Formación Médica Continuada

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1 Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006 Formación Médica Continuada N e f r o l o g í a e H i p e r t e n s i ó n Novedades terapéuticas Actualización Tratamiento actual de las nefropatías glomerulares primitivas E. Morales, E. Gutiérrez, E. Hernández, M. Praga Diuréticos en el tratamiento de la hipertensión J. Honorato Pérez Comentarios bibliográficos Guías prácticas Casos clínicos Imágenes diagnósticas Actividad acreditada con 0,7 créditos por revista por el Consejo Catalán de Formación Médica Continuada-Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud

2 Vol. 2 Núm. 5 Mayo Formación Médica Continuada N e f r o l o g í a e H i p e r t e n s i ó n Sociedad Española de Nefrología Comité de Redacción Director Andrés Purroy Unanua. Pamplona Junta Directiva de la SEN Presidente Ángel Luis de Francisco Comité Manuel A. Arias Rodríguez. Santander Jesús Bustamante Bustamante. Valladolid Javier Díez Martínez. Pamplona Evaristo Fernández Ruiz. Cádiz Ángel L. Martín de Francisco. Santander Alejandro Martín Malo. Córdoba Joaquín Ortuño Mirete. Madrid Francisco Rivera Hernández. Ciudad Real José Carlos Rodríguez Pérez. Las Palmas José Matías Tabernero Romo. Salamanca Vicepresidente Rafael Pérez García Secretario Roberto Alcázar Tesorero Joan Fort Vocales M.ª Antonia Álvarez de Lara Alfonso Otero Concepción Laviades Emilio González Parra

3 132 F M C Sumario Actualización Tratamiento actual de las nefropatías glomerulares primitivas Enrique Morales, Eduardo Gutiérrez, Eduardo Hernández, Manuel Praga Diuréticos en el tratamiento de la hipertensión J. Honorato Pérez Novedades terapéuticas Rituximab en la nefritis lúpica Elena Oliva Dámaso, José Carlos Rodríguez Pérez Comentarios bibliográficos Nefropatías glomerulares y tubulointersticiales Evaristo Fernández Ruiz Insuficiencia renal crónica Ángel Luis Martín de Francisco Insuficiencia renal aguda y medio interno José Matías Tabernero Romo Depuración extrarrenal crónica Alejandro Martín Malo Trasplante renal Manuel A. Arias Rodríguez Riñón y diabetes Joaquín Ortuño Mirete Hipertensión arterial y riesgo vascular Javier Díez Martínez 12 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

4 Sumario F M C 133 Guías prácticas Comentarios: Jesús Bustamante Bustamante Guías de acceso vascular en hemodiálisis Caso clínico Glomerulonefritis crioglobulinémica como causa de fracaso renal agudo en paciente con infección VIH V. López Jiménez, I. García González, M.Á. de Frutos Sanz Imágenes diagnósticas Insuficiencia renal con hipercalcemia Ángela Alonso Esteve, Miguel Ángel de Frutos Sanz Test de evaluación FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

5 134 F M C Contents Update Current management of primary glomerular nephropathies Enrique Morales, Eduardo Gutiérrez, Eduardo Hernández, Manuel Praga Diuretics in the management of high blood pressure J. Honorato Pérez Therapeutic novelties Rituximab in lupus nephritis Elena Oliva Dámaso, José Carlos Rodríguez Pérez Bibliographic comments Glomerular and tubulo-interstitial nephropathies Evaristo Fernández Ruiz Chronic renal failure Ángel Luis Martín de Francisco Acute renal failure and body fluids José Matías Tabernero Romo Chronic renal replacement therapy Alejandro Martín Malo Renal transplantation Manuel A. Arias Rodríguez Kidney and diabetes Joaquín Ortuño Mirete High blood pressure and vascular risk Javier Díez Martínez 14 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

6 Contents F M C 135 Practical guidelines Comments: Jesús Bustamante Bustamante Vascular access guidelines in hemodialysis Case report Crioglobulinemic glomerulonephritis as cause of acute renal failure in a patient with HIV infection V. López Jiménez, I. García González, M.Á. de Frutos Sanz Diagnostic images Renal failure with hypercalcemia Ángela Alonso Esteve, Miguel Ángel de Frutos Sanz Assessment test Redacción, publicidad y suscripciones: Acción Médica, S.A. c/ Fernández de la Hoz, 61, entreplanta Madrid Tfno.: Fax: publicaciones@accionmedica.com comercialmadrid@accionmedica.com comercialbarcelona@accionmedica.com comercialandalucia@accionmedica.com Editor: Javier Baglietto Asesor científico: Eduardo Rocha Redacción: Celerina Ramírez, Mamen Gómez, Daniel Dorrego, Rosana Jiménez, Felipe Contreras Diseño y maquetación: Domingo Roldán, Nuria Martínez, Agustín Sánchez Secretaria de redacción: Carmen González S.V.: 34/05-R-CM ISSN: Depósito legal: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

7 136 F M C ACTUALIZACIÓN Tratamiento actual de las nefropatías glomerulares primitivas Enrique Morales, Eduardo Gutiérrez, Eduardo Hernández, Manuel Praga Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Madrid Correspondencia: Dr. E. Morales Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre Av. de Córdoba s/n Madrid emoralesr@senefro.org La presente revisión examina la situación actual del tratamiento de las glomerulonefritis, considerando en primer lugar las medidas de aplicación general tales como la dieta, el control de la hipertensión arterial, el bloqueo del sistema renina-angiotensina, el control y corrección de los trastornos del perfil lipídico, el tratamiento del edema y de otras complicaciones del síndrome nefrótico, y el tratamiento de la insuficiencia renal. A continuación se examinan y comentan aquellas medidas que son de aplicación en situaciones específicas: glomerulonefritis agudas posinfecciosas, síndrome nefrótico por lesiones mínimas, glomeruloesclerosis segmentaria y focal, glomerulonefritis membranosa, glomerulonefritis membranoproliferativa, nefropatía IgA y glomerulonefritis rápidamente progresiva. Palabras clave: Nefropatías glomerulares. Glomerulonefritis. Tratamiento. Medidas generales. Medidas específicas. Current management of primary glomerular nephropathies. The present review examines the current state of the art in the management of glomerulonephritis, considerings in the first place all those measures that are of general application such as diet, control of high blood pressure, blockage of the reninangiotensin system, control and correction of lipid profile changes, the management of oedema and of other complications of the nephrotic syndrome, and the management of renal insufficiency. After this, those particular measures are examined that are applicable in specific situations: acute postinfectious glomerulonephritis, minimal-lesion nephrotic syndrome, segmentary and focal glomerulonephritis, membranous glomerulonephritis, membranoproliferative glomerulonephritis, IgA nephropathy and rapidly progressive glomerulonephritis. Key words: Glomerular nephropathies. Glomerulonephritis. Management. General measures. Specific measures. 16 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

8 E. Morales, E. Gutiérrez, E. Hernández, M. Praga F M C 137 El tratamiento de las glomerulonefritis (GN) comprende medidas generales, aplicables a todo tipo de enfermedades glomerulares, y estrategias específicas de cada una. En la presente revisión se aborda el tratamiento general y después se analizan las opciones terapéuticas de cada entidad glomerular: las glomerulonefritis agudas posinfecciosas, las lesiones mínimas, la glomeruloesclerosis segmentaria y focal (formas primarias y secundarias), las membranosas, la glomerulonefritis membranoproliferativa, la nefropatía IgA y las formas extracapilares o rápidamente progresivas. Tratamiento general de las glomerulonefritis Dieta Dieta hipoproteica La restricción del contenido proteico de la dieta es una medida terapéutica clásica en la insuficiencia renal crónica (IRC). Los efectos beneficiosos de la dieta incluyen acciones tanto hemodinámicas glomerulares como no hemodinámicas. La restricción proteica disminuye la producción de citoquinas proinflamatorias y profibrogénicas e inhibe la síntesis de sustancias vasoactivas y de factores de crecimiento. Existen trabajos prospectivos que han demostrado un efecto favorable (enlentecen la progresión de la insuficiencia renal establecida) de la restricción proteica (0,4-0,6 g/kg/día) en pacientes con insuficiencia renal crónica. Un porcentaje importante de los pacientes incluidos en estos estudios correspondía a procesos glomerulares crónicos (1). Parece aconsejable instaurar una restricción proteica en etapas precoces de la enfermedad renal para lentificar su progresión (2). Las dietas hipoproteicas potencian el efecto antiproteinúrico de otros fármacos como los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II) (3). La utilidad de la restricción proteica se ve limitada por la dificultad de seguir estas dietas de manera estricta y por el riesgo de malnutrición. Por tanto, en procesos glomerulares crónicos con insuficiencia renal está indicado el uso de dietas hipoproteicas. Dieta hiposódica La restricción de sal está indicada en los procesos glomerulares con hipertensión o proteinuria importante. En general, los pacientes se benefician de una reducción moderada de sodio ( meq/día) en la dieta. Control de la obesidad Al ser la cuantía de la proteinuria un marcador clave en la progresión del daño renal, una adecuada valoración, prevención y tratamiento de la obesidad es de fundamental importancia pronóstica y terapéutica en las nefropatías proteinúricas crónicas de cualquier etiología (4). Hábitos saludables El ejercicio físico y el abandono del hábito tabáquico son también medidas terapéuticas importantes a largo plazo. Control de la hipertensión arterial La relación entre hipertensión y procesos glomerulares crónicos está bien establecida. El tratamiento hipotensor es obligatorio para disminuir el riesgo cardiovascular y las complicaciones derivadas de la hipertensión. Un control adecuado de las cifras tensionales, independientemente del tipo de fármacos hipotensores que se utilice, colabora en el enlentecimiento de la progresión de la enfermedad renal. Los resultados de estudios como el Modification of Diet in Renal Diseases (MDRD) Study sugieren objetivos de control tensional más estrictos (125/75) que los tradicionales (140/90), pues estos pacientes presentan un efecto favorable sobre la progresión de la IRC (5). Por otro lado, dentro las diversas opciones terapéuticas de que disponemos, los IECA y los ARA II han demostrado poseer un efecto protector específico beneficioso, independientemente de su influencia sobre la presión arterial. Numerosos trabajos han demostrado su superioridad con respecto a otros hipotensores en cuanto a su capacidad para enlentecer la IRC (6). Bloqueo del sistema renina-angiotensina En los últimos años, estudios clínicos prospectivos han mostrado que la proteinuria es un factor indepen- FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

9 F M C Tratamiento actual de las nefropatías glomerulares primitivas diente que determina la progresión de la insuficiencia renal crónica, demostrando una fuerte asociación entre el grado de proteinuria y el declinar de la función renal (7). Consecuentemente, las medidas terapéuticas que conllevan un descenso de la proteinuria van acompañadas de una más lenta progresión de la insuficiencia renal. La experiencia clínica desarrollada en diferentes estudios prospectivos con los IECA o los ARA II o la combinación de ambos fármacos en nefropatías crónicas proteinúricas diabéticas y no diabéticas han tenido un efecto beneficioso en su evolución. El efecto nefroprotector de los IECA o los ARA II están íntimamente relacionados con el efecto antiproteinúrico de estos fármacos, ya evidenciado desde las primeras semanas (8,9). Los IECA y los ARA II se han configurado como una alternativa terapéutica de primera línea en los procesos glomerulares crónicos. Aunque la evidencia es mayor en algunas GN que en otras, existe abundantes datos que demuestran su potencia antiproteinúrica general (10). Por todo ello, parece aconsejable un intento de tratamiento con algún IECA o un ARA II, en dosis progresivamente crecientes, en cualquier proceso glomerular crónico con proteinuria significativa (> 1 g/24 h), independientemente de su presión arterial. Estudios recientes han demostrado que la combinación de un IECA y un ARA II ofrece mejores resultados antiproteinúricos y nefroprotectores que la administración por separado de estos fármacos. Por tanto, en nefropatías glomerulares crónicas cuya proteinuria no responde adecuadamente a dosis progresivamente crecientes de IECA o ARA II parece oportuno intentar esta opción terapéutica (11). Trastornos lipídicos Las alteraciones del perfil lipídico son muy frecuentes en las GN, sobre todo en las que cursan con síndrome nefrótico. Existen diversos estudios experimentales que han demostrado que la administración de dietas ricas en colesterol incrementa la gravedad del daño renal en el modelo de ablación renal y en otros modelos de progresión de la IRC. Por el contrario, la administración de agentes hipolipidemiantes mejora esta evolución. Aunque algunos estudios iniciales pusieron en duda el efecto favorable de los tratamientos hipolipidemiantes en las glomerulonefritis crónicas, metaanálisis recientemente publicados demuestran una reducción de la proteinuria y una lentificación de la progresión de la IRC en los casos tratados (12). Además, la presencia de factores de riesgo cardiovascular en muchos de estos pacientes obliga a prescribir su uso. Tratamiento del edema y de otras complicaciones del síndrome nefrótico En aquellos procesos glomerulares que presenten un síndrome nefrótico se aplicarán las medidas habituales ante esta complicación (Tabla 1): dieta hiposódica, diuréticos, prevención de tromboembolismo, tratamiento de las complicaciones infecciosas y control estricto del edema, balance hídrico y peso del paciente (13). Tratamiento de la insuficiencia renal Bastantes pacientes pueden desarrollar un fracaso renal agudo que precise del tratamiento sustitutivo con diálisis en paralelo al tratamiento específico de la enfermedad. La Figura 1 ilustra las pautas generales de tratamiento de las GN. Tratamiento específico de las glomerulonefritis Glomerulonefritis agudas posinfecciosas El curso clínico se caracteriza por la curación de la inmensa mayoría de los casos, incluso cuando existe insuficiencia renal. Esto se produce en 2-4 semanas. La microhematuria se resuelve en 3-6 meses. En algunos casos, puede persistir durante años una ligera proteinuria. Sin embargo, el pronóstico a largo plazo no es necesariamente benigno. Algunos pacientes presentan HTA, proteinuria e insuficiencia renal 10 a 40 años después de la enfermedad inicial. Las características clínicas que se asocian con peor pronóstico son una insuficiencia renal progresiva en la fase aguda (peor pronóstico a corto plazo) y el desarrollo de proteinuria en rango nefrótico (14,15). El tratamiento apropiado de la infección desencadenante y el control estricto de las 18 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

10 E. Morales, E. Gutiérrez, E. Hernández, M. Praga F M C 139 TABLA 1. Tratamiento del edema y otras complicaciones del síndrome nefrótico Tratamiento específico de la causa del síndrome nefrótico Medidas higiénico-dietéticas Restricción en la ingesta de sodio (2-4 g/día) Restricción en la ingesta de agua en caso de anasarca y/o hiponatremia Medidas posturales (decúbito supino o sedestación con piernas levantadas) en el caso de edema importante Vendas elásticas de compresión fuerte en miembros inferiores hasta raíz de muslo. Administración de diuréticos Del asa (furosemida, torasemida), en dosis crecientes, teniendo en cuenta que: La dosis debe duplicarse o triplicarse En presencia de insuficiencia renal, la dosis debe incrementarse aún más La frecuencia debe incrementarse (2-3 dosis diarias) Asociar tiacidas si la respuesta a los diuréticos del asa es insuficiente Vigilar cuidadosamente los valores séricos de potasio, especialmente si se están usando esteroides además de diuréticos Vigilar la aparición de alcalosis metabólica. Si aparece, es preciso mantener los diuréticos; valorar la administración de acetazolamida Medidas para disminuir la proteinuria Dieta normohipoproteica Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, vigilando cuidadosamente la presión arterial Anasarca refractaria e incapacitante Considerar la administración i.v. de los diuréticos. En caso de filtrado glomerular inferior a ml/min, considerar perfusión i.v. continua de diurético Asociar 60 mg de furosemida a g de albúmina concentrada pobre en sal cada 8 horas durante 2-3 días Hemofiltración continua o ultrafiltración mediante máquina de hemodiálisis Control de la hiperlipidemia Uso de estatinas, en síndromes nefróticos de larga duración Profilaxis de tromboembolismo Se deben administrar anticoagulantes orales (6 meses) cuando exista evidencia clínica de fenómenos trombóticos En las trombosis asintomáticas de las venas de las piernas, o cuando existan factores de riesgo adicionales de tromboembolismo (albúmina < 2 g/dl, fibrinógeno > 6 g/l o antitrombina III < 70 %), podemos utilizar heparinas de bajo peso molecular en pacientes encamados edematosos. En ocasiones, según los antecedentes, podemos utilizar antiagregantes (bajas dosis de aspirina) FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

11 F M C Tratamiento actual de las nefropatías glomerulares primitivas FIGURA 1. Medidas terapéuticas generales en los procesos glomerulares Dieta hipoproteica Tratamiento de hiperlipidemia Control de la obesidad Control de la HTA Tratamiento general de las glomerulonefritis Ejercicio físico Bloqueo del sistema renina-angiotensina (IECA/ARA II) Tratamiento del edema No fumar manifestaciones del síndrome nefrítico (sobrecarga de volumen, HTA, insuficiencia cardiaca) son las bases del control de esta entidad (Figura 2). Los pacientes con glomerulonefritis aguda (GNA) deben recibir tratamiento con antibióticos como si tuvieran una infección activa. En pacientes con una GNA posestreptocócica puede usarse una dosis única de 1,2 millones de unidades de penicilina benzatina intramuscular, o bien fenoximetilpenicilina oral. En personas alérgicas a penicilinas el antibiótico de elección es la eritromicina. En otras GNA posinfecciosas el tratamiento debe dirigirse a la localización y erradicación de la infección (14). El tratamiento del síndrome nefrítico incluye restricción de la ingesta de sodio y líquidos. Suele ser necesario el uso de diuréticos de asa (furosemida) y de hipotensores (entre los que destacamos IECA o ARA II). El edema agudo de pulmón es una de las complicaciones más temibles, y debe ser tratado rápidamente con las medidas generales. En casos graves puede ser necesaria la diálisis. En los casos con insuficiencia renal grave (debida en algunos casos a proliferación extracapilar sobreañadida) no existe un acuerdo acerca de la mejor actitud terapéutica, en parte por la ausencia de trabajos controlados prospectivos. Mientras que algunos autores defienden actitudes estrictamente conservadoras, otros recomiendan el uso de esteroides e incluso citostáticos y plasmaféresis (16). Ante la falta de evidencias claras, parece aconsejable la opción de los esteroides (y en ciclos cortos) sólo en casos que sigan una evolución claramente desfavorable tras un periodo de observación suficiente, o en aquellos con proliferación extracapilar grave. Síndrome nefrótico por lesiones mínimas La enfermedad por lesiones mínimas (LM) es la causa más frecuente de síndrome nefrótico (SN) en niños, mientras que en adultos representa aproximadamente el % del total de los SN. El plan terapéutico general consiste en la administración de corticoides (17,18). Aunque la gran mayoría (90 %) de los SN por LM responden rápida y completamente al tratamiento esteroideo, más de la mitad de los casos presentan recaídas frecuentes o corticodependencia en su evolución posterior. Por ello, el tratamiento de las LM debe ir encaminado a prevenir las recaídas y a conseguir inducciones 20 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

