 Radiología También pueden ser unilaterales, focales, nódulos, consolidación lobar o segmental, patrón miliar. Infiltrado bilateral lóbulos superiores (pentamidina inhalada) Neumatoceles o quistes de pared delgada 10-20% Neumotorax 2% Normal 39%

19 Diagnóstico Visualización microscópica de quistes: tinción plata metenamina y toluidina. De formas tróficas o esporozoitos: Giemsa o Giemsa modificado. La inmunofluoresencia identifica quistes y trofozoitos.

20 Tipo de muestra LBA: permite el diagnóstico en 89-98% de los casos. Esputo inducido: ( EI ) 74-83%. Biopsia transbronquial o abierta: aumenta la sensibilidad en 5-10% (95-100%)

21 Nuevos métodos m diagnósticos: PCR Más sensible pero menos específica comparada con métodos microscópicos tradicionales. Sensibilidad Especificidad LBA 100% 86% EI 65% 80% ENJ. bucal 88% 85% Amplificación del DNA: no confirma viabilidad del germen. Amplificación del mrna: informa viabilidad. Proc Am Thorac Soc 2000; 3:

22 Algunos acercamientos realizados a partir de muestras respiratorias La sensibilidad y especificidad de la PCR anidada estandarizada en la Unidad de Micología Médica y Experimental, CIB para el diagnóstico de P. jirovecii es de 88 y 98 % respectivamente Lo que sugiere que la PCR es una buena herramienta para el diagnóstico rápido y oportuno de esta micosis

23 Tratamiento En enfermedad leve, moderada o severa: Combinación sinergista de TRIMETOPRIM SULFAMETOXAZOL (TMP/SMX) AI 15 mg/kg/día / 75 mg/kg/día 3-4 dosis/día por 21 días. Buena respuesta 60 90% de los pacientes.

24 Tratamiento En enfermedad moderada o severa:d (A-a) O2 > 35 mm Hg, P O2 < 70 mm Hg. PENTAMIDINA 4 mg/kg/d 1 dosis/d IV Igual efectividad al TMP/SMX ( AI ) TERAPIA DE SALVAMENTO 1- TRIMETRAXATE + ACIDO FOLÍNICO ( LEUCOVORIN ) Falla tratamiento 38% 2- CLINDAMICINA + PRIMAQUINA 900 mg IV c/8 horas + 30 mg/d VO Respuesta 86%

25 Tratamiento Enfermedad leve a moderada D (A-a) O2 < 45 mm Hg. 1- DAPSONA 100 mg/d DAPSONA + TRIMETOPRIM 20 mg/kg/d Igual respuesta al TMP/SMX 2- CLINDAMICINA + PRIMAQUINA mg c/6 horas VO mg/d VO Respuesta en 76% 3- ATOVAQUONA susp 750 mg VO 2-3 veces/d Falla de tratamiento 20%

26 Nuevos tratamientos Sin estudio en humanos EQUINOCANDINAS (CASPOFUNGINA) Punto blanco específico 1,3 β glucan. Aclaramiento de quistes en > 98 % en 4 días (TMP-SMX: 99 % en 2-3 sem.) PAPULOCANDINAS Interfieren con la síntesis de proteínas. In vitro más potente que TMP/SMX, con aclaramiento del 99.9% del microorganismo en 10 días

27 Uso de corticoesteroides Recomendado desde en adultos y adolescentes con neumonía por P jirovecii documentada o sospechada, moderada a severa, con P O2 < 70 mm Hg o D (A - a) O2 > 35 mmhg Debe iniciarse en las primeras 72 horas. ESQUEMA: Prednisolona 40 mg 2 v/día 1 5 día 40 mg por día 6 10 día 20 mg por día día Metilprednisolona al 75% de la dosis de prednisolona. N Engl J Med 1990; 323:

28 Monitoreo de la terapia TIEMPO DE RESPUESTA: 4 10 días Puede presentarse empeoramiento con P O mm Hg en los primeros 2-5 días de terapia. ( Intensa respuesta inflamatoria por muerte del microorganismo)

29 Monitoreo de la terapia No cambiar terapia antes de 5-10 días. Uso de corticoesteroides. Atención especial al volumen de líquidos que se administre. El Pneumocystis aumenta la permeabilidad alvéolo-capilar edema intersticial y falla respiratoria.

30 Profilaxis Recomendada desde en pacientes con infección por VIH en riesgo: Recuento de CD4 < 200 cel. Historia previa de Neumonía por P jiroveci. Fiebre inexplicada >2 semanas Presencia de candidiasis orofaríngea Linfocitos circulantes < 14% del recuento total de leucocitos Suspender Aumento sostenido de CD4 por encima de 200 cel/ml por 3 meses (TAR)

31 Quimioprofilaxis o terapia de mantenimiento TMP/SMX 1 tableta 160/800 mg/d VO DAPSONA 1 tableta 100 mg/d VO PENTAMIDINA INHALADA 300 mg/mes Baja eficacia si CD4 < 100 cel No protección contra otros microoorganismos Predispone al desarrollo de enfermedad extrapulmonar ATOVAQUONA mg/día

32 Sindrome de reconstitución inmune Resultado de la mejoría en la respuesta inmunológica, dirigida contra organismos vivos o contra antígenos residuales del P jirovecii Empeoramiento paradójico con recaída de los síntomas, s deterioro en los síntomas s respiratorios y falla respiratoria. Ocurre en % de los pacientes recibiendo TAR. Inicio en semanas a meses de la terapia. OPCIÓN: Suspender temporalmente TAR Curso corto de corticoesteroides.

33 NEUMONIA POR P. jirovecii. FACTORES DE RIESGO PARA MORTALIDAD University College London Hospital Junio Junio pacientes. 547 episodios confirmados de Neumonía por P. jirovecii. MORTALIDAD GLOBAL: 13.5% (74/547) CID 2008;46:

34 NEUMONIA POR P. jirovecii. FACTORES DE RIESGO PARA MORTALIDAD FACTORES RELACIONADOS: Edad (> 50 años) Segundo y tercer episodio. Riesgo 17% y 21% respectivamente. Primer episodio 11%. Presencia de Kaposi pulmonar. Recuento de CD4 (< 50 cel/μl). Baja presión de oxígeno al ingreso. Hemoglobina < 10.6 gr/dl Presencia de co-morbilidades. CID 2008;46:

35 Con relación a la neumonía por Pneumocystis jiroveci en el paciente infectado con VIH, cuál de los siguientes enunciados es falso: a) El factor de riesgo más importante para su presentación, es el recuento bajo de linfocitos T CD4. b) Su tratamiento debe hacerse por 14 días. c) La principal célula implicada en el proceso inflamatorio es el linfocito T CD8. d) El lavado broncoalveolar es la muestra de elección para el diagnóstico. e) A pesar de no mejoría clínica al 5 día, el tratamiento con trimetoprim- sulfa no debe cambiarse. f) Lo siento, NO aprendí.

36 Del Pneumocystis jiroveci se sabe que: a) Es un protozoo b) Es un hongo fácilmente cultivable. c) Posee ergosterol en su membrana, por lo cual es muy sensible a los antimicóticos. d) Solo produce enfermedad en los seres humanos. e) Son ciertas b y c. f) Lo siento, NO aprendí.