12 E. Morales, E. Gutiérrez, E. Hernández, M. Praga F M C 141 FIGURA 2. Tratamiento de las glomerulonefritis agudas posinfecciosas Valorar función renal Función renal estable Deterioro progresivo de función renal y/o proliferación extracapilar Tratamiento conservador Esteroides (3 bolos de 500 mg de metilprednisolona) Antibióticos Restricción de líquidos Esteroides (1 mg/kg/día) Pauta descendente Diuréticos de asa Hipotensores (IECA/ARA II) Respuesta clínica favorable Respuesta clínica no favorable Diálisis rápidas para evitar la yatrogenia medicamentosa. La respuesta a esteroides junto con el número de recaídas y la duración de la remisión son los factores pronóstico más importantes. Esteroides El tratamiento de elección de las LM son los corticoides. En niños (60 mg/m 2 /día) se consigue remisión completa en el 90 % tras 4-6 semanas de tratamiento. En adultos se utiliza una dosis inicial de 1 mg/kg/día, sin exceder los 80 mg/día, precisándose periodos más prolongados para obtener una remisión completa. Una vez conseguida la remisión completa se debe continuar con una pauta descendente diaria o a días alternos durante 4-6 semanas. Según la respuesta a esteroides, se puede hablar de remisión, recaídas fecuentes, corticodependencia y corticorresistencia (Tabla 2). Así, la interrupción brusca de los corticoides o una pauta descendente demasiado rápida pueden dar lugar a una recidiva. Las recaídas aisladas tras la primera remisión se pueden tratar nuevamente con esteroides en pauta idéntica FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

13 F M C Tratamiento actual de las nefropatías glomerulares primitivas TABLA 2. Patrones de respuesta de la glomerulopatía de cambios mínimos al tratamiento esteroideo Respuesta primaria: remisión a las 8-12 semanas del tratamiento sin recidiva Recidivas infrecuentes: recaídas aisladas tras la primera remisión Recidivas frecuentes: respuesta inicial a esteroides con dos o más recidivas en 6 meses o más de tres recaídas en 12 meses Corticodependencia: remisión inicial inducida por los esteroides que recidiva durante la pauta descendente de los mismos o en las dos semanas posteriores a su suspensión Corticorresistencia: sin respuesta al tratamiento esteroideo al primer brote. En los enfermos que presentan recidivas frecuentes o corticodependencia se necesitan otras pautas terapéuticas para reducir al mínimo los efectos secundarios de altas dosis acumuladas de esteroides. En los niños o adultos previamente no sometidos a biopsia se debe realizar biopsia renal, para descartar la presencia de glomeruloesclerosis. Agentes alquilantes Aunque es un tema controvertido, estos agentes pueden ejercer un efecto favorable en casos de recaídas frecuentes, promoviendo su desaparición o al menos haciéndolas menos frecuentes. La ciclofosfamida empleada en dosis de 2 mg/kg/día durante 8 semanas consigue respuesta en el 75 % de los pacientes durante al menos 2 años. Estudios controlados muestran que el clorambucil a dosis de 0,1-0,2 mg/kg/día durante 8 semanas es igual de efectivo que la ciclofosfamida. Los efectos secundarios son semejantes con ambos agentes y, dada la gravedad de los mismos, no se recomienda el uso de un segundo ciclo de tratamiento. Ciclosporina Se ha incorporado como fármaco alternativo en los pacientes con recidivas frecuentes, corticodependencia y, especialmente, en casos de corticorresistencia junto con bajas dosis de esteroides. Se aconseja usar a dosis no superiores a 5 mg/kg/día y se consigue una tasa de respuesta cercana al 90 %. Es necesaria una monitorización estrecha de los niveles séricos para evitar nefrotoxicidad. Es un fármaco que se comporta como ahorrador de esteroides. Además de la nefrotoxicidad, su principal problema son las frecuentes recidivas del SN tras su suspensión (ciclosporindependencia), hecho que ha obligado a mantener el fármaco durante periodos prolongados a dosis cada vez menores para mantener la remisión. Mofetilo micofenolato Aunque existen escasas referencias en la literatura, el micofenolato puede ser una alternativa terapéutica muy interesante en pacientes con dependencia a corticoides y/o ciclosporina. Puede ser una opción terapéutica más satisfactoria y de más fácil manejo que la ciclosporina, aunque se precisa más experiencia clínica y trabajos prospectivos comparativos. A pesar de los numerosos estudios, los protocolos terapéuticos son múltiples y diferentes; en la Figura 3 representamos un algoritmo de tratamiento. Glomeruloesclerosis segmentaria y focal La escasez de estudios prospectivos controlados dificulta la existencia de protocolos terapéuticos consensuados. Sin embargo, antes de planificar cualquier tratamiento, es fundamental diferenciar las formas primarias de las secundarias de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GSF) (Tabla 3). GSF primaria o idiopática La magnitud de la proteinuria y su respuesta al tratamiento esteroideo van a marcar el pronóstico de esta entidad. Tradicionalmente se la ha considerado una 22 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

14 E. Morales, E. Gutiérrez, E. Hernández, M. Praga F M C 143 FIGURA 3. Esquema terapéutico de la enfermedad por lesiones mínimas Lesiones mínimas Prednisona 8-12 semanas Respuesta No No recidiva Recidiva Corticorresistencia Prednisona en pauta similar al primer brote Biopsia renal Otras glomerulonefritis LM Recidivas frecuentes Corticodependencia Ciclofosfamida o clorambucil 8 semanas o ciclosporina + esteroides con bajas dosis de prednisona Ciclosporina + esteroides Ciclosporina + prednisona glomerulopatía de mal pronóstico por su pobre respuesta al tratamiento. Debido a ello, se deben sopesar ponderadamente las diferentes pautas de tratamiento para evitar yatrogenia innecesaria. IECA/ARA II Aunque la respuesta a los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina (IECA y ARA II) es inferior a la que se logra en otras entidades glomerulares, en algunos casos se obtienen remisiones parciales y mantenimiento en proteinurias no nefróticas, lo que se podría traducir en una reducción de la velocidad de progresión hacia la nefropatía terminal. Aunque la mayor parte de los estudios se han realizado con IECA, consideramos que los datos pueden extrapolarse a los ARA II. Por tanto, nos parece razonable ensayar tratamiento con IECA o ARA II en dosis crecientes e, incluso, optar por la combinación de ambos en casos de FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

15 F M C Tratamiento actual de las nefropatías glomerulares primitivas TABLA 3. Diagnóstico diferencial de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal primaria y secundaria a hiperfiltración Glomeruloesclesoris por hiperfiltración Desarrollo lento de proteinuria Proteinuria de menor cuantía Progresión lenta No hipoalbuminemia, edema, o síndrome nefrótico bioquímico completo, incluso con proteinuria masiva Glomerulomegalia Fusión pedicular irregular Glomeruloesclesoris primaria Aparición rápida Proteinuria masiva Evolución rápida Síndrome nefrótico Volumen glomerular normal Fusión pedicular difusa pobre respuesta individual antes de emplear tratamientos más agresivos (19). Esteroides Diferentes análisis retrospectivos han mostrado que la dosis inicial de esteroides no debe ser menor a 1 mg/kg/ día, y la duración de éste, no inferior a 6 meses. Con estas pautas se han conseguido tasas de respuesta de un %. La dosis se puede disminuir muy lentamente hasta completar los 6 meses. Aunque no se puede hablar de resistencia esteroidea hasta haber completado este periodo, la persistencia de la proteinuria sin modificaciones tras 3 meses de tratamiento suele ser un indicador de pobre respuesta al tratamiento, hecho que se debe considerar con vistas a reducir los efectos secundarios de los corticoides. Así, la presencia de IR previa, proteinuria masiva (> 10 g/día) o daño tubulointersticial crónico en la biopsia son sólidos indicadores de pobre respuesta al tratamiento. Actualmente se deben considerar las anomalías genéticas (proteínas podocitarias) que pueden ser marcadoras de no respuesta al tratamiento. Ciclosporina A pesar de la escasez de estudios controlados, existen evidencias acerca de la utilidad de la ciclosporina en los pacientes corticorresintentes. Cattran et al. (20) ponen de manifiesto, en un estudio prospectivo controlado en el que se habían incluido a 49 adultos con GSF corticorresistente (40 % habían recibido ciclofosfamida previamente), que la tasa de remisión completa o parcial en el grupo que recibió ciclosporina más esteroides alcanzó un 70 %, frente a una tasa del 4 % del grupo con placebo más esteroides. La dosis ideal debe ser de 3-5 mg/kg/día para mantener niveles no superiores a 225 ng/ml. Debido a que la recidiva de la proteinuria es muy elevada tras su suspensión, se recomienda mantener el tratamiento durante al menos 12 meses con reducción progresiva y paulatina de la dosis para conseguir la pérdida de la dependencia. A pesar de estas pautas prolongadas de tratamiento, la función renal del grupo con ciclosporina mejoró respecto al grupo con placebo, de lo que se puede deducir que lo más deletéreo para la función renal es la persistencia de la proteinuria nefrótica. Debe evitarse su uso o bien extremar la cautela en los pacientes con IR. Tacrolimus Inicialmente, no parece superior a la ciclosporina. La mayor serie es la publicada por Segarra et al., en la que se tratan 25 pacientes corticorresistentes y ciclosporina dependientes con reducción de la proteinuria en el 68 % aunque con alta tasa de recidiva tras su suspensión a los 6 meses. Recomiendan su tratamiento durante 2 años (21). 24 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

16 E. Morales, E. Gutiérrez, E. Hernández, M. Praga F M C 145 Mofetilo micofenolato Se dispone de escasos estudios. Podría constituir una alternativa en pacientes corticorresistentes con presencia de IR (2). Plasmaféresis La mayor experiencia es en las recidivas tras el trasplante renal, pero podría ser una opción en los pacientes que no han respondido a tratamientos previos. GSF secundaria El tratamiento se debe orientar hacia la causa que la ha producido (tratamiento VIH, retirada de fármacos...). Sin embargo, las importantes alteraciones hemodinámicas y profibróticas inherentes a la hiperfiltración convierten a los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina en el tratamiento de elección. El control estricto de la presión arterial (PA), la dieta hipoproteica y la reducción de peso en los casos asociados a obesidad pueden potenciar el efecto antiproteinúrico de IECA/ARA II (Figura 4). Glomerulonefritis membranosa La glomerulonefritis membranosa (GNM) es la causa más frecuente de SN en el adulto. Su historia natural, con un % de remisiones espontáneas (completas o parciales) a lo largo del seguimiento, condiciona el hecho de que su tratamiento continúe siendo controvertido (23). Esto obliga a valorar el riesgo/beneficio de los diferentes tratamientos sin olvidar que entre un % acaban desarrollando IR progresiva, habitualmente asociada al mantenimiento de SN. Todos los pacientes deben recibir terapia inespecífica con dieta pobre en sal, restricción de líquidos y uso juicioso de diuréticos para evitar fracasos renales funcionales. Estas medidas se pueden completar con IECA y/o ARA II para reducir la proteinuria, estatinas en casos de hiperlipidemia significativa y heparinas de bajo peso molecular o antiagregantes en pacientes con anasarca, SN persistente o encamados. La mayor parte de los pacientes debe someterse a un periodo de observación para valorar el desarrollo de factores pronóstico desfavorables o bien remisiones espontáneas, antes de iniciar tratamientos inmunosupresores (Tabla 4). TABLA 4. Factores asociados con progresión desfavorable en la nefropatía membranosa Edad > 50 años Sexo masculino Hipertensión Proteinuria masiva sostenida (> 7-8 g/día) Insuficiencia renal Excreción urinaria aumentada de β2 microglobulina Excreción urinaria aumentada de IgG Presencia de glomeruloesclerosis focal en la biopsia renal Presencia de daño tubulointersticial crónico en la biopsia renal En el pequeño grupo de enfermos que se manifiestan con proteinuria no nefrótica puede ser suficiente el tratamiento con IECA y/o ARA II. En los pacientes con SN que no responden al tratamiento con IECA/ARA II (> 12 meses), que desarrollan complicaciones asociadas al SN, que inician deterioro de función renal o que presentan factores pronóstico desfavorables, se debe intentar tratamiento con inmunosupresores. Esteroides Su uso aislado, fundado en diferentes estudios prospectivos y controlados, no se justifica en la actualidad. Esteroides más citostáticos La pauta de tratamiento popularizada por Ponticelli (24) mostraba mayor tasa de remisiones y de supervivencia renal en los pacientes tratados. Consistía en un ciclo de 6 meses: en los impares se administraba esteroides (1 g i.v. durante los 3 primeros días del mes, seguidos de 0,5 mg/kg/día los restantes días del mes); en los pares se administraba clorambucil a la dosis de 0,2 mg/kg/ día. Nuestro grupo ha defendido que este tratamiento agresivo debería limitarse a pacientes con peor pronóstico, en especial a aquellos con deterioro incipiente de la función renal. Hemos usado una pauta distinta, consistente en esteroides vía oral (1. er mes: 1 mg/kg/día; FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

17 146 F M C Tratamiento actual de las nefropatías glomerulares primitivas FIGURA 4. Esquema terapéutico de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal Diagnóstico diferencial de las formas primarias y secundarias Primarias Secundarias IECA o ARA II a dosis crecientes. Combinación de IECA + ARA II si no respuesta. Si persistencia del SN Tratamiento o erradicación de la causa (si es posible) IECA o ARA II a dosis crecientes. Combinación de IECA + ARA II si no respuesta. Esteroides, ciclo de 6 meses, siempre que la proteinuria inicie reducción clara antes de los 3 meses Si no respuesta Ciclosporina o tacrolimus, 1-2 años Medidas generales Control estricto de PA Restricción proteica (si IR) Prevención y tratamiento de la obesidad Tratamiento de hiperlipidemias No tabaquismo, ejercicio físico Si no respuesta o mala tolerancia Mofetilo micofenolato Casos agresivos y resistentes: plasmaféresis? 2.º mes: 0,5 mg/kg/día; 3. er -6.º mes: 0,5 mg/kg/día) más clorambucil oral (0,1-0,15 mg/kg/día) durante las primeras semanas. La evolución fue claramente mejor en los pacientes tratados (25). Consideramos adecuado asociar tratamiento profiláctico con cotrimoxazol para evitar infecciones por Pneumocystis carinii. Anticalcineurínicos Los pacientes tratados con esteroides y ciclosporina durante 6 meses registran mayor tasa de remisiones que los tratados sólo con esteroides. En un estudio multicéntrico español que compara tacrolimus sin esteroides con tratamiento estándar, se ha evidenciado una tasa signi- 26 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

18 E. Morales, E. Gutiérrez, E. Hernández, M. Praga F M C 147 FIGURA 5. Esquema terapéutico de la GN membranosa idiopática Proteinuria no nefrótica Síndrome nefrótico IECA/ARA II Tratamiento general del síndrome (dieta sin sal, reposo relativo, control de peso y tensión arterial, diuréticos, estatinas, antiagregación, prevención trombosis) IECA / ARA II Seguimiento estrecho No respuesta a IECA/ARA II, persistencia > 1 año del SN con función renal normal o complicaciones del SN o perfil de riesgo (varón > 50 años, proteinuria > 7 g/día) No respuesta a IECA/ARA II Inicio deterioro de función renal Ciclosporina o tacrolimus (6-12 meses) Esteroides más clorambucil o ciclofosfamida (6 meses) Si intolerancia a esteroides, ciclofosfamida/clorambucil o anticalcineurínicos, o presencia de insuficiencia renal ya establecida: valorar mofetilo micofenolato o azatioprina ficativa de remisiones en el grupo tratado. Los anticalcineurínicos, en ciclos de 6-12 meses, podrían ser una buena alternativa para los SN persistentes con función renal normal que no han respondido a IECA/ARA II. Mofetilo micofenolato y azatioprina Se podrían utilizar en pacientes que no han respondido a las pautas terapéuticas previas o que presentan IR establecida. Dada la dificultad para establecer una pauta estándar de tratamiento, en la Figura 5 se expone un esquema terapéutico. Glomerulonefritis membranoproliferativa La glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) idiopática en el adulto era relativamente frecuente en los años setenta y principios de los ochenta, pero en la actualidad se trata de una patología poco frecuente, y siempre hay que descartar que no se trate de un proceso secundario. En estos casos, el tratamiento deberá ir dirigido principalmente hacia la patología subyacente (infección por VHB, infección por VHC, LES, endocarditis bacteriana subaguda, leucemia linfoide crónica ). FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

19 148 F M C Tratamiento actual de las nefropatías glomerulares primitivas La mayoría de las recomendaciones terapéuticas para la GNMP proceden de estudios en niños con GNMP de tipo I o III, sin grupo control, o con controles retrospectivos (26). Las principales terapias empleadas han sido: esteroides, citotóxicos, antiagregantes y anticoagulantes y, más recientemente, micofenolato (27,28). Con respecto a la GNMP de tipo II (enfermedad de los depósitos densos), no existe un tratamiento eficaz. A continuación se sugiere una aproximación terapéutica para la GNMP idiopática, teniendo en consideración las limitaciones comentadas. Función renal normal y proteinuria < 3 g/día: tratamiento con IECA o ARA II, solos o en combinación, para intentar reducir la proteinuria a menos de 1 g/ día. Función renal normal y proteinuria > 3 g/día: tratamiento con IECA o ARA II, solos o en combinación, y asociar ácido acetilsalicílico o dipiridamol. si respuesta favorable y proteinuria < de 3 g/día: mantener tratamiento; si respuesta no favorable y persistencia de proteinuria > 3 g/día: considerar añadir micofenolato (2 g/día) durante meses, asociado o no a esteroides a dosis bajas. Deterioro rápido o reciente de la función renal, especialmente si hay semilunas en la biopsia renal: choque de esteroides seguido de prednisona oral y ciclofosfamida oral. Insuficiencia renal crónica: tratamiento conservador con medidas dirigidas a enlentecer la progresión de la insuficiencia renal: IECA y/o ARA II, control de la presión arterial, evitar sobrepeso. Nefropatía mesangial IgA La nefropatía mesangial IgA (N-IgA: immunoglobulin A [IgA] nephropathy) constituye la glomerulonefritis primaria más frecuente y, aunque su progresión hacia la insuficiencia renal es lenta, aparece como la glomerulopatía primaria que más pacientes lleva a diálisis cada año. La evaluación de los tratamientos en la N-IgA se hace difícil, ya que se precisan periodos de seguimiento muy prolongados, además de grupos de estudio homogéneos. Se han descrito distintos esquemas terapéuticos que pueden modificar el curso de la N-IgA y que comentaremos brevemente a continuación. IECA Varios estudios han demostrado un efecto beneficioso de los IECA sobre la progresión de N-IgA. En el único estudio prospectivo a largo plazo (29), el tratamiento con IECA disminuyó la proteinuria y retrasó el desarrollo de insuficiencia renal, aumentando la supervivencia renal. Este efecto beneficioso se objetivó tanto en pacientes normotensos como en hipertensos. En un estudio realizado en pacientes con GN primarias (N-IgA en un 50 % de los casos), la combinación de IECA y ARA II fue más eficaz para reducir la proteinuria y enlentecer la progresión de la insuficiencia renal que su administración por separado (30). Aceite de pescado Los distintos trabajos publicados a este respecto muestran resultados dispares. Para intentar obtener conclusiones definitivas se realizó un metaanálisis que no demostró de manera estadísticamente significativa un efecto beneficioso del tratamiento con aceite de pescado, aunque es posible que pueda tener un efecto favorable leve, especialmente en los pacientes con proteinuria mayor de 3 g/día. Esteroides Algunos estudios han descrito un efecto beneficioso de los esteroides en la evolución de la N-IgA. En un estudio prospectivo, el tratamiento con esteroides durante seis meses se asoció con una mayor supervivencia renal a largo plazo cuando ésta se compararaba con la del grupo control. El efecto del tratamiento con IECA, en los pacientes que lo recibieron como medicación antihipertensiva, no se analizó en este estudio. Combinación de esteroides y citotóxicos La asociación de prednisona y ciclofosfamida (3 meses de tratamiento) seguida de tratamiento con azatioprina (durante al menos 2 años) se asoció a una mejor supervivencia renal a largo plazo en pacientes con N-IgA y deterioro reciente de función renal, que no tenían proliferación extracapilar en la biopsia. 28 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

20 E. Morales, E. Gutiérrez, E. Hernández, M. Praga F M C 149 FIGURA 6. Esquema terapéutico de la nefropatía IgA Función renal normal con presión arterial normal o alta y proteinuria > 0,5 g/d Insuficiencia renal estable Insuficiencia renal de reciente comienzo o deterioro rápido de la función renal Iniciar IECA o ARA II Iniciar IECA o ARA Mejoría No mejoría Proteinuria < 0,5 g/d Proteinuria > 0,5 g/d Esteroides 6 meses o Esteroides 6 meses e inmunosupresores 6-12 meses Seguimiento Terapia combinada IECA y ARA II Estabilización o mejoría No mejoría Tratamiento con inmunoglobulinas IV o Valorar nueva biopsia Administración de inmunoglobulinas intravenosas Se ha descrito un efecto beneficioso de este tratamiento en un grupo de pacientes con N-IgA o púrpura de Schonlein-Henoch con mala evolución y falta de respuesta a otras alternativas terapéuticas, aunque no hay series posteriores que confirmen estos resultados. Micofenolato Algunos casos y series pequeñas sin grupo control sugieren un efecto beneficioso del micofenolato en la N-IgA. De los estudios controlados realizados hasta el momento se desprende que, con respecto a su efecto sobre la proteinuria, los datos existentes son dispares, describiéndose una disminución de la proteinuria que no se confirma en otros trabajos. En cuanto a la función renal, todavía no hay datos que confirmen un efecto beneficioso del micofenolato sobre la supervivencia renal en la N-IgA. En la Figura 6 se presenta una aproximación terapéutica para la N-IgA. Otro aspecto interesante digno de consideración en el tratamiento de la N-IgA consiste en la elección de la actitud más adecuada ante un episodio de fracaso renal agudo (FRA) en el seno de un brote de hematuria macroscópica. La hematuria puede provocar daño tubular y FRA (31) ; ésta aunque se suele recuperar en su totalidad, en los casos en que se prolonga durante más de quince días puede tornarse irreversible y dar lugar a la insuficiencia renal crónica. En tales circunstancias hay que considerar también la posible existencia de un componente de proliferación extracapilar que podría condicionar la actitud terapéutica a seguir. En la Figura 7 se propone una aproximación al FRA en el seno de un brote de hematuria macroscópica. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

21 150 F M C Tratamiento actual de las nefropatías glomerulares primitivas FIGURA 7. Actitud ante un episodio de hematuria macroscópica con deterioro de función renal en pacientes con nefropatía IgA Deterioro de función renal y hematuria macroscópica N-IgA conocida No patología glomerular previa Resolución en menos de días No resolución en días No resolución Biopsia renal Inicio de esteroides N-IgA Otros diagnósticos Seguimiento Resolución NTA con < 25 % semilunas Tratamiento esteroideo (si hematuria > días) Semilunas > 25 % Choque de esteroides seguido de prednisona oral ciclofosfamida Glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) La expresión glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) define un síndrome clínico caracterizado por un deterioro rápido de la función renal, habitualmente acompañado de oligoanuria y datos de afectación glomerular con hematuria, cilindros hemáticos y proteinuria. En el estudio histológico de los casos de GNRP generalmente se observa proliferación extracapilar con formación de semilunas, por lo que con frecuencia se intercambian los términos de GNRP y de GN extracapilar o con semilunas. La GNRP es poco frecuente, y constituye la expresión de un proceso patológico subyacente que puede condicionar no sólo la función renal del paciente y su necesidad de diálisis, sino también comprometer su vida, por lo que el inicio del tratamiento debe ser precoz, incluso antes de obtener la confirmación histológica si ésta se va a retrasar más de lo imprescindible (32,33). Dentro de la GNRP se distinguen tres tipos bien diferenciados histológicamente, aunque clínicamente comparten numerosos signos y síntomas, por lo que el estudio histológico es imprescindible para su diagnóstico y tratamiento. La microscopia óptica mostrará la presencia de semilunas en los tres tipos, dependiendo su clasificación de los hallazgos existentes en el estudio con la inmunofluorescencia. En la Tabla 5 30 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

22 E. Morales, E. Gutiérrez, E. Hernández, M. Praga F M C 151 TABLA 5. Clasificación de los distintos tipos de GNRP, sus principales características diagnósticas y cuadros clínicos asociados a cada tipo GNRP de tipo I mediada por anticuerpos antimembrana basal glomerular Histología: Patrón lineal glomerular de IgG en la inmunofluorescencia Laboratorio: Presencia de anticuerpos anti-mbg en suero Cuadro clínico: Síndrome de Goodpasture: cuando hay hemorragia pulmonar Enfermedad o GNRP mediada por anticuerpos anti-mbg: cuando sólo hay afectación renal sin hemorragia pulmonar GNRP de tipo II mediada por depósito de inmunocomplejos Histología: Patrón granular de depósitos de inmunocomplejos en la IF Laboratorio: Los hallazgos serológicos son variados: ANA, anti-dna, hipocomplementemia, crioglobulinas Cuadro clínico: Nefropatía IgA, sin datos de vasculitis sistémica Púrpura de Scholein-Henoch: depósitos de IgA y vasculitis sistémica Lupus eritematoso sistémico GN aguda posinfecciosa GN membranoproliferativa de tipos I y II GN membranosa GN fibrilar GNRP de tipo III pauciinmune Histología: Ausencia de depósitos glomerulares de inmunoglobulinas en la IF Laboratorio: ANCA positivos Cuadro clínico: GNRP con ANCA positivos: cuando no hay datos de afectación sistémica Poliangeítis microscópica Granulomatosis de Wegener Síndrome de Churg-Strauss se describen los tipos de GNRP, con los datos que los definen y sus principales procesos causales. GNRP de tipo I mediada por anticuerpos antimembrana basal glomerular El tratamiento de elección es la combinación de plasmaféresis, choque de esteroides seguido de prednisona oral y ciclofosfamida. Plasmaféresis. Ésta retira los anticuerpos antimembrana basal glomerular (anti-mbg) circulantes, así como otros mediadores de la inflamación, mientras que los inmunosupresores reducen la formación de nuevos anticuerpos. Aunque el único estudio aleatorizado que evaluó este aspecto no permitía establecer categóricamente el efecto beneficioso de la plasmaféresis, la mayoría de los autores recomiendan su uso, basándose también en datos comparativos históricos. Se deben realizar sesiones diarias o en días alternos con extracción de 2-4 litros/día, reemplazados por albúmina al 5 %, durante 2 semanas o hasta que desaparezcan FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

23 152 F M C Tratamiento actual de las nefropatías glomerulares primitivas TABLA 6. Situaciones clínicas en las que se recomienda tratamiento intenso con plasmaféresis, esteroides y ciclofosfamida, en la GNRP de tipo I En todos los pacientes con hemorragia pulmonar, independientemente de la presencia y de la gravedad de la afectación renal En todos los pacientes con afectación renal que no precisen iniciar de inmediato tratamiento con diálisis En pacientes en diálisis sin hemoptisis en los que: La enfermedad haya sido muy aguda, con presencia de hematuria macroscópica importante. Algunos de estos pacientes pueden tener, además de la GNRP, lesiones de necrosis tubular aguda por la hematuria Existan signos clínicos de vasculitis sistémica y los ANCA sean positivos (denominados pacientes doble positivos ; ANCA y anti-mbg). Estos casos tienen mayor probabilidad de responder al tratamiento que los ANCA ( ) los anticuerpos anti-mbg circulantes. En casos con hemorragia pulmonar y en las 48 horas siguientes a un procedimiento invasivo es recomendable sustituir la albúmina por plasma fresco congelado, sin olvidar que el citrato que acompaña al plasma fresco puede ocasionar alcalosis metabólica e hipocalcemia. Administración de esteroides. Se comienza en forma de choques de metilprednisolona (30 mg/kg hasta una dosis máxima de 1 g/día) diariamente durante 3 días y se continúa con prednisona (1 mg/kg/día, hasta un máximo de 60 mg/día) para, posteriormente, reducir las dosis, una vez que se alcanza la remisión. Ciclofosfamida. En general, se recomienda su administración oral a dosis de 2 mg/kg/día; no existen datos sobre la eficacia cuando se administra en forma de bolus intravenosos. El pronóstico renal es muy sombrío en pacientes con creatinina sérica inicial por encima de 7 mg/dl, especialmente si precisan diálisis desde el comienzo del cuadro, y cuando el porcentaje de semilunas es elevado y éstas muestran lesiones fibróticas. En estos casos, los riesgos que conlleva el tratamiento inmunosupresor agresivo son superiores a los beneficios que cabría esperar, por lo que se deberá optar por un tratamiento conservador de soporte. En la Tabla 6 se describe en qué casos se recomienda seguir una actitud terapéutica más intensa con plasmaféresis, esteroides y ciclofosfamida. GNRP de tipo II mediada por depósito de inmunocomplejos En estos casos, el tratamiento dependerá del tipo de patología subyacente. GNRP de tipo III pauciinmune En estos casos existe una GN necrotizante focal con proliferación extracapilar, pero con pocos o ningún depósito en la inmunofluorescencia ni en el estudio ultraestructural. La mayoría de estos pacientes son ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodies: anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos) positivos, predominantemente p-anca (antimieloperoxidasa) en un % de los casos, aunque a veces los ANCA pueden ser negativos. La afectación por la vasculitis puede estar limitada al rinón (GNRP con ANCA positivos), aunque la mayoría de los pacientes tienen o tendrán síntomas sistémicos, siendo entonces diagnosticados de poliangeítis microscópica, granulomatosis de Wegener o síndrome de Churg-Strauss. El tratamiento inicial se basa en una combinación de esteroides y ciclofosfamida que induce una clara mejoría en el 90 % de los casos, con remisión completa en el 75 %. Esteroides. Se inician en forma de choques de metilprednisolona (7 mg/kg/día) diariamente durante 3 días; y se continúa con prednisona (1 mg/kg/día), hasta un máximo de 60 mg/día para, una vez alcanzada la remisión, reducir la dosis. 32 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

24 E. Morales, E. Gutiérrez, E. Hernández, M. Praga F M C 153 Ciclofosfamida. Administrada por v.o. (2 mg/kg/ día) o i.v. a razón de 0,5 a 1 g/m 2 /mes, ajustando la dosis en función de la cifra de leucocitos y del grado de función renal. Una vez alcanzada la remisión completa normalmente, entre los 3 y los 6 meses, la ciclofosfamida puede sustituirse por azatioprina o metotrexato. Plasmaféresis. Aunque su papel en la inducción de la remisión es fuente de controversia, puede ser beneficiosa en pacientes con afectación muy avanzada que presenten: Hemorragia pulmonar. Insuficiencia renal grave con necesidad de diálisis. Presencia de anticuerpos anti-mbg. El tratamiento con dosis elevadas de gammaglobulinas ha sido eficaz en algunos casos, pero su efectividad no ha quedado definitivamente probada. Referencias bibliográficas 1. Fouque D, Laville M, Boissel JP, et al. Controlled low protein diets in chronic renal insufficiency: meta-analysis. Br Med J 1992; 304: Levey AS, Greene T, Beck GJ, et al. Dietary protein restriction and the progression of chronic renal disease: what have all of the results of the MDRD study shown? J Am Soc Nephrol 1999; 10: Ruilope LM, Cruz MC, Praga M, et al. Additive antiproteinuric effect of converting enzyme inhibition and a low protein intake. J Am Soc Nephrol 1992; 3: Morales E, Valero MA, León M, Hernández E, Praga M. Beneficial effects of weight loss in overweight patients with chronic proteinuric nephropathies. Am J Kidney Dis 2003; 41: Peterson JC, Adler S, Burkart JM, et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Int Med 1995; 123: Gansevoort RT, Sluiter WJ, Hemmelder MH, De Zeeuw D, De Jong PE. Antiproteinuric effect of blood-pressure-lowering agents: a metaanalysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: Keane W. Proteinuria: its clinical importance and role in progressive renal disease. Am J Kidney Dis 2000; 35: S97-S Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Renoprotective properties of ACE inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 1999; 354: Praga M, Andrade CF, Luño J, et al. Antiproteinuric efficacy of losartan in comparison with amlodipine in non-diabetic proteinuric renal disease: a double-blind, randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Praga M, Hernández E, Montoyo C, et al. Long-term beneficial effects of angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with nephrotic proteinuria. Am J Kidney Dis 1992; 20: Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Combination treatment of angiotensin-ii receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL; for the Lipids and Renal Disease Progression Meta-analysis Study Group. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: A meta-analysis. Kidney Int 2001; 59: Praga M, Gonzalo A, Pérez García R. Glomerulonefritis primitivas. En: Normas de Actuación Clínica en Nefrología. Nefrología clínica. Madrid: Harcourt Brace de España; p Rodríguez-Iturbe B. Glomerulonefritis endocapilar aguda. En: Hernando L, Aljama P, FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

25 154 F M C Tratamiento actual de las nefropatías glomerulares primitivas Referencias bibliográficas Arias M, Caramelo C, Egido J, Lamas S (eds.). Nefrología clínica. Madrid: Panamericana; p Moroni G, Pozzi C, Quaglini S, et al. Long-term prognosis of diffuse proliferative glomerulonephritis associated with infection in adults. Nephrol Dial Transplant 2002; 17. p Raff A, Hebert T, Pullman J, Coco M. Crescentic post-streptococcal glomerulonephritis with nephrotic syndrome in the adult: is aggressive therapy warranted? Clin Nephrol 2005; 63: Bargman JM. Management of minimal lesion glomerulonephritis: evidence-based recommendations. Kidney Int 1999; 70 (Suppl): S3-S Simón J, Zamora I. Síndrome nefrótico a lesiones mínimas. En: Hernando L, Aljama P, Arias M, Caramelo C, Egido J, Lamas S (eds.). Nefrología Clínica. Madrid: Panamericana; p Praga M. Tratamiento de la glomerulosclerosis segmentaria y focal. Nefrología 2005; 25: Cattran DC, Appel GB, Hebert LA, et al. A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis. North America Nephrotic Syndrome Study Group. Kidney Int 1999; 56: Segarra, A, Vila, J, Pou, L, et al. Combined therapy of tacrolimus and corticosteroids in cyclosporin-resistant or -dependent idiopathic focal glomerulosclerosis: a preliminary uncontrolled study with prospective follow-up. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: Choi MJ, Eustace JA, Giménez LF, et al. Mycophenolate mofetil treatment for primary glomerular diseases. Kidney Int 2002; 61: Praga M. Tratamiento de la glomerulonefritis membranosa. Nefrología 2005; 25: Ponticelli C, Zucchelli P, Imbasciati E, et al. Controlled trial of methylprednisolone and chlorambucil in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 1984; 310: Torres A, Domínguez-Gil B, Carreño A, et al. Conservative versus immunosuppresive treatment of patients with idiopathic membranous nephropathy and deteriorating renal function. Kidney Int 2002; 61: Ford DM, Briscoe DM, Shanley PF, Lum GM. Chilhood membranoproliferative glomerulonephritis type I: limited steroid therapy. Kidney Int 1992; 41: Zauner I, Bohler J, Braun N et al. Effect of aspirin and dipyridamole on proteinuria in idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis: A multicentre prospective clinical trial. Nephrol Dial Transplant 1994; 9: Jones G, Juszczak M, Kingdom E, et al. Treatment of idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis with mycophenolate mofetil and steroids. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: Praga M, Gutiérrez E, González E, Morales E, Hernández E. Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors: a randomized and controlled trial. J Am Soc Nephrol 2003; 14: Nakao N, Yoshimura A, Morita H et al. Combination treatment of angiotesin-ii receptor blocker and angiotensin-convertingenzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: Praga M, Costa JR, Shandas GJ, et al. Acute renal failure in cirrhosis associated with macroscopic hematuria of glomerular origin. Arch Intern Med 1987; 147: Jennette JC. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis. Kidney Int 2003; 63: Kluth DC, Rees AJ. Anti-glomerular basement disease. J Am Soc Nephrol 1999; 10: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

26 ACTUALIZACIÓN F M C 155 Diuréticos en el tratamiento de la hipertensión Jesús Honorato Pérez Servicio de Farmacología Clínica. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona Correspondencia: Dr. J. Honorato Pérez Clínica Universitaria Av. Pío XII s/n Pamplona honorato@unav.es El papel de los diuréticos en el tratamiento de la HTA se ha revalorizado recientemente gracias a las conclusiones del estudio ALLHAT y a la publicación en 2003 de las recomendaciones europeas y estadounidenses sobre el tratamiento de la HTA. Se emplean tres clases de diuréticos para el tratamiento de la HTA: los diuréticos de asa, las tiazidas y afines y los ahorradores de potasio. Los diuréticos pueden ser utilizados en monoterapia o en asociación con otros fármacos antihipertensivos, siendo esta última la utilización más frecuente por las ventajas que reporta. El tratamiento antihipertensivo suele utilizarse en pacientes que reciben otros tipos de tratamiento, por lo que conviene conocer a fondo las interacciones de los diuréticos. Aunque frecuentemente se presenta a los diuréticos como los fármacos más baratos para el tratamiento de la HTA, recientes estudios de farmacoeconomía fiables demuestran que, en realidad, los diuréticos pueden encarecer el coste del proceso global. Palabras clave: Hipertensión. Diuréticos. Asociaciones. Interacciones. Diuretics in the management of high blood pressure. The role of diuretics in the management of high blood pressure (HBP) has been recently upgraded through the results of the ALLHAT study and the publication in 2003 of the European and American recommendations on the management of HBP. Three classes of diuretics are used in HBP management: loop diuretics, thiazides and similar compounds, and potassium-sparing diuretics. Diuretics way be used in monotherapy or in association with other antihypertensive drugs, the latter being the most frequent way of usage because of the advantages it entails. Antihypertensive therapy is often given to patients already receiving other therapies, so that in-depth knowledge of the diuretics interactions is highly convenient. Although diuretics are frequently put forward as the least expensive drugs for the management of HBP, recent well-performed pharmacoeconomic studies show that they may actually increase the cost of therapy for the overall condition. Key words: High blood pressure. Diuretics. Drug associations. Drug interactions. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

27 156 F M C Diuréticos en el tratamiento de la hipertensión Los diuréticos son fármacos que incrementan la excreción renal de agua y electrolitos como consecuencia de sus acciones sobre el transporte iónico a lo largo del túbulo renal. Los diuréticos han sido utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) desde los años sesenta y han demostrado en numerosos ensayos clínicos que son eficaces en la reducción de la morbimortalidad asociada a la HTA. Algunos ensayos clínicos recientes, como es el caso del estudio ALLHAT, han revalorizado su papel en el tratamiento de la HTA (1). Un porcentaje considerable de pacientes hipertensos puede ser compensado a base de un tratamiento con diuréticos solos o asociados a otros fármacos: betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II), administrados una sola vez al día. Tanto las directrices europeas (Sociedad Europea de Hipertensión y Sociedad Europea de Cardiología) como las recomendaciones americanas del JNC 7 publicadas en 2003 sitúan a los diuréticos y a sus asociaciones en la primera línea de elección para tratamiento de la HTA (2,3). En la mayoría de los ensayos clínicos publicados en los últimos años se ha evaluado la relación entre el tratamiento antihipertensivo y la aparición de nuevos casos de diabetes y se ha descrito que los pacientes que reciben tratamientos clásicos (diuréticos, betabloqueantes) tienen un riesgo añadido de desarrollar esta complicación. En todo caso, se ha reducido sensiblemente la frecuencia de aparición de muchos de los efectos secundarios que clásicamente se han achacado a los diuréticos (depleción de potasio, impotencia, etc.) con el empleo de dosis bajas, que es como más se utilizan actualmente (4). El incumplimiento del tratamiento con diuréticos por parte de los pacientes está directamente relacionado con la aparición de efectos secundarios. Clasificación Los diuréticos utilizados en el tratamiento de la HTA no son una clase única sino que presentan importantes diferencias entre ellos y pueden tener distintas indicaciones según la situación clínica del paciente hipertenso. Clásicamente se clasifican en tres grupos: diuréticos de asa, tiazidas y afines y diuréticos ahorradores de potasio. Los diuréticos disponibles en nuestro país son: Diuréticos de asa: bumetanida, furosemida, piretanida y torasemida. Tiazidas y similares: clortalidona, hidroclorotiazida, indapamida y xipamida. Diuréticos ahorradores de potasio: espironolactona, eplerenona amiloride y triamtereno. Los diuréticos disponibles en España, su nombre comercial y las presentaciones más utilizadas en el tratamiento de la HTA aparecen en la Tabla 1. Diuréticos de asa Inhiben la absorción de sodio, cloro y potasio en la porción ascendente del asa de Henle. Son los diuréticos más potentes de los que disponemos actualmente. Producen la excreción del 20 al 25 % del Na procedente del filtrado glomerular, por lo que se los conoce también comodiuréticos de alto techo. Asimismo inhiben la reabsorción de Ca y Mg, por lo que incrementan su eliminación. En general, tienen una duración de acción relativamente corta por lo que deben administrase al menos dos veces al día, salvo el caso de la torasemida, que se toma una sola vez. Son eficaces, sobre todo la furosemida, en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal en los que la eficacia de las tiazidas es muy limitada. A medida que la creatinina aumenta, son necesarias dosis más elevadas. Con excepción de la torasemida, que reduce de forma dosis-dependiente la fijación de la aldosterona a su receptor, producen con cierta frecuencia hipopotasemia, por lo que habitualmente su utilización debe realizarse conjuntamente con diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio. En estas circunstancias es necesario vigilar de cerca las concentraciones plasmáticas de potasio. La torasemida se diferencia del resto de los componentes del grupo en el sentido de que su duración de acción es más prolongada; puede administrarse cada 24 horas, su efecto de aumento de la diuresis es menos potente y produce menor pérdida de potasio, por lo que es raro que llegue a producir hipopotasemia. 36 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

28 J. Honorato F M C 157 TABLA 1. Diuréticos comercializados en España Sustancia activa Nombre comercial* Presentaciones Dosis más utilizada en HTA (mg/día) Duración de la acción (h) Diuréticos de asa Bumetanida Fordiuran comp 1 mg 0, Furosemida Seguril (hay genéricos) comp 400 mg Piretanida Perbilen comp y cáps 6 mg Torasemida Dilutol Isodiur Sutril (hay genéricos) comp 2,5, 5 y 10 mg 2, Tiazidas y afines Clortalidona Higrotona comp 50 mg Hidroclorotiazida Indapamida Esidrex Hidrosaluretil Tertensif retard (hay genéricos) comp 25 mg comp 1,5 mg 1,5-4,5 24 Xipamida Diurex comp 20 mg Ahorradores de potasio Espironolactona Eplerenona Amiloride Aldactone (hay genéricos) Elecor Inspra Ameride Diuzine (en asociación con Hidroclorotiazida) comp 25 y 100 mg mg comp 25 y 50 mg mg 24 comp 5/50 mg 1-2 comp/día 12 Además de la hipopotasemia, otros efectos secundarios que pueden producir estos diuréticos son: alcalosis hipoclorémica, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipovolemia, hiperuricemia y resistencia a la insulina. La ototoxicidad, con pérdida de audición, puede presentarse cuando este tipo de diuréticos se asocian con otros fármacos ototóxicos como es el caso de los aminoglicósidos. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

29 158 F M C Diuréticos en el tratamiento de la hipertensión Estos diuréticos de alto techo no suelen ser más eficaces en el tratamiento de la HTA que las tiazidas y causan más problemas, por lo que su utilización en esta indicación es bastante escasa. Como ya se ha citado, la torasemida presenta unas características un poco especiales y se sitúa a medio camino entre los diuréticos de alto techo y las tiazidas, por lo que su utilización en el tratamiento de la HTA es mucho más frecuente. Tiazidas y afines Los diuréticos tiazídicos actúan sobre el túbulo contorneado distal bloqueando la reabsorción de cloro y sodio y aumentando, por tanto, la excreción de agua. Producen una excreción entre el 5 y el 10 % del sodio procedente del filtrado glomerular. Aunque en un principio se pensó que su mecanismo de acción antihipertensiva se debía a una reducción de la volemia, actualmente sabemos que el volumen sanguíneo se recupera al cabo de unos días de tratamiento y que su efecto antihipertensivo se debe a que producen una disminución de las resistencias periféricas a lo que contribuye su efecto natriurético. Cuando se administra un diurético tiazídico para el tratamiento de la HTA, lo que sucede con el transcurso del tiempo puede explicarse de la siguiente manera. En las primeras semanas, además del incremento de la natriuresis se produce una reducción del volumen circulante y del gasto cardiaco junto con un descenso de la presión arterial. A medida que pasa el tiempo, la reducción de la presión arterial se mantiene pero la volemia y el gasto cardiaco tienden a recuperar los valores basales. Esta secuencia de fenómenos hace pensar que, aunque la natriuresis juega un papel importante en el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos, existen además otros mecanismos que contribuyen a ello: entre éstos figuran cierta inhibición de la contracción de la musculatura lisa de los vasos y una disminución a la respuesta de estímulos presores como la angiotensina II o la norepinefrina, mediadas por una reducción de la concentración intracelular de sodio y traduciéndose todo ello en una reducción de las resistencias periféricas (5). Por otro lado, estos diuréticos estimulan la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) porque la reducción de la presión arterial en la arteriola aferente del glomérulo es un estímulo potente para la liberación de renina en el aparato yuxtaglomerular. La liberación de renina y la acción del angiotensinógeno y la enzima conversora de la angiotensina dan lugar a un incremento en la producción de angiotensina II, un potente vasoconstrictor que, entre otros efectos, aumenta la actividad del sistema nervioso simpático, provoca retención de sodio, estimula la sed y aumenta la producción de aldosterona (Figura 1). Están especialmente indicados en el tratamiento de la HTA sistólica aislada en el anciano (6). Se absorben bien cuando se administran por vía oral, y el inicio de su efecto tiene lugar alrededor de una hora de su administración. La mayor diferencia que existe entre los diuréticos tiazídicos es la duración de su efecto, que guarda relación con su hidrosolubilidad, y las dosis a las que se utilizan habitualmente para la HTA (7). Sus efectos secundarios más frecuentes son: hipopotasemia, hiperuricemia, intolerancia a la glucosa, elevación de las concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos, hipercalcemia, depleción de volumen, etc. El tratamiento prolongado con tiazidas puede dar lugar a diabetes de tipo 2 de nueva aparición (8, 9). Los diuréticos tiazídicos, al igual que otros diuréticos, están contraindicados durante el embarazo. Ahorradores de potasio Este tipo de duréticos actúan en el túbulo renal distal, reduciendo la excreción de potasio e incrementando la pérdida de sal y agua. Producen la excreción de alrededor del 5 % del sodio filtrado por el glomérulo. Tienen escaso efecto antihipertensivo, por lo que, en general, se utilizan en asociación con otros diuréticos o con otros fármacos antihipertensivos. Son útiles para reducir la incidencia de hipocaliemia inducida por diuréticos que actúan en zonas más proximales del túbulo renal (10). Existen dos clases diferentes de los diuréticos de este tipo: Un primer grupo, representado fundamentalmente por el amiloride, funciona bloqueando los canales de sodio presentes en la membrana luminal del epitelio del túbulo distal, con lo que impiden su intercambio por potasio y previenen, por tanto, la hipopotasemia y aumentan la excreción de sodio. 38 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

30 J. Honorato F M C 159 FIGURA 1. Efectos de la administración de diuréticos sobre el SRAA Los efectos secundarios que producen más frecuentemente son: náuseas, flatulencia, erupciones cutáneas e hipercaliemia, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. El segundo grupo está representado por los antagonistas de la aldosterona: espironolactona y eplerenona. Estos fármacos tienen una estructura esteroidea y actúan antagonizando la aldosterona con la que compiten por sus receptores intracelulares en las células del túbulo distal. Este mecanismo provoca una inhibición de la síntesis de los péptidos que regulan los procesos de retención de sodio, típicos de la acción de la aldosterona, así como de la excreción de potasio. El resultado es una pérdida moderada de sodio por la orina pero una marcada reducción de la eliminación de potasio. La utilización de los antagonistas de la aldosterona estaba limitada fundamentalmente por los efectos secundarios de la espironolactona, como impotencia y ginecomastia en los varones y mastodinia en las mujeres. La aparición de la eplerenona que a través del mismo mecanismo de acción brinda una gran selectividad ha permitido reducir significativamente los efectos adversos y abrir una nueva perspectiva en cuanto a una mayor frecuencia de utilización (11). Asociaciones con otros antihipertensivos Es suficientemente conocido cómo en un porcentaje importante de pacientes no se consigue, mediante el empleo de un solo fármaco, el control de las cifras de presión arterial. En estas situaciones, la mayor parte de las veces es más recomendable utilizar una asociación de agentes antihipertensivos, con mecanismos de acción complementarios, antes que forzar la utilización de dosis más elevadas de una sola sustancia, que llevarían a un aumento muy limitado de su eficacia a costa de un notable incremento de reacciones adversas. Los diuréticos se emplean a menudo en el tratamiento de la HTA en asociación con otros grupos farmacológicos, con buenos resultados. Por ello, existen en el mercado numerosas presentaciones de medicamentos en forma de asociación de manera que su uso no incrementa el número de administraciones y, por tanto, no altera el cumplimiento de los esquemas posológicos prescritos por el médico. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

31 160 F M C Diuréticos en el tratamiento de la hipertensión Las posibles asociaciones de diuréticos con otros fármacos antihipertensivos son las siguientes: Diurético más inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina Constituye una asociación complementaria, sinérgica, ya que la depleción hidrosalurética producida por el diurético activa el SRAA incrementando la eficacia del IECA al tiempo que se produce una reducción de la actividad de la angiotensina II. A nivel hemodinámico su efecto se traduce, fundamentalmente, en una disminución de las resistencias periféricas. Salvo en el caso de insuficiencia renal crónica o de depleción aguda de volumen, el diurético más utilizado es una tiazida a dosis bajas (12,5-25 mg de hidroclorotiazida). Esta asociación permite compensar algunos efectos secundarios de los diuréticos como la hipocaliemia, la hiperuricemia o la tolerancia hidrocarbonada. Diurético más betabloqueante Se trata de una asociación clásica que en diversos estudios epidemiológicos ha mostrado suficientemente su capacidad para reducir la morbimortalidad en los enfermos hipertensos. Su justificación reside en que los betabloqueantes (BB) corrigen la estimulación del SRAA producida por los diuréticos, mientras que los diuréticos corrigen la tendencia de los BB a retener Na. Los que más se utilizan son BB cardioselectivos con diuréticos a dosis bajas. De todas formas, esta asociación conserva las mismas contraindicaciones que los BB y, en determinadas alteraciones asociadas a la HTA (diabetes, hiperuricemia, hiperlipidemia), puede empeorar las alteraciones metabólicas existentes. Diurético más antagonista del calcio Dado el mecanismo de acción de ambos grupos de antihipertensivos, no parece que la combinación de ambos pueda producir un efecto antihipertensivo sinérgico, puesto que los antagonistas del calcio no son capaces de contrarrestar la estimulación del SRAA inducida por la administración de diuréticos. Se han realizado diversos ensayos clínicos para valorar la eficacia de esta asociación y los resultados han sido un tanto controvertidos, probablemente porque el diseño no era el más adecuado. Quizá uno de los estudios que más confianza merece es un ensayo multifactorial en el que se demuestra que la combinación de hidroclorotiazida más diltiazem produce una mayor reducción de las cifras de presión arterial que la que se consigue con ambos fármacos por separado (12). Debido a estas circunstancias, no se comercializan asociaciones de estos dos principios activos. Durético ahorrador de potasio más diurético tiazídico o de asa La asociación de estos dos tipos de diuréticos tiene como objetivo paliar las alteraciones electrolíticas más concretamente, la hipocaliemia que producen los diuréticos de asa y, en menor grado, las tiazidas como consecuencia de la inhibición de la reabsorción de sodio y el aumento de sodio que llega al túbulo distal, donde se intercambia por potasio e hidrógeno. El tratamiento crónico con diuréticos también predispone a la hipocaliemia como resultado del hiperaldosteronismo secundario que suelen inducir. Los diuréticos ahorradores de potasio ejercen un discreto efecto antihipertensivo que no suele ser capaz de compensar una HTA pero su eficacia aumenta cuando se combinan con una tiazida. La combinación más idónea es la asociación con tiazidas, ya que cronológicamente la sobrecarga de sodio que producen en el túbulo distal los diuréticos de asa no coincide en el tiempo con la duración de efecto del amiloride. En este sentido, la espironolactona y la eplerenona podrían ser fármacos de asociación con los diuréticos de asa pero su utilización se restringe a indicaciones muy concretas y no se ha generalizado. La asociación de amiloride con tiazida en el tratamiento de la HTA se ha comparado con la de nifedipino OROS en un ensayo clínico aleatorizado con gran número de pacientes incluidos en el que no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en términos de eficacia (13). Diurético de asa más diurético tiazídico Es un asociación a tener en cuenta únicamente en el tratamiento de pacientes hipertensos con insuficiencia renal crónica en los que convenga forzar el efecto natriurético del diurético de asa bloqueando la reabsor- 40 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

32 J. Honorato F M C 161 TABLA 2A. Asociaciones de diuréticos entre sí Diurético Fármaco asociado Nombre comercial* Presentaciones Dosis habitual Hidroclorotiazida Amilorida Ameride Diuzine comp 50/5 mg 1-2 comp / D Furosemida Triamtereno Salidur comp 77,6/25 mg 1 comp / D Altizida Espironolactona Aldactacine comp 15/25/ mg 4-8 comp / D Bendroflumetiazida Espironolactona Spirometon comp 2,5/50 mg 1 comp / 12 h Clortalidona Espironolactona Aldoleo comp 50/50 mg 1 comp / D TABLA 2B. Asociaciones de diuréticos con betabloqueantes Diurético Fármaco asociado Nombre comercial* Presentaciones Dosis habitual Hidroclorotiazida Acebutolol Secadrex comp 25/400 mg 1 comp / D Bisoprolol Emcoretic comp 25/10 mg comp 12,5/5 mg 1 comp / D Metoprolol Selopresin comp 12,5/100 mg 1 comp / D + amiloride Atenolol Kalten cáps 25/2,5/50 mg 1 cáps / D Bendroflumetiazida Atenolol Neatenol Diu comp 5/100 mg 1 comp / D Clortalidona Oxprenolol Trasitensin grag 20/160 mg Rt 1 grag / D Atenolol Blokium Diu Normopresil Tenoretic comp 25/100 mg 1 comp / D ción de sodio también en el segmento distal dilutor del túbulo contorneado distal con una tiazida. Diurético más antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II Esta combinación minimiza los efectos adversos metabólicos que se producen cuando se utilizan sólo los diuréticos debido al bloqueo de la actividad del SRAA que supone el antagonismo de los receptores AT1 de la angiotensina II. Dada la importancia del SRAA, no sólo en la fisiopatología de la hipertensión sino en el desarrollo de la afectación de los órganos diana del hipertenso, esta combinación reúne los efectos antihipertensivos de dos tipos de fármacos muy eficaces. La adición de un ARA II, concretamente irbesartán, a pacientes tratados con tiazidas y que no están controlados produce una reducción superior a 7 mmhg de la presión arterial diastólica, comparando con un grupo de pacientes a los que se les añade placebo al diurético (14). FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

33 162 F M C Diuréticos en el tratamiento de la hipertensión TABLA 2C. Asociaciones de diuréticos con IECA Diurético Fármaco asociado Nombre comercial* Presentaciones Dosis habitual Hidroclorotiazida Benazepril Cibadrex Labodrex Captopril Cilazapril Indapamida Enalapril Fosinopril Lisinopril Quinapril Perindopril Alopresin Diu, Cesplon Plus Decresco Dilabar Diu Ecazide (hay genéricos) Inhibace Plus Inocar Plus Co Renitec Ditenside Neotensin Diu (hay genéricos) Renitecmax Fositens Plus Hiperlex Plus Iricil Plus Prinivil Plus Zestoretic (hay genéricos) Acuretic Bicetil Lidaltrin Diu Preterax Bipreterax comp 12,5/10 y 25/20 mg comp 25/50 mg comp 12,5/5 mg comp 12,5/20 mg comp 6/20 mg comp 12,5/20 mg comp 12,5/20 mg comp 12,5/20 mg comp 0,625/2 mg comp 1,25/4 mg 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D Esta asociación también es complementaria en la producción de reacciones adversas, ya que la hipocaliemia que pueden producir los diuréticos es compensada por la hipercaliemia que pueden desencadenar los ARA II (15). En conjunto puede decirse que esta asociación constituye un tratamiento de elección en los pacientes hipertensos que no responden a la monoterapia. En la Tabla 2 se recogen las asociaciones de diuréticos disponibles en España, su nombre comercial y las presentaciones más usuales en el tratamiento de la HTA. Indicaciones específicas en el tratamiento de la HTA Aunque en general se acepta que salvo contraindicaciones muy específicas los diuréticos son útiles para la ma- 42 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

34 J. Honorato F M C 163 TABLA 2D. Asociaciones de diuréticos con ARA II Diurético Fármaco asociado Nombre comercial* Hidroclorotiazida Candesartán Atacand Plus Parapres Plus Eprosartán Navixen Plus Teveten Plus Irbesartán Coaprovel Losartán Karvezide Cozaar Plus Fortzaar Telmisartán Micardis Plus Pritor Plus Valsartán Co Diovan Co Vals Miten Plus Presentaciones comp 12,5/16 mg comp 12,5/600 mg comp 12,5/150 mg y 12,5/300 mg comp 12,5/50 comp 25/100 mg comp 12,5/40 mg y 12,5/80 mg comp 12,5/80 mg y 12,5/160 mg Dosis habitual 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D yor parte de los pacientes hipertensos, conviene tener presente que se puede darse una serie de circunstancias que favorecen la elección de un diurético en el tratamiento de la HTA, mientras que en otras sería desaconsejable (16). Los factores que favorecen la elección de un diurético son: edad avanzada, raza negra, padecer alguna enfermedad renal que produzca retención de sodio, estar sometido a una ingesta elevada de sodio o tratarse de pacientes obesos en los que la reducción relativamente rápida de peso pueda suponer una mejoría de su situación hemodinámica (17, 18). Por el contrario, no es favorable la elección de un diurético en pacientes con diabetes de tipo II o antecedentes familiares diabéticos, gota o antecedentes, hiperlipidemia o perfil lipídico en límites superiores de la normalidad, baja ingesta de sodio, ni tampoco en embarazadas o en pacientes con depleción de volumen (19-21). Interacciones Aunque las interacciones farmacológicas más frecuentes que pueden producir los diuréticos cuando se administra junto con otros fármacos aparecen en la Tabla 3, merece la pena resaltar algunas de ellas. Los diuréticos disminuyen la eliminación renal de litio, por lo que aumentan sus concentraciones plasmáticas que pueden llegar a ser tóxicas. Si no se dispone de medios que permitan monitorizar las concentraciones de litio, es mejor recurrir a otro grupo farmacológico distinto de los diuréticos para el tratamiento de la HTA. Los diuréticos pueden provocar una insuficiencia renal funcional (IRF) poco significativa pero suficiente como para provocar cuadros de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina. En los pacientes que toman esta asociación es preciso vigilar de cerca la función renal y suspender la metformina en cuanto aparezcan los primeros signos. El riesgo de causar una insuficiencia renal aguda por los productos de contraste iodado se incrementa por la depleción hidrosalina producida por los diuréticos, por lo que conviene asegurar una buena hidratación del paciente en tratamiento con diuréticos si se va a realizar una exploración radiológica por medio de tales productos. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

35 164 F M C Diuréticos en el tratamiento de la hipertensión TABLA 3. Interacciones de los diuréticos Sentido Naturaleza Fármaco Mecanismo Espironolactona Toxicidad Amonio, sales P Espironolactona Reducción Analgésicos no opiáceos (salicilatos) Ant Amilorida Toxicidad Antiarrítmicos (quinidina) P Amilorida Reducción Antibacterianos (amoxicilina) ABS Espironolactona Reducción Anticoagulantes (cumarinas) Ant Amilorida Potenciación Antiulcerosos (cimetidina) Excr/ABS Amilorida Reducción Cardiotónicos digitálicos (digoxina) Excr Espironolactona Potenciación Cardiotónicos digitálicos (digoxina) Ag Ahorradores de potasio Potenciación Potasio, sales Ag Diuréticos de asa Reducción Antiasmáticos (teofilina) Excr/? Diuréticos de asa Toxicidad Antibacterianos (aminoglucósidos) P Diuréticos de asa Toxicidad Antibacterianos (cefalosporinas) P Diuréticos de asa Potenciación Anticoagulantes (cumarinas) Ag Diuréticos de asa Reducción Antidiabéticos orales Ant Diuréticos de asa Reducción Antiepilépticos (fenitoína) ABS Diuréticos de asa Potenciación Antigotosos (probenecid) Excr Diuréticos de asa (piretanida) Potenciación Antihipertensivos (IECA) Ag Diuréticos de asa Reducción Antiinflamatorios Ant Diuréticos de asa Reducción Antiinflamatorios (sulindac) Ant Diuréticos de asa Potenciación Antiulcerosos (cimetidina) Inducción enz. Diuréticos de asa Potenciación Betabloqueantes Inducción enz. Diuréticos de asa Potenciación Bloqueantes neuromusculares P Diuréticos de asa Toxicidad Cardiotónicos digitálicos P Diuréticos de asa Toxicidad Corticosteroides Ag Diuréticos de asa Potenciación Litio, sales Excr Tiazidas Reducción Antibacterianos (tetraciclinas) ABS Tiazidas Reducción Antidiabéticos orales Ant 44 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

36 J. Honorato F M C 165 TABLA 3. Interacciones de los diuréticos (cont.) Sentido Naturaleza Fármaco Mecanismo Tiazidas Toxicidad Antigotosos (alopurinol) P Tiazidas Toxicidad Antihipertensivos (diazóxido) P Tiazidas Reducción Antiinflamatorios (indometacina) Ant Tiazidas Potenciación Antiparkinsonianos (amantadina) Excr Tiazidas Toxicidad Betabloqueantes P Tiazidas Potenciación Bloqueantes neuromusculares P Tiazidas Toxicidad Cardiotónicos (digitálicos) P Tiazidas Toxicidad Corticosteroides Ag Tiazidas Reducción Hipolipemiantes (resinas) ABS Tiazidas Potenciación Litio, sales Excr P: potenciación; Ant: antagonismo; ABS: absorción; Excr: excreción; Ag: agonismo. Los diuréticos pueden disminuir la eliminación de antiarrítmicos que, al acumularse en el plasma, inducen toxicidad. Entre los antiarrítmicos susceptibles de sufrir este efecto se encuentran: disopiramida, flecainida, sotalol, quinidina, propafenona y mexiletina. Los fármacos que inhiben la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 reducen el metabolismo de la eplerenona produciendo una acumulación plasmática de este fármaco e incrementando sus efectos secundarios, por lo que si es necesario utilizar esta asociación conviene reducir las dosis de eplerenona. Exactamente lo contrario sucede con los fármacos inductores del metabolismo de la eplerenona. La espironolactona y el amiloride reducen la eliminación de la digoxina con incremento de sus concentraciones plasmáticas. Dado el escaso margen terapéutico de la digoxina, es necesario vigilar muy de cerca la posible aparición de esta interacción. La asociación de diuréticos con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede ser problemática. La elevación de la natriuresis que inducen los diuréticos trae consigo una hipovolemia y un riesgo de IRF, mientras que los AINE disminuyen la perfusión renal por inhibición de la síntesis de prostaglandinas. En pacientes que toman diuréticos es preferible utilizar analgésicos que inhiban lo menos posible esa síntesis. Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, verolimus, aminoglicósidos, cisplatino, etc., potencian el riesgo de que aparezca una IRF producida por los diuréticos. Los diuréticos tiazídicos y los de asa tienden a producir hipocaliemia, un factor de riesgo para la aparición de alteraciones del ritmo ventricular como la torsade des pointes; los medicamentos que prolongan el intervalo QT aumentan también este riesgo, por lo que su asociación puede ser problemática y conviene evitarla. Entre los fármacos que prolongan el intervalo QT se encuentran: disopiramida, quinidina, amiodarona, sotalol, bipredil, neurolépticos, fluorquinolonas, macrólidos, antihistamínicos H1 (sobre todo, ebastina y mizolastina), cisaprida, antipalúdicos (halofantrina, mefloquina, quinina), pentamidina, voriconazol, vardenafilo, metadona, venlafaxina, imipramina, etc. El riesgo de producción de ototoxicidad y nefrotoxicidad que tienen los diuréticos de asa se potencia con la asociación de: aminoglicósidos, vancomicina, cefuroxima, anfotericina B y los citostáticos derivados del FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

37 166 F M C Diuréticos en el tratamiento de la hipertensión platino. Conviene evitar estas asociaciones porque las lesiones suelen ser irreversibles; en todo caso, hay que asegurar una buena hidratación del paciente. Consideraciones farmacoeconómicas Es relativamente frecuente recomendar los diuréticos en el tratamiento de la HTA con el argumento no solamente de su eficacia sino también con el de su supuesto menor coste. A este respecto, es necesario precisar que en el coste global de un tratamiento, el precio del fármaco utilizado no suele representar más del 5 % del coste total: es decir, si se toman en consideración todos los gastos que implica el tratamiento de un paciente hipertenso, el coste del fármaco tiene una importancia muy relativa. Suelen representar un montante mucho más notable los costes indirectos derivados del control de los efectos adversos, la compensación no suficiente de las cifras de PA, la afectación de los órganos diana, la necesidad de controles analíticos o visitas más frecuentes al médico, la evolución hacia una resistencia a la insulina, la necesidad de utilizar hipolipemiantes por alteraciones del perfil lipídico y, en definitiva, toda una serie de factores que no permiten reducir la valoración de los costes a la simple estimación del precio del medicamento. Algunos estudios recientes de farmacoeconomía han demostrado que, si se valora el coste global del tratamiento de todo el proceso, resulta mucho más barato utilizar ARA II que diuréticos en el tratamiento de la HTA porque los ARA II retrasan la afectación de los órganos diana y permiten dilatar en el tiempo la evolución hacia una insuficiencia renal, con lo que ello supone de ahorro en la evitación de diálisis o trasplantes (22). En definitiva, los diuréticos en el tratamiento de un paciente hipertenso deben utilizarse cuando su indicación se crea necesaria por las circunstancias que reúne el paciente; pero no porque sean, teóricamente, los antihipertensivosmás baratos, puesto que, en realidad, no lo son. Referencias bibliográficas 1. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzime inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) JAMA. 2002; 288: Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC-7). Hypertension 2003; 42: Practice for primary care physicians: 2003 ESH/ESC hypertension guidelines. J Hypertens 2003; 10: Doumas M, Douma S. The effect of antihypertensive drugs on erectile function: a proposed management algorithm. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006; 8 (5): Rashidi A, Rahman M, Wright JT Jr. Which drug should be used to treat patients with uncomplicated essential hypertension? Curr Opin Nephrol Hypertens 2006; 15 (3): Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, et al. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. Am J Cardiol 2005; 95: Sica DA. Chlorthalidone: has it always been the best thiazide-type diuretic? Hypertension 2006; 47 (3): Carter BL, Basile J. Development of diabetes with thiazide diuretics: the potassium issue. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005; 7 (11): Lawrence R, Krakoff MD. Diuretics for hypertension. Circulation 2005; 112: e127-e Sica DA. Antihypertensive therapy and its effects on potassium homeostasis. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006; 8 (1): FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

38 J. Honorato F M C 167 Referencias bibliográficas 11. Weinberger MH, Roniker B, KrauseSL, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens 2002; 15: Burris Fj, Weir MR, Oparil S, et al. An assesment of diltiazem and hydrochlorotiazide in hypertension. JAMA 1990; 263: Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: Kochar M, Guthrie R, Triscari J, et al. Matrix study of irbesartan with hydrochlorotiazide in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens 1999; Lacourciere Y, Neutel JM, Schumacher H. Comparison of fixed-dose combinations of telmisartan/hydrochlorothiazide 40/12.5 mg and 80/12.5 mg and a fixed-dose combination of losartan/hydrochlorothiazide 50/12.5 mg in mild to moderate essential hypertension: pooled analysis of two multicenter, prospective, randomized, open-label, blinded-end point (PROBE) trials. Clin Ther 2005; 27 (11): Salvetti A, Ghiadoni L. Thiazide diuretics in the treatment of hypertension: an update. J Am Soc Nephrol 2006; 17 (4 Suppl 2): S25-S Bramlage P, Bramlage C, Kirch W. Antihypertensive drug utilization in obese patients. Med Klin (Munich) 2005; 100 (12): Ferdinand KC, Saunders E. Hypertension-related morbidity and mortality in African Americans- why we need to do better. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006; 8 (1 Suppl 1): Blackburn DF, Wilson TW. Antihypertensive medications and blood sugar: theories and implications. Can J Cardiol 2006; 22 (3): Blickle JF. Management of hypertension in elderly diabetic patients. Diabetes Metab 2005; 31 (Spec No 2): 5S82-5S Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. Newonset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24 (1): Palmer AJ, Tucker DM, Valentine WJ, Roze S, Gabriel S, Cordonnier DJ. Cost-effectiveness of irbesartan in diabetic nephropathy: a systematic review of published studies. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (6): * Los nombres comerciales mencionados en el presente documento pueden ser las marcas de sus respectivos propietarios. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

39 168 F M C NOVEDADES TERAPÉUTICAS Rituximab en la nefritis lúpica Elena Oliva Dámaso, José Carlos Rodríguez Pérez Unidad de Investigación. Servicio de Nefrología Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Las Palmas de Gran Canaria Correspondencia: Dr. José Carlos Rodríguez Pérez Unidad de Investigación. Nefrología Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín Barranco de la Ballena s/n Las Palmas de Gran Canaria jrodperd@gobiernodecanarias.org El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica, autoinmune, inflamatoria que puede afectar a múltiples órganos. La enfermedad renal continúa causando una morbilidad importante y una mortalidad de alrededor del %. Aunque la inmunosupresión con esteroides y ciclofosfamida es el tratamiento habitual para la nefritis lúpica y ha sido muy beneficiosa para un elevado número de pacientes con SLE, no siempre es efectiva y tiene efectos secundarios significativos. Por otro lado, el tratamiento de pacientes con SLE refractario al tratamiento habitual es difícil y aporta resultados pobres. Es esperanzador que nuevas pautas de inmunosupresores con mofetilo micofenolato y terapéuticas dirigidas a las dianas como, p. ej., los anti-cd20 se estén utilizando en grandes ensayos clínicos. El tratamiento de la nefritis lúpica puede cambiar muy pronto en los próximos años. Rituximab es un agente altamente efectivo, pero por el momento se aconseja su utilización en combinación con los otros agentes inmunosupresores. Palabras clave: Lupus eritematoso sistémico. Nefritis. Rituximab. Rituximab in lupus nephritis. Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic, inflammatory autoimmune disease that may involve multiple organ systems. Renal disease continues to cause major morbidity and some mortality for around % of patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Although immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide is the standard of care for lupus nephritis and have been beneficial to many patients with SLE, they are not always effective and have significant side effects. In the other hand, treatment of patients refractory to standard treatment approaches is difficult and results are poor. It is very encouraging that new immunosuppressive drugs such as mycophenolate mofetil and more targeted therapies e.g., anti-cd20 are coming rapidly to larger scale clinical trials. The treatment of lupus nephritis is set to change quite rapidly in the next decade. Rituximab is a highly effective agent, but it may be best used in combination with other agents. Key words: Systemic lupus erythemathosus. Nephritis. Rituximab. 48 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

40 E. Oliva Dámaso, J.C. Rodríguez Pérez F M C 169 Los anticuerpos monoclonales son sustancias producidas en laboratorios, que reconocen y se unen a células dianas específicas, generalmente a través de proteínas existentes en la superficie de determinadas células. Después de unirse a la proteína diana, el anticuerpo monoclonal es capaz de promover la destrucción de la célula a la que se ha unido. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico desarrollado mediante ingeniería genética y dirigido contra los marcadores CD20 de las células B. El CD20 se expresa en todos los estadios de desarrollo de las células B pero no en las células plasmáticas, por lo que produce una depleción selectiva y transitoria de la subpoblación de células B CD20+. El rituximab, que fue aprobado para el tratamiento de neoplasias de células B en 1997, ha sido administrado en más de pacientes con linfoma, en los que ha obtenido un perfil de seguridad más que aceptable (1). El rituximab, merced a su mecanismo de acción (Figura 1), también se ha usado con resultados alentadores y, sobre todo, con muy buena tolerancia en enfermedades autoinmunes como, por ejemplo, en el síndrome de Sjögren, en vasculitis sistémicas y en otras enfermedades articulares inflamatorias (2). Sin embargo, hasta ahora, su eficacia en estas enfermedades reumatológicas únicamente se ha logrado demostrar para la artritis reumatoide en un estudio controlado aleatorizado (3). En el lupus eritematoso sistémico (LES) la pérdida de tolerancia de las células B constituye el rasgo biológico característico. Las células B producen anticuerpos dirigidos contra autoantígenos que forman complejos inmunes y se depositan en los tejidos que, con la colaboración de factores locales, favorecen el desarrollo de procesos inflamatorios (2). Las células B son hiperactivas y, tras la estimulación con factores tanto endógenos como exógenos, dan lugar a un exceso de estimulación inmunológica (4). Además de la producción de autoanticuerpos, las células B desarrollan un papel fundamental en la activa- FIGURA 1. Mecanismo de acción del rituximab FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

41 170 F M C Rituximab en la nefritis lúpica ción del sistema inmune a través de la producción de varias citoquinas y actuando como una potente célula presentadora de antígeno (5). Por lo tanto, un fármaco cuyo objetivo se dirija de manera específica hacia las células B puede constituirse en una opción terapéutica altamente interesante para los pacientes con lupus eritematoso sistémico. Durante los últimos años se ha publicado una serie de estudios que muestran, en la mayoría de los casos, buenos resultados de las manifestaciones lúpicas con el rituximab en pacientes con LES refractario al tratamiento estándar (Tabla 1). Nefritis lúpica De manera global, entre los pacientes publicados que han sido tratados con rituximab y que presentaban nefritis lúpica, la tasa de remisión clínica es del 80 % aproximadamente. En el estudio de Isenberg et al. (6), 6 pacientes con nefritis activa (5 pacientes con nefritis lúpica clase IV y una con nefritis lúpica clase V según la clasificación de la OMS) resistente a ciclofosfamida recibieron dos dosis de rituximab de mg, combinada con dos dosis de 750 mg de ciclofosfamida y dosis altas de corticoides durante un periodo de 2 semanas. Los 6 pacientes mejoraron, mostrando 4 de ellos una gran mejoría. La creatinina sérica y la tasa proteinuria/creatinina registraron una disminución de una media de 23 % y 63 %, respectivamente, a los 3 meses, y del 23 % y del 14 % a los 6 meses. Uno de los pacientes presentó una recaída a los 6 meses, y 2 pacientes permanecieron sin datos de nefritis hasta 24 meses después. Looney et al. (7) describen en su estudio los resultados clínicos observados tras la administración de 3 regímenes de dosificación distinta de rituximab combinada con dosis moderadas de corticoides en 16 pacientes con LES, incluyendo a 7 con nefritis (3 con clase III, 3 con clase IV y uno no clasificado). Los 10 pacientes que habían logrado una depleción completa de células B mostraron una mejoría de la actividad de la enfermedad, en comparación con 6 que no presentaron una depleción completa y que no obtuvieron beneficio clínico. Los niveles de creatinina sérica se mantuvieron en torno al 20 % de los valores basales en los 7 pacientes con nefritis lúpica durante los 12 meses de observación. Un paciente con nefritis lúpica clase IV mostró una mejoría clínica importante, con resolución completa de los cambios proliferativos a nivel renal que se confirmó con datos histológicos 12 meses después de haber recibido tratamiento con rituximab. Se obtuvo una respuesta similar, confirmada también con biopsia renal, en dos pacientes con nefritis lúpica refractaria a tratamiento estándar con ciclofosfamida (8). En otros dos pacientes, se observó una remisión completa de la nefritis activa tras la administración de tan sólo dos infusiones semanales de 375 mg/m 2 de rituximab, a pesar de que no se logró una depleción completa de linfocitos B (9). Otros pacientes con nefritis lúpica que fueron tratados con rituximab exclusivamente (10,11) o combinado con ciclofosfamida (12-14) mostraron una remisión clínica significativa. En un estudio reciente, 10 pacientes con nefritis proliferativa activa (4 con clase III de la OMS y 6 con clase IV) recibieron rituximab combinado con prednisolona oral. La remisión completa de la nefritis se definió como creatinina sérica y niveles de albúmina normales, sedimento urinario inactivo y proteinuria en 24 horas menor de 500 mg. La remisión parcial había quedado establecida como una mejoría de más del 50 % de todos los parámetros renales anormales. Registraron una remisión parcial 8 de 10 pacientes, con una mediana de 2 meses, en 5 de los cuales se lograría posteriormente una remisión completa (mediana de 4 meses) y mantenida en 4 pacientes a los 12 meses (15). A diferencia de otros estudios, en éste no se utilizó ciclofosfamida, pero sí dosis moderadas de corticoides cuya dosis se fue rebajando a ritmo rápido. Por otra parte, la remisión completa se obtuvo en una mediana de 4 meses, mientras que, en pacientes que recibían tratamiento estándar con ciclofosfamida y corticoides, ésta se obtiene a más largo plazo. A pesar de que 3 pacientes presentaron recaídas tras la remisión, 4 de ellos permanecieron sin nefritis activa a los 12 meses después de permanecer sin tratamiento inmunosupresor, únicamente con pequeñas dosis residuales de prednisona. Otros 35 pacientes con lupus eritematoso sistémico de ellos, 6 con nefritis lúpica recibieron tratamiento con rituximab y alcanzaron diversos grados de remisión (16-26). 50 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

42 E. Oliva Dámaso, J.C. Rodríguez Pérez F M C 171 TABLA 1. Estudios publicados de pacientes con LES resistente a tratamiento convencional que reciben tratamiento con rituximab. (Adaptado de Sfikakis et al.) (27) Estudio Pacientes tratados Pacientes con nefritis lúpica Pacientes con enfermedad extrarrenal Gottenberg et al. (2) Isenberg et al. (6) 6 6? Looney et al. (7) Looney et al. (7) Looney et al. (7) Van Vollenhoven et al. (8) Tokunaga et al. (9) Ryan et al. (10) Albert et al. (11) 8?? Fra et al. (12) Tahir et al. (13) Van Vollenhoven et al. (14) Sfikakis et al. (15) Leandro et al. (16) Kneitz et al. (17) Weide et al. (18) Edelbauer et al. (19) Armstrong et al. (20) Lian et al. (21) Saigal et al. (22) Perrota et al. (23) Ten Cate et al. (24) Hellerstedt et al. (25) Leandro et al. (26) 13?? Leandro et al. (26) 2?? Conclusión Aunque el conjunto de datos es aún limitado, los hallazgos que hemos resumido invitan al optimismo; la evidencia acumulada sugiere claramente que el rituximab en monoterapia o usado en combinación con agentes inmunosupresores clásicos puede ser efectivo y FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

43 172 F M C Rituximab en la nefritis lúpica seguro en pacientes con enfermedad lúpica grave y en LES con recaídas. Obviamente, aún son necesarios estudios clínicos aleatorizados para determinar con exactitud la eficacia del tratamiento con rituximab, la dosis de fármaco recomendable y los posibles efectos secundarios del rituximab. Asimismo, se podrá concretar más y valorar si existen determinados subgrupos de pacientes con lupus que se pudieran beneficiar más que otros del tratamiento con rituximab. En último término, debemos tener en cuenta el hecho de que el rituximab parece mostrar más efectividad cuando se usa en combinación con otros inmunosupresores contra las células B, bien de forma simultánea o secuencial. Referencias bibliográficas 1. Cragg MS, Walshe CA, Ivanov AO et al. The biology of CD20 and its potential as a target for mab therapy. Curr Dir Autoimmun 2005; 8: Gottenberg JE Guillevin L, Lambotte O, et al. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2005; 64 (6): Epub 2004 Nov Edwards JCW, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004; 350: Anolic J, Sanz I. B cells in human and murine systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: Chan OT, Madaio MP, Shlomchik MJ. The central and multiple roles of B cells in lupus pathogenesis. Immunol Rev 1999; 169: Isenberg DA, Leandro MJ, Ehrenstein MR, et al. Anti-CD20 in lupus. Ann Rheum Dis 2004; 63 (Suppl I): S Looney RJ, Anolik JH, Campbell D, et al. B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus: a phase I/II doseescalation trial of rituximab. Arthritis Rheum 2004; 50: Van Vollenhoven RF, Gunnarson I, Welin- Henriksson E, et al. Biopsy-verified response of severe lupus nephritis to treatment with rituximab (anti-cd20 monoclonal antibody) plus cyclophosphamide after biopsy-documented failure to respond to cyclophosphamide alone. Scand J Rheumatol 2004; 33: Tokunaga M, Fujii K, Saito K, et al. Downregulation of CD40 and CD80 on B cells in patients with life-threatening systemic lupus erythematosus after successful treatment with rituximab. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: Ryan JP, Singer NG, Scalzi LV. Treatment of resistant SLE with rituximab administered without cyclophosphamide. Arthritis Rheum 2004; 50 (Suppl): S413-S Albert D, Khan S, Stansberry J, et al. A phase I trial of rituximab (anti-cd20) for treatment of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2004; 50 (Suppl): S Fra GP, Avanzi GC, Bartoli E. Remission of refractory lupus nephritis with a protocol including rituximab. Lupus 2003; 12: * 13. Tahir H, Rohrer J, Bhatia A, et al. Humanized anti-cd20 monoclonal antibody in the treatment of severe resistant systemic lupus erythematosus in a patient with antibodies against rituximab. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: Van Vollenhoven RF, Gunnarson I, Welin- Henriksson E, et al. A 4-week course of rituximab plus cyclophosphamide in severe SLE: promising results in 9 patients who failed conventional immunosuppressive 52 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

44 E. Oliva Dámaso, J.C. Rodríguez Pérez F M C 173 Referencias bibliográficas therapy. Ann Rheum Dis 2004; 63 (Suppl I): S Sfikakis PP, Boletis JN, Lionaki S, Vigklis V, Fragiadaki KG, Iniotaki A, Moutsopoulos HM. Remission of proliferative lupus nephritis following B cell depletion therapy is preceded by down-regulation of the T cell costimulatory molecule CD40 ligand: an open-label trial. Arthritis Rheum 2005; 52: Leandro MJ, Edwards JC, Ehrenstein MR, Isenberg DA. An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46: Kneitz C, Wilhelm M, Tony HP. Effective B cell depletion with rituximab in the treatment of autoimmune diseases. Immunobiology 2002; 206: Weide R, Heymanns J, Pandorf A, Koppler H. Successful long-term treatment of systemic lupus erythematosus with rituximab maintenance therapy. Lupus 2003; 12: * 19. Edelbauer M, Jungraithmayr T, Zimmerhackl LB. Rituximab in childhood sytemic lupus erythematosus refractory to immunosuppression [case report]. Pediatr Nephrol Armstrong DJ, Wright SA, Finch MB, et al. Active systemic lupus erythematosus successfully treated with rituximab and oral steroid. Clin Exp Rheumatol 2004; 22: Lian EC, Tzakis AG, Andrews D. Response of Factor V inhibitor to rituximab in a patient who received liver transplantation for primary biliary cirrhosis. Am J Hematol 2004; 77: Saigal K, Valencia IC, Cohen J, Kerdel FA. Hypocomplementemic urticarial vasculitis with angioedema, a rare presentation of systemic lupus erythematosus: rapid response to rituximab. J Am Acad Dermatol 2003; 49 (5 Suppl): S283-S Perrota S, Locatelli F, La Manna A, et al. Anti- CD20 monoclonal antibody (rituximab) for lifethreatening autoimmune haemolytic anaemia in a patient with systemic lupus erythematosus. Br J Haematol 2002; 116: Ten Cate R, Smiers FJ, Bredius RG, Lankester AC, van Suijlekom-Smit LW, Huizinga TW, Egeler RM. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) for refractory autoimmune thrombocytopenia in a girl with systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2004; 43: Hellerstedt B, Ahmed A. Delayed-type hypersensitivity reaction or serum sickness after rituximab treatment. Ann Oncol 2003; 14: Leandro MJ, Edwards JCW, Ehrenstein MR, et al. B lymphocyte depletion in the treatment of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2004; 50 (Suppl): S Sfikakis PP, Boletis JN, Tsokos GC, et al. Rituximab anti-b-cell therapy in systemic lupus erythematosus: pointing to the future. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: * (*) De especial interés FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

45 174 F M C COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS Nefropatías glomerulares y tubulointersticiales Evaristo Fernández Ruiz Profesor Titular de Nefrología. Universidad de Cádiz. Mesangiocapillary glomerulonephritis type 2 associated with familial partial lipodystrophy (Dunnigan-Kobberling Syndrome) Owen KR, Donohoe M, Ellard S, Clarke T, Nicholls AJ, Hattersley AT, Bingham C Nephron Clin Pract 2004; 96: c35-8 El síndrome de Dunnigan-Kobberling es un subtipo familiar de lipodistrofia parcial esporádica (PLD) con transmisión hereditaria de carácter autosómico dominante. Se define clínicamente por ausencia o disminución acusada del tejido adiposo de las extremidades mientras que permanece normal e incluso aumentado en cara y cuello, y que se observa predominantemente durante la pubertad. Con mucha frecuencia se acompaña de glomerulopatía con depósitos localizados en el interior de la membrana basal capilar. Recientemente se han descrito, en pacientes que presentan este síndrome, mutaciones del denominado gen LMNA, que codifica dos proteínas de la cara interna de la membrana nuclear de las células: las lamininas A y C. Los autores del artículo que comentamos describen el caso de una paciente que presentaba síndrome de Dunnigan-Kobberling y mutación del gen LMNA, con las características clínicas de aumento del tejido adiposo en cara y cuello y lipodistrofia en extremidades (Figura 1) junto con lesiones histopatológicas de GNMC de tipo II (Figura 2); consideran que es el primer caso descrito de enfermedad con depósitos densos asociado a este síndrome. Aunque comentamos la exposición de un interesante caso clínico, resulta de todo punto relevante porque va a servirnos para reconocer dos conceptos muy importantes de la medicina clínica actual. Por un lado, el cómo la investigación en biología molecular nos está permitiendo conocer la etiología de enfermedades hereditarias más o menos frecuentes en la que se ven implicadas mutaciones de genes de proteínas fundamentales en la estructura y función de las células. Por otro lado, esta función alterada puede explicar la asociación de distintas enfermedades en diversos órganos de un mismo paciente y que hasta ahora nos resultaba desconocido. Las lipodistrofias constituyen un grupo heterogéneo de alteraciones del tejido adiposo relacionadas con la resistencia a la insulina, la diabetes y la hiperlipidemia. La lipodistrofia parcial familiar (FPLD: familiar partial lipo-dystrophy) se caracteriza por la pérdida de grasa en la cara, la parte superior del tronco y los brazos, a la vez que se mantiene normal e incluso aumenta en el cuello y en la cara (Figura 1). De manera sorprendente, la gran mayoría de los pacientes (90 %) presentan, en el curso de la enfermedad, una glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo 2 (GNMP II), también llamada enfermedad con depósitos densos (DDD: dense deposits disease) que se localizan en la membrana basal de las asas capilares glomerulares. De forma característica, estos pacientes presentan hipocomplementemia y la presencia del llamado factor nefrítico C3 (C3NeF), una inmunoglobu- 54 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

46 E. Fernández Ruiz F M C 175 lina G con actividad de anticuerpo contra la convertasa de C3 (C3bBb) de la vía alternativa del complemento. Hasta no hace mucho tiempo, considerábamos esta enfermedad como de origen desconocido y, como mucho, que podría deberse a una situación nosológica provocada por una alteración del sistema del complemento, que se traduce en la hipocomplementemia y en el hallazgo del factor nefrítico C3. Sin embargo, en el caso que nos ocupa, los niveles de complemento eran normales, no existían productos de degradación de C3 y no se detectó el factor nefrítico C3. Recientemente, tres grupos de investigadores identificaron por separado el gen del síndrome de la FPLD del tipo Dunnigan-Kobberling en el cromosoma 1q Entre los más de 100 genes incluidos en esta región se encuentra el gen LMNA, capaz de producir alternativamente dos proteínas filamentosas localizadas en la capa interna de la cubierta nuclear de las células, las lamininas nucleares A y C. Un aspecto sorprendente de este gen es que diversas mutaciones de este gen producen enfermedades completamente diferentes, y además de la lipodistrofia parcial familiar, se han descrito la distrofia muscular Emery Dreifuss, una forma recesiva de la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2, la miocardiopatía dilatada familiar, la displasia mandíbulo-acral, etc., en todas las cuales se observan cambios degenerativos en los tejidos afectados, lo que parece sugerir que se requiere una normal interacción entre la lámina nuclear y la membrana nuclear interna para la integridad celular. En el caso que nos ocupa, sus autores deducen que la GNMP de tipo II no parece ser originada por una desregulación del sistema del complemento, y sugieren que la pérdida o destrucción de los adipocitos podría predisponer de algún modo a la enfermedad glomerular. Los experimentos de Mathieson et al. (1) en este sentido (infundiendo adipocitos macerados en ratas) no pudieron reproducir las típicas lesiones glomerulares de la enfermedad). Además, para que la hipótesis de Owen fuese correcta, la pérdida de adipocitos tendría que haber sido provocada por necrosis, para que su contenido hubiese pasado a la circulación. Tampoco la apoptosis podría explicar la enfermedad glomerular por la acción de constituyentes de los adipocitos, puesto que típica- A FIGURA 1. Aspectos clínicos de la paciente A: ligero exceso de grasa en cara y cuello; B: ausencia de grasa subcutánea en miembros superiores. FIGURA 2. Depósitos electrón-densos en el interior de la membrana basal glomerular de varias asas capilares mente dicho mecanismo tiende a secuestrar los constituyentes celulares y eliminarlos a través del sistema monocítico-fagocitario. Para terminar, de ser ésta la secuencia fisiopatológica de la relación lipodistrofia-glomerulopatía e incluso considerando la presencia del factor nefrítico C3 en muchos de estos casos, los recientes y prometedores conocimientos sobre el papel del sistema del complemento sobre la biología del adipocito podrían abrir nuevas posibilidades para evitar la destrucción de las células adiposas. 1. Mathieson PW, Prins J, Würzner R, Oliveira DBG, Lachmann PJ, Peters DK. Nephritic factor and complementmediated lysis of adipocytes. Q J Med 1994; 87: 584. B FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

47 176 F M C Nefropatías glomerulares y tubulointersticiales Urinary liver-type fatty acid-binding protein: discrimination between IgA nephropathy and thin basement membrane nephropathy Nakamura T, Sugaya T, Ebihara I, Koide H Am J Nephrol 2005; 25: La hematuria microscópica sin proteinuria es un hallazgo clínico en los casos de nefropatía por depósitos de inmunoglobulina A (N-IgA) y en la nefropatía de la membrana basal fina. La proteína transportadora de ácidos grasos de tipo hepático (L-FABP: liver-type fatty acid-binding protein) se expresa en los túbulos contorneados proximales y se ha descrito como un marcador útil relacionado con la progresión de la glomerulonefritis crónica. El objetivo de nuestro trabajo es demostrar la posible utilidad de la determinación de esta proteína en orina para el diagnóstico diferencial en pacientes con hematuria microscópica pero sin proteinuria. Métodos: Se ha realizado un estudio multicéntrico y retrospectivo, que incluía 30 pacientes sometidos a biopsia renal por presentar hematuria microscópica y 20 adultos sanos voluntarios. Se midieron los niveles urinarios de L-FABP mediante técnica de inmunoabsorción enzimática y se compararon especialmente entre aquellos pacientes diagnosticados de nefropatía por IgA y aquellos otros diagnosticados de nefropatía por de la membrana basal fina. Resultados: Doce de los pacientes (40 %) padecían nefropatía por IgA, 6 (20 %) tenían nefropatía por membrana basal fina y en los 12 pacientes restantes (40 %) no se encontraron hallazgos patológicos en la biopsia. Los niveles urinarios de L-FABP fueron significativamente más elevados en los pacientes con neuropatía por IgA (38,4 ± 26,8 μg/g de creatinina) que en los sujetos normales (5,8 ± 4,0 µg/g CR) (p < 0,01); sin embargo, en los pacientes con neuropatía por membrana basal fina y en los individuos con biopsias renales normales, los resultados fueron comparables a los de los voluntarios sanos. Se pudieron estudiar datos de seguimiento en 11 de los 12 pacientes con neuropatía por IgA que inicialmente no presentaban proteinuria. Después de 24 meses, se comprobó que 4 de los 11 presentaban ya proteinuria y que los niveles de L-FABP habían aumentado de 40,6 ± 30,5 µg/g Cr hasta 58,8 ± 40,5 µg/g Cr (p < 0,01). Conclusiones: Nuestros datos sugieren que pueden utilizarse los niveles urinarios de L-FABP para distinguir entre nefropatía por IgA y neuropatía de la membrana fina en los pacientes con hematuria microscópica. En el número anterior de esta revista me refería a un excelente artículo (1) sobre el posible papel de la proteómica en el diagnóstico de las glomerulopatías, y de la neuropatía por depósitos de IgA, y terminaba con una prometedora conclusión de sus autores: Nuestros datos indican que el análisis proteómico de la orina con el conjunto CE-MS es un método rápido, reproducible y sensible para el diagnóstico de la neuropatía por IgA y puede ayudarnos a evitar la necesidad de realizar una biopsia renal en la mayoría de los casos. Naturalmente, el subrayado era mío, y quería dar a entender el enorme y curioso avance que supondría este hecho en la práctica diagnóstica de las enfermedades renales y de las glomerulonefritis en particular. En el artículo que hoy comentamos, prácticamente coetáneo del anterior, sus autores nos ofrecen la posibilidad de realizar un verdadero diagnóstico diferencial entre dos patologías renales frecuentes, y que se presentan inicialmente con hematuria microscópica intermitente, mediante la determinación de una sola proteína en la orina. Actualmente sigue debatiéndose la indicación de una biopsia renal ante la presencia de una hematuria microscópica, sobre todo si no va acompañada de pro- 56 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

48 E. Fernández Ruiz F M C 177 TABLA 1. Características de los pacientes por grupo de estudio N-IgA TBMN Biopsia normal Sujetos sanos (n = 12 [40 %]) (n = 6 [20 %]) (n = 12 [40 %]) (n = 20) Ratio hombre/mujer 8/4 1/5 3/9 8/12 Edad (años) 38 (20-44) 44 (22-52) 45 (24-51) 40 (20-50) PAS (mmhg) 126 ± ± ± ± 8 PAD (mmhg) 74 ± 6 78 ± 8 70 ± 4 72 ± 6 scr (mg/dl) 1,0 ± 0,2 0,9 ± 0,1 0,8 ± 0,1 0,8 ± 0,1 BUN (mg/dl) 18 ± 2 19 ± 3 18 ± 2 16 ± 2 CT (mg/dl) 162 ± ± ± ± 18 TG (mg/dl) 84 ± ± ± ±14 L-FABP (µg/g Cr) 38,4 ± 26,8 6,8 ± 5,0* 6,0 ± 4,2* 5,8 ± 4,0* Datos expresados como media ± DE. La edad se muestra como mediana de años (rango). N-IgA: nefropatía por depósitos de inmunoglobulina; TBMN (thin basement membrane nephropathy): nefropatía de la membrana basal fina; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; scr (serum creatinine): creatinina sérica; BUN (blood urea nitrogen): nitrógeno ureico en sangre; CT: colesterol total; TG: triglicéridos. * Versus nefropatía por depósitos de inmunoglobulina, p < 0,01. teinuria. Se sabe que esta situación puede ser originada por la nefropatía de la membrana basal fina en aproximadamente el 40 % de los casos y por la nefropatía por depósitos de IgA en el 20 % de los mismos. La primera, que se caracteriza por un adelgazamiento de la membrana basal glomerular, se diagnostica mediante microscopia electrónica y tiene buen pronóstico; la segunda es la causa más frecuente de glomerulonefritis primaria y entre el 15 y el 40 por 100 de los pacientes que la presentan pueden progresar hasta la situación de enfermedad renal crónica en su estadio final. Una prueba diagnóstica sencilla y no invasiva que permitiera diferenciar entre esta última y otras enfermedades renales con hematuria microscópica resultaría muy útil. La proteína de fijación de ácidos grasos de tipo hepático (L-FABP: liver-type fatty acid-binding protein) es una proteína transportadora de ácidos grasos intracelular que se expresa en el túbulo proximal del riñón en el hombre. Aunque fue identificada por Maatman et al. en 1992 (2), hasta muy fechas recientes Kamijo et al. (3) no se había estudiado su papel como biomarcador de la progresión de enfermedad renal crónica. En el artículo que nos ocupa, sus autores, utilizando el método de Kamijo et al. para medir la L-FABP urinaria, se proponían investigar la posible importancia de este marcador en el diagnóstico diferencial de dos enfermedades que cursan con hematuria microscópica, aunque siguiendo evoluciones clínicas y pronósticos muy distintos, como apuntan en el título de su trabajo. Metodológicamente impecable, el trabajo nos demuestra la relación que existe entre cada una de estas patologías y las concentraciones urinarias de L-FABP. La Tabla 1 y el resumen inicial ponen de manifiesto los datos demográficos y las diferencias entre dichas concentraciones en la enfermedad de la membrana basal fina y la nefropatía por depósitos de IgA. En la Tabla 2, se aprecia la diferencia aún mayor entre ambas, cuando en el caso de la nefropatía por IgA se establece la proteinuria, que, como es bien sabido, supone un factor de riesgo de mala evolución hacia la insuficiencia renal progresiva. Como muy bien refieren los autores, aunque esta prueba incruenta parece ser útil para distinguir entre ambas FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

49 178 F M C Nefropatías glomerulares y tubulointersticiales TABLA 2. Cambios en los niveles de L-FABP urinaria (µg/g Cr) Con proteinuria (n = 4) Sin proteinuria (n = 7) Ratio hombre/mujer 3/1 5/2 Edad (años) 40 (20-44) 37 (24-43) L-FABP antes 40,6 ± 30,5 36,6 ± 25,6 24 meses 58,8 ± 40,5* 39,8 ± 30,4 Datos expresados como media ± DE. La edad se muestra como mediana de años (rango). * p<0,01. situaciones, aceptan que el número de casos estudiados es aún insuficiente y deberán realizarse estudios a mayor escala para obtener conclusiones definitivas. 1. Haubitz M, Vitke S, Weissinger EM, Walden M, Rupprecht HD, Floege J, Haller H, Mischak H. Urine protein patterns can serve as diagnostic tools in patients with IgA nephropaty. Kidney Intern 2005; 67: Maatman RG, Van de Westerlo M, et al. Molecular identification of the liver- and the heart-type fatty acid-binding proteins in human and rat kidney. Use of the reverse transcriptase polymerase chaun reaction. Biochem J 1992; 288: Kamijo A, Kimura, et al. Urinary fatty acid-binding protein as a new clinical marker of the progression of chronic renal disease. J Lab Clin Med 2004; 143: Mechanisms of disease: focal segmental glomerulosclerosis Alain Meyrier Nature Clinical Practice Nephrology : La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS), un subtipo del síndrome nefrótico idiopático, no es una sola enfermedad, sino más bien una lesión que inicialmente afecta al glomérulo y posteriormente al conjunto tubulointersticial y a los vasos renales. El término FSGS no engloba con precisión las diversas lesiones anatomopatológicas del glomérulo, que no siempre son focales, ni segmentarias, ni siquiera de esclerosis. Determinadas variedades de FSGS, como la glomerulopatía colapsante y la lesión glomerular de la punta ilustran la incertidumbre nosológica característica de la clasificación de las lesiones glomerulares. A pesar de la amplia variabilidad anatomopatológica, todos los procesos morbosos que afectan al podocito conducirán a uno de los subtipos histológicos de FSGS. Este tipo de célula especializada desempeña importantes funciones en el mantenimiento de la integridad de la arquitectura glomerular, resistiendo la presión hidráulica endocapilar y evitando la pérdida de proteínas hacia el espacio urinario de Bowman. Una vez iniciadas, las lesiones del podocito y la subsiguiente fibrosis a que dan lugar son habitualmente irreversibles, por lo menos en las formas humanas de la FSGS. Se han realizado notables progresos para aclarar los mecanismos de la desorganización funcional del podocito que acompaña a las variantes celulares de la FSGS 58 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

50 E. Fernández Ruiz F M C 179 y para identificar las mutaciones genéticas que afectan a las proteínas que forman el diafragma de la hendidura entre las prolongaciones adyacentes de los podocitos. Es de esperar que estos avances científicos mejoren decisivamente los protocolos terapéuticos del que es uno de los más difíciles retos terapéuticos con los que se enfrenta actualmente el nefrólogo. La revisión bibliográfica puede a veces dejar a un lado el clásico trabajo de investigación básica o clínica y abordar otro tipo de publicación de particular interés. Es el caso de las revisiones sobre un determinado tema que pueda suscitar el interés de nuestros jóvenes nefrólogos en formación. En este caso no puedo dejar de llamar la atención sobre el excelente artículo de Alain Meyrier acerca de la glomeruloesclerosis o hialinosis focal y segmentaria. El autor se ha documentado en la bibliografía publicada en los últimos 6 años sobre esta apasionante entidad, aunque cita importantes trabajos más tradicionales. Y lo que es más importante, intenta explicarnos la enorme importancia que tiene la patología molecular del podocito en el desarrollo y evolución de esta enfermedad, fundamentalmente en lo que se refiere a las mutaciones genéticas de las proteínas que constituyen el diafragma de la hendidura (slit diaphragm) y su relación con los síndromes nefróticos idiopáticos y sus consecuencias. Todos los nefrólogos sabemos de la complejidad conceptual de esta enfermedad. Conocemos que esta entidad clínico-patológica abarca diversos síndromes nefrológicos (el principal signo es la proteinuria, de mayor o menor cuantía), que puede presentarse con variados rasgos histopatológicos ya reconocidos y que se origina por múltiples etiologías (primarias o idiopáticas y secundarias) y diversos mecanismos fisiopatológicos. La falta de respuesta al tratamiento con corticoides (en contraposición a la enfermedad de cambios mínimos) se identificó enseguida como el principal factor de riesgo para su progresión a la insuficiencia renal. La profusión de conocimientos obtenida en la última década sobre la podocitopatía de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS) está ampliando nuestro hasta ahora reducido abanico de opciones terapéuticas. El autor lleva a cabo una exhaustiva revisión de la FSGS y la resume en este interesante artículo, llamando la atención sobre que en la última década se ha estudiado en profundidad el diafragma de la hendidura (slit diaphragm), el estrecho y continuo espacio que queda limitado por los pedicelos de las células epiteliales o podocitos, y constituye la última barrera de filtración que ha de atravesar el plasma para formar la orina primitiva (Figura 3). Este diafragma de filtración está constituido por diversas proteínas, cuya alteración por mutaciones de los genes que las expresan provocarán la pérdida anormal de albúmina, y consecuentemente varios tipos de síndrome nefrótico, dependiendo cada uno de ellos de las proteínas estructurales afectadas. Se explican las enfermedades que se producen cuando se alteran la nefrina, la podocina, la CD2AP y la α-actina-4. Las mutaciones de la nefrina causan una forma grave del síndrome nefrótico finlandés, frecuente en aquel país pero detectado en otros grupos étnicos. Se han descrito mutaciones de la podocina en síndromes nefróticos del joven y del adulto típicamente resistentes a la terapéutica inmunosupresora. Igualmente se hace referencia a mutaciones de genes funcionales como es el caso del WT1 que codifica un factor de transcripción que participa en la embriogénesis del riñón y que activa a la nefrina. Surgen así explicaciones etiopatogénicas a enfermedades conocidas, como el síndrome de Denys- Drash y el síndrome de Frasier. Respecto a las lesiones anatomopatológicas, los cambios glomerulares focales se inician, o predominan, a nivel córtico-medular y, por tanto, pueden pasar desapercibidos en una biopsia superficial. Los cambios en los podocitos afectan al cuerpo celular (Figura 4) y a la disposición de estos podocitos en el ovillo glomerular, como si fuesen una capa adoquines recubriendo la cara externa (Figura 5). Estos cambios preceden a la cicatrización o esclerosis típica. La microscopia electrónica muestra el signo más típico cual es el aplanamiento y fusión de los pedicelos sobre la membrana basal glomerular, por lo que disminuye notablemente el número de hendiduras interpedicelares. Los podocitos que no se FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

51 180 F M C Nefropatías glomerulares y tubulointersticiales FIGURA 3. Esquema de la estructura y relaciones de los pedicelos del podocito y las proteínas del diafragma de la hendidura Restricciones de espacio impiden mostrar todas las moléculas conocidas. CD2AP: proteína asociada a CD2; DG: distroglicano; FAT: protocaderina de Drosophila Fat homóloga a la de mamífero; FRINH-2: factor regulador de intercambio Na+/H+ 2; MBG: membrana basal glomerular; PEG-1: proteína epitelial glomerular 1; PI: fosfatidil inositol; ZO-1, proteína zona occludens-1. disponen como adoquines adquieren un aspecto hinchado y redondeado con grandes vacuolas citoplásmicas que contienen gotitas de aspecto proteico (Figura 6). FIGURA 4. Variante celular de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria Los podocitos en los recuadros se observan hinchados y dismórficos, algunos con grandes vacuolas citoplásmicas (flechas). Tinción con tricrómico de Masson. Aumento: 650. (Microscopia óptica.) Se describen asimismo los mecanismos lesionales. La obliteración de las luces capilares obedece a un aumento de la producción de matriz mesangial. Las sinequias con la cápsula de Bowman se deben a una producción anómala de matriz de la membrana basal. En fin, la esclerosis que da nombre a la enfermedad surge de un aumento del material semejante al de la membrana basal que origina un arrugamiento de la pared del capilar y colapso final del mismo. Recientemente Vivette d Agati, en representación de un grupo de trabajo sobre la FSGS, propone una clasificación de cinco subtipos o variantes de esta anomalía: 1. la forma NOS (no especificada en los siguientes); 2. la forma esclerosis perihiliar ; 3. la variante celular ; 4. la variante de la punta (glomerular tip lesion); y 5. la forma colapsante (1). Es preciso reconocer que este esquema de clasificación, al contrario de lo que ocurre con la del lupus eritematoso sistémico, no tiene una relación aparente con las opciones de tratamiento (2). Para el autor, el misterio más persistente y frustrante es la naturaleza del esquivo factor o factores FSGS 60 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

52 E. Fernández Ruiz F M C 181 FIGURA 5. Ovillo glomerular FIGURA 6. Podocito dismórfico El ovillo glomerular contiene exceso de matriz con muy pocas células (teñida en azul). Recubriendo su polo superior se observan podocitos, que se disponen a modo de adoquines (doble flecha). En el polo inferior pueden verse células redondeadas, grandes y confluentes (flechas cortas). Algunas de ellas están libres en el espacio de Bowman (asterisco). Estas células, a menudo multinucleadas, son podocitos desprendidos que se escapan hacia la luz tubular (flecha corta, abajo a la derecha). Los túbulos, dilatados, contienen enormes cilindros formados por la aglomeración de las proteínas filtradas en exceso (flechas intermitentes), también teñidos en azul. Tinción con tricrómico de Masson. Aumento: 500. (Microscopia óptica.) que inducen la masiva proteinuria y el trastorno del ciclo celular que caracteriza algunas de las formas de la FSGS y que explicaría la reaparición de esta enfermedad tras el trasplante. Hace ya casi treinta años que Shalhoub consideró la patogenia de la nefrosis lipoidea basada en un desorden de la función de algunas células T que producirían una linfoquina capaz de aumentar la permeabilidad de la pared capilar a la albúmina. Sea cual sea el agente causal, desde entonces se han dedicado numerosos proyectos de investigación a determinar cuál podría ser este factor, y una extensa búsqueda bibliográfica sobre este tema deja al lector con más preguntas que respuestas. Podríamos concluir, con el Dr. Meyrier, que las diferentes variantes histopatológicas de la FSGS están unificadas por el papel fisiopatológico principal del po- Podocito dismórfico con numerosas vacuolas en su citoplasma (flechas largas). Las flechas cortas a lo largo de la membrana basal glomerular señalan los pedicelos de los podocitos aplanados y fusionados. Aumento: (Microscopia electrónica.) docito, el cual va a sufrir una alteración nuclear y una perturbación de su ciclo celular y va a mostrar dichas variantes estructurales anómalas. De esta manera se altera la arquitectura glomerular, sobre todo a nivel del slit diaphragm, originando el rasgo más sobresaliente de la enfermedad: la proteinuria. Mientras redacto este comentario llega a mis manos un artículo recién publicado por Karl Tryggvason et al., del Instituto Karolinska, que completa aún más si cabe los conceptos acerca de la estructura del diafragma de la hendidura (por cierto, con excelentes imágenes), de la patología del podocito y de los síndromes nefróticos hereditarios (3). 1. D Agati VD, et al. Pathologic classification of focal segmental glomerulo-sclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004; 43: Korbet SM. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2002; 62: Tryggvason K, Patrakka J, Wartiovaara J. Hereditary proteinuria syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med 2006; 354: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

53 182 F M C COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS Insuficiencia renal crónica Ángel L. Martín de Francisco Profesor Titular de Nefrología. Universidad de Cantabria. Santander Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 CKD Coyne D, Acharya M, Qiu P, Abboud H, Batlle D, Rosansky S, Fadem S, Levine B, Williams L, Andress DL, Sprague SM Am J Kidney Dis 2006; 47: La seguridad y eficacia del paricalcitol i.v. ha sido bien evaluada y establecida en la prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio V. La cápsula de paricalcitol se desarrolló para adecuar al tratamiento de los pacientes en estadio III y IV. Métodos: Se presentan tres estudios aleatorizados, controlados con placebo, en fase III que se realizaron en pacientes con enfermedad renal crónica estadio III/IV con hiperparatiroidismo secundario. Los criterios de inclusión fueron un filtrado glomerular entre 15 y 60 ml/min/1,73 m 2 y un promedio de 2 determinaciones consecutivas de hormona paratiroidea intacta (ipth: intact parathyroid hormone) superiores a 150, dos valores consecutivos de calcio entre 8 y 10 mg/dl y dos valores consecutivos de fósforo de 5,2 mg/dl o inferiores. En dos de los estudios se siguió un régimen de tres veces por semana, y en el otro, de una vez al día. La dosificación del paricalcitol se evalúo según los valores de ipth, calcio y fósforo. El objetivo primario fue dos valores consecutivos de ipth inferiores al 30 % en comparación con la basal. Resultados: Se incluyen 220 pacientes (paricalcitol: 107; placebo: 113). Al menos dos disminuciones consecutivas de ipth del 30 % o más en comparación con la basal ocurrieron en el 91 % de los pacientes que recibieron paricalcitol vs. 13 % de los que recibieron placebo (p < 0,001). La incidencia de hipercalcemia, hiperfosfatemia y elevación del producto Ca P no fue significativamente diferente entre ambos grupos. Tampoco se observaron diferencias en el calcio urinario, en la excreción de fósforo o en el deterioro de la función renal. Conclusión: La cápsula de paricalcitol fue bien tolerada y efectivamente disminuyó los valores de ipth sin impacto apenas o mínimo en los valores de calcio, balance de fósforo y función renal en pacientes en estadios III y IV de enfermedad renal crónica. El presente trabajo resume los estudios realizados con una preparación oral de paricalcitol que muestra un 80 % de biodisponibilidad y con similar farmacocinética que la formulación i.v. y que puede ser mucho más fácil de administrar a pacientes en estadio III y IV de enfermedad renal crónica. La disminución de los niveles de calcitriol y la elevación de los valores de PTH ocurren muy tempranamente en el curso de la enfermedad renal crónica (estadio II y III), aunque durante este estadio los valores de fósforo y de calcio permanecen dentro del rango de la normalidad. Esta elevación crónica de los valores de hormona paratiroidea lleva a la producción ósea de alto turnover lo mismo que una pérdida de densidad ósea e integridad estructural. De hecho, varios estudios han demostrado que entre el 30 y el 50 % de los pacientes prediálisis con enfermedad renal crónica tienen ya hechos histológicos de hiperpartiroidismo. Uno de los 62 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

54 Á.L. Martín de Francisco F M C 183 FIGURA 1. Porcentaje de pacientes que registraron 2 o 4 descensos consecutivos del 30 % o más en los niveles de ipth sobre los valores de referencia Para datos K-DOQI, porcentaje de mediciones por debajo de 110 pg/ml (ng/l) entre las semanas 15 y 24 del estudio. (1-alfa hidroxivitamina D 2 ) y alfacalcidiol (1-alfa hidroxivitamina D 3 ) y 1-alfa hidroxivitamina D 3, respectivamente), así como los análogos activos maxacalcitol (22-oxacalcitriol) y falecalcitriol (1,25 (OH)2 26,27 F6 Vitamina D 3 ). El paricalcitol (19-nor-1,25 (OH) 2 D 2 ) es un análogo de tercera generación de vitamina D que se desarrolló en 1985 y que tiene modificaciones en la cadena lateral y en el anillo A. Estas modificaciones resultan en una supresión efectiva de la hormona paratiroidea con pocos efectos sobre la calcemia y la fosfatemia. El paricalcitol i.v. ha sido estudiado extensivamente y suprime claramente la hormona paratiroidea con mínimo impacto en el calcio sérico y en los niveles de fósforo sérico de pacientes con enfermedad renal crónica que se encuentran en hemodiálisis. El paricalcitol no regula incrementando los receptores intestinales de vitamina D y es menos activo que el calcitriol al movilizar el calcio del hueso. Como puede observarse en la Figura 1, el 91 % de los pacientes en el grupo que recibieron paricalcitol tuvieproblemas de esta enfermedad de alto turnover es el desarrollo de aumento en las calcificaciones vasculares, calcificaciones viscerales y pérdida mineral del hueso, por lo que las intervenciones que se dirijan a tratar o prevenir el hiperparatiroidismo secundario deben realizarse en fases tempranas de la enfermedad renal crónica. Uno de los problemas que hemos tenido durante los últimos años en el tratamiento del hiperparatiroidismo con calcitriol es que tiene unos efectos muy potentes en la absorción intestinal de calcio y de fósforo produciendo ocasionalmente hipercalcemia, aumentando la hiperfosforemia e incluso pudiendo desarrollar litiasis renal. Como consecuencia de estos efectos secundarios, se fueron desarrollando análogos del calcitriol que tuviesen la capacidad de suprimir la expresión génica de PTH y los valores de PTH pero con un efecto secundario menor sobre el calcio y el fósforo. Así se desarrollaron los análogos de vitamina D de segunda generación que incluyen modificaciones en la cadena lateral; entre ellos se encuentran las prohormonas doxercalciferol FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

55 184 F M C Insuficiencia renal crónica FIGURA 2. Valores absolutos de ipth respecto a los de referencia durante la fase de tratamiento Se hallaron diferencias estadísticamente significativas (p < 0,001) entre los grupos de tratamiento desde la semana 3 hasta el final del estudio. Los datos se ofrecen como media ± DE. ron dos disminuciones consecutivas en los valores de hormona paratiroidea superiores al 30 % comparados con aquellos que recibieron el placebo. También podemos observar que en el 74 % de los pacientes que recibieron paricalcitol por ninguno de los que recibieron placebo esta disminución se consiguió en cuatro determinaciones consecutivas. Asimismo, en el gráfico se advierte que significativamente más pacientes (75 %) consiguieron alcanzar los valores recomendados por las guías (< 110 pg/ml) en comparación con aquellos que recibieron placebo. En la Figura 2 podemos ver las diferencias estadísticamente significativas en los valores absolutos de ipth. Los valores máximos de disminución en los valores de ipth en el grupo de paricalcitol fue de 45,2 %, en contraste con un aumento de 13,9 % en los valores de ipth en el grupo placebo. La dosis media de paricalcitol más alta ocurrió en la semana 13 (12,2 µg) y después se disminuyó durante el resto del tratamiento. Cuando los valores de calcio, fósforo e ipth (Figura 3) se analizan conjuntamente podemos observar que los pacientes tratados con paricalcitol muestran una disminución marcada en los valores de ipth en la fase de tratamiento con cambios mínimos en el calcio sérico y en los niveles de fósforo a lo largo del tiempo. En resumen, los resultados de este estudio muestran que el paricalcitol produce una disminución en la ipth en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio III/IV con mínimo o apenas efecto en calcio, fósforo o función renal. Por consiguiente el paricalcitol puede manejarse con efectividad en pacientes en este estadio de insuficiencia renal de manera que se pueda prevenir la hiperplasia paratiroidea evitando las complicaciones secundarias derivadas del hiperparatiroidismo sin control. 1. Martin KJ, González EA, Gellens M, et al. 19-Nor-1- alpha-25-dihydroxyvitamin D2 (paricalcitol) safely and effectively reduces the levels of intact parathyroid hor- 64 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

56 Á.L. Martín de Francisco F M C 185 FIGURA 3. Valores de calcio, fósforo e ipth respecto a valores de referencia durante la fase de tratamiento con paricalcitol Los datos de presentan como media ± DE. Para pasar de mg/dl a mmol/l las cifras de calcio y de fósforo séricos, multiplicar por 0,2495 y por 0,3229, respectivamente; para pasar de pg/ml a ng/l, multiplicar por 1. mone in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 1998; 9: Lindberg J, Martin KJ, González EA, et al. A longterm, multicenter study of the efficacy and safety of paricalcitolin end-stage renal disease. Clin Nephrol 2001; 56: Sprague SM, Llach F, Amdahl M, et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2003; 63: Takahashi F, Finch JL, Denda M, et al. A new analog of 1,25-(OH)2D3, 19-nor-1,25-(OH)2D2, suppresses serum PTH and parathyroid gland growth in uremic rats without elevation of intestinal vitamin D receptor content. Am J Kidney Dis 1997; 30: Holliday LS, Gluck SL, Slatopolsky E, Brown AJ. 1,25- Dihydroxy-19-nor-vitamin D(2), a vitamin D analog with reduced bone resorbing activity in vitro. J Am Soc Nephrol 2000; 11: Coyne DW, Grieff M, Ahya SN, Giles K, Norwood K, Slatopolsky E. Differential effects of acute administration of 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D2 and 1,25-dihydroxy-vitamin D3 on serum calcium and phosphorus in hemodialysis patients.am J Kidney Dis 2002; 40: Brown AJ, Finch J, Takahashi F, Slatopolsky E. Calcemic activity of 19-nor-1,25(OH)(2)D(2) decreases with duration of treatment. J Am Soc Nephrol 2000; 11: Brown AJ, Finch J, Slatopolsky E. Differential effects of 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D(2) and 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on intestinal calcium and phosphate transport. J Lab Clin Med 2002; 139: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

57 186 F M C Insuficiencia renal crónica Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level Siu YP, Leung KT, Tong MK, Kwan TH Am J Kidney Dis 2006; 47: 51-9 La hiperuricemia se asocia con el desarrollo de hipertensión, enfermedad renal y progresión de la misma. El alopurinol disminuye los niveles de ácido úrico sérico inhibiendo la xantino-oxidasa. Los autores consideran que la administración de alopurinol disminuye el ácido úrico en pacientes con hiperuricemia y enfermedad renal crónica, lo que podría suponer algún beneficio en el descenso de la presión arterial y en la progresión de la enfermedad renal. Métodos: Se desarrolla un estudio prospectivo aleatorizado y controlado de 54 pacientes con hiperuricemia y enfermedad renal crónica. Asignan los pacientes a tratamiento con alopurinol 100 a 300 mg/día o continuar con su tratamiento habitual durante 12 meses. Los end points del estudio fueron: 1. función renal estable con menos de 40 % de aumento en el nivel de creatinina sérica; 2. afectación en la función renal con nivel de creatinina aumentando más del 40 % en relación a los valores basales; 3. inicio de diálisis; 4. muerte. Resultados: Los valores de ácido úrico disminuyeron significativamente en aquellos tratados con alopurinol de 9,75 ± 1,18 mg/dl a 5,88 ± 1,01 mg/dl (p < 0,01). No hubo diferencias en la presión sistólica o diastólica al final del estudio comparando ambos grupos. Hubo una tendencia hacia un menor valor de creatinina sérica en el grupo tratado comparado con los controles después de 12 meses de tratamiento aunque sin diferencias significativas (p = 0,08). En total, 4 de 25 (16 %) de los pacientes en el grupo alopurinol comparados con 46 % en el grupo control alcanzaron los end points combinados de deterioro significativo de la función renal o entrada en diálisis. Conclusión: El tratamiento con alopurinol disminuye significativamente el ácido úrico en los pacientes hiperuricémicos con enfermedad renal crónica moderada. Su uso es seguro y facilita la preservación de la función renal durante 12 meses de tratamiento respecto a los controles. Estos resultados han de ser confirmados con estudios prospectivos adicionales que afecten a un importante número de pacientes para determinar la efectividad a largo plazo del tratamiento con alopurinol en determinadas subpoblaciones con enfermedad renal crónica. La relación que ha sido descrita entre los valores de ácido úrico sérico y el aumento en el riesgo del desarrollo de hipertensión y enfermedad cardiovascular lleva a los autores a realizar este estudio para evaluar los efectos que el control del ácido úrico puede tener sobre estos parámetros. Los sujetos recibieron entre 100 y 300 mg al día de alopurinol más su terapia estándar o sólo esta última, que incluía antihipertensivos y fármacos hipolipemiantes. Después de 12 meses, el alopurinol disminuyó los niveles de ácido úrico comparados con los basales en 3,87 mg/dl (p < 0,001). El alopurinol no tuvo efecto muy significativo en la presión arterial sistólica (PAS) (Figura 4) ni en la proteinuria. En las Figuras 5 y 6 pueden observarse los niveles séricos de creatinina y el porcentaje de cambio en los niveles de creatinina en ambos grupos. Hubo una tendencia hacia la reducción en las concentraciones de creatinina sérica en los pacientes tratados con alopurinol comparadas con las de los controles. El empeoramiento de la función renal definido como un aumento del 40 % en la creatinina sérica o la llegada a diálisis ocurrió en el 46 % de los pacientes control y solamente en el 16 % de aquellos que fueron tratados con alopurinol (p = 0,015). Disminuyendo los niveles de ácido úrico sérico el alopurinol puede reducir la hipertensión, la presión hidrostática o el estrés oxidativo. El ácido úrico es pro-inflamatorio y puede estimular la síntesis de factores infla- 66 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

58 Á.L. Martín de Francisco F M C 187 FIGURA 4. Medias de presión arterial sistólica al final del tratamiento PAS: presión arterial sistólica. FIGURA 5. Niveles de creatinina sérica respecto a los valores de referencia y al final del tratamiento Para pasar de mg/dl a µmol/l las cifras de creatinina sérica, multiplicar por 88,4. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

59 188 F M C Insuficiencia renal crónica FIGURA 6. Medias de porcentajes de cambio en los niveles de creatinina sérica en el grupo de tratamiento y en el grupo control matorios que contribuyen al desarrollo de enfermedad vascular y arteriosclerosis, por lo que su descenso puede tener efectos antiinflamatorios. Asimismo, el ácido úrico ha sido identificado como un mediador de la enfermedad renal y de su progresión. La hiperuricemia induce hipertensión arterial y arteriolopatía de la arteriola aferente, y es posible también que la reducción de los valores de ácido úrico ejerzan algún efecto precisamente en la progresión de la enfermedad renal crónica. Este trabajo tiene el problema de interpretación derivado del uso concomitante de medicación antihipertensiva que pudiera precisamente explicar la ligera reducción en la presión arterial y quizá también en la lentificación de la progresión. Bien es cierto que ninguno de los dos grupos presentaba diferencias en el uso de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina II (ARA II), pero no se puede descartar lo que el tratamiento antihipertensivo podría influir en estos resultados. Así pues, parece que son necesarios estudios prospectivos con mayor número de pacientes para clarificar el efecto del descenso del ácido úrico en la progresión de la enfermedad renal crónica. 1. Johnson RJ, Kang DH, Feig D, et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003; 41: Vaziri ND, Freel RW, Hatch M. Effect of chronic experimental renal insufficiency on urate metabolism. J Am Soc Nephrol 1995; 6: Johnson RJ, Segal MS, Srinivas T, et al. Essential hypertension, progressive renal disease, and uric acid: a pathogenetic link? JAm Soc Nephrol 2005; 16: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

60 Á.L. Martín de Francisco F M C 189 The importance of standardization of creatinine in the implementation of guidelines and recommendations for CKD: implications for CKD management programmes Van Biesen W, Vanholder R, Veys N, Verbeke F, Delanghe J, De Bacquer D, Lameire N Nephrol Dial Transplant 2006; 21: Con la intención de evitar la derivación tardía a los especialistas en nefrología y de mejorar la atención, diversas organizaciones consideran que los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) con tasa de filtración glomerular (TFG) por debajo de 60 ml/min (1,73 m 2 ), y especialmente cuando no alcanzan los 30 ml/min (1,73 m 2 ), deben ser examinados por un especialista. Se recomienda usar la fórmula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) abreviada para la estimación de la TFG. Sin embargo, esta fórmula depende de la metodología empleada en la determinación de la creatinina. Los autores simulan lo que ocurriría si una población fuera efectiva en el 100 % de implementación de las guías sobre el trabajo de nefrología y, por otra parte, además evalúan la validez de la TFG estimada mediante la MDRD abreviada administrada de forma rutinaria. Métodos: Diferentes laboratorios en la región de Ghent (Bélgica) enviaron todos los valores de creatinina sérica que se habían realizado durante la primera semana de Se estimó solamente la creatinina más baja en aquellos casos que habían sido determinados más de una vez. Se excluyeron aquellos pacientes que habían sido remitidos ya a la Unidad de Nefrología y la TFG se calculó según la fórmula MDRD abreviada. Resultados: Habían tenido al menos una determinación de creatinina pacientes. Según las guías K-DOQI de la clasificación de ERC, 20,2 % 1,6 % y 0,8 % de mujeres y 13,3 %, 1,6 % y 0,6 % de hombres se encontraban en el estadio III, IV y V, respectivamente, cuando se usó la fórmula MDRD abreviada. Se encontraron, asimismo, importantes diferencias en las clasificaciones cuando se realizaron correcciones para la creatinina. Además, según las recomendaciones actuales estos datos supondrían la derivación a Nefrología a una cifra de pacientes en estadio IV que oscilaría entre y por cada habitantes, y a recomendación de derivación a otros a en estadio III. Conclusiones: Si se implementan las actuales guías para derivar a los pacientes con enfermedad renal crónica a los servicios de Nefrología se produciría una sobrecarga de estas unidades. Existen importantes diferencias en el cálculo de la TFG con diversas correciones de la creatinina sérica; parece necesario, por consiguiente, estandarizar las pruebas de creatinina en la práctica clínica. La fórmula MDRD se realizó en la determinación de los valores de creatinina sérica usando el Beckman Astra 8 métodos. Los autores demuestran que medir la creatinina sérica con otros sistemas puede llevar a errores en la aplicación de la fórmula MDRD a no ser que se estandaricen los criterios. El estudio de Van Biesen et al. presenta dos importantes conclusiones: La prevalencia de la ERC es más alta de lo que se espera. El report rutinario de la TFG estimada en base a la fórmula MDRD abreviada sólo puede realizarse si todos los laboratorios utilizan una forma de estandarización para la determinación de la creatinina. La mayoría de los laboratorios usan en la actualidad otras tecnologías diferentes a las del Beckman, con una menor corrección de la presencia de cromógenos no creatinina que arroja valores de creatinina más elevados. De manera que lo que parece obligado extraer de este artículo es que cada laboratorio debería elaborar FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

61 190 F M C Insuficiencia renal crónica su específica fórmula de calibración. Para evitar estas interpretaciones inadecuadas y errores de estimación, los baremos KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) recomiendan reportar en los valores de MDRD a los especialistas no nefrólogos solamente si ésta es estimada con TFG por debajo de 60 ml/min. En las guías K-DOQI se subraya la importancia de la corrección de la creatinina; pero, según los datos de los autores, esta recomendación no parece seguirse en la práctica clínica rutinaria. La Sociedad Española de Nefrología, conjuntamente con la Sociedad Española de Química Clínica y Biología Molecular, ha desarrollado un documento de consenso al que todos los nefrólogos españoles pueden acceder y sobre el que se van a plantear las bases en todos los laboratorios de España sobre la recomendaciones y ecuaciones aconsejadas para la estandarización de la creatinina. 1. Coresh J, Eknoyan G, Levey AS. Estimating the prevalence of low glomerular filtration rate requires attention to the creatinine assay calibration. J Am Soc Nephrol 2002; 13: Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents. Pediatr Clin North Am 1987; 34: Hallan S, Asberg A, Lindberg M, Johnsen H. Validation of the modification of diet in renal disease formula for estimating GFR with special emphasis on calibration of the serum creatinine assay. Am J Kidney Dis 2004; 44: Froissart M, Rossert J, Jacquot C, et al. Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol 2005; 16: Association of single measurements of dipstick proteinuria, estimated glomerular filtration rate, and hematocrit with 25-year incidence of end-stage renal disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial Ishani A, Grandits GA, Grimm RH, Svendsen KH, Collins AJ, Prineas RJ, Neaton JD J Am Soc Nephrol 2006; 17: Existe una información bastante limitada respecto a la presencia de marcadores tempranos para el desarrollo de enfermedad renal crónica terminal. Este estudio determina cuál es el riesgo para desarrollar enfermedad renal crónica en estadio terminal durante 25 años asociada con proteinuria, TFG estimada y hematocrito en hombres que no tenían una enfermedad renal identificada y que fueron asignados de forma aleatorizada para entrar en el estudio MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Study Trial). Un total de hombres que tenían datos de alto riesgo para enfermedad cardiaca fueron incluidos en el estudio entre 1973 y 1975 y se siguieron hasta Durante estos 25 años, 1,7 % de estos hombres desarrollaron enfermedad renal crónica terminal. Los predictores de la enfermedad renal crónica fueron una proteinuria de + o ++ (hazard ratio: 3,1 y 15,7, respectivamente) y una TFG inferior a 60 ml/min/1,73 m 2 (hazard ratio: 2,4). La correlación entre la TFG y la creatinina sérica fue de 0,9. Se demostró un aumento de 41 veces en el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica en aquellos que tenían una TFG inferior a 60 ml/min/1,73 m 2 y una proteinuria de ++ (IC 95 %: 15,2-71,1). No hubo asociación entre el hematocrito y el desarrollo de enfermedad renal crónica terminal. Otras medidas basales que independientemente predijeron el desarrollo de enfermedad renal crónica terminal fueron edad, hábito tabáquico, presión arterial, bajo colesterol HDL y elevada glucosa en ayunas. 70 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

62 Á.L. Martín de Francisco F M C 191 En definitiva, entre los hombres de mediana edad con factores de riesgo cardiovascular sin evidencia clínica de enfermedad cardiovascular o enfermedad renal, la proteinuria y una TFG por debajo de 60 ml/min/1,73 m 2 fueron predictores muy importantes del desarrollo a largo plazo de la enfermedad renal crónica terminal. Lo que no sabemos de momento es si la intervención en la proteinuria o una identificación temprana en aquellos con enfermedad renal crónica reducen el riesgo de enfermedad renal terminal. La cuestión importante a resolver es si es posible mejorar la situación respecto al coste/efectividad de realizar cribado en proteinuria y TFG para disminuir la prevalencia de enfermedad renal crónica terminal. El MRFIT define que la TFG inadecuada apenas detecta un 13 % de los pacientes que más tarde desarrollarán enfermedad renal terminal, que el cribado de la proteinuria únicamente detecta el 19 % y que la combinación de proteinuria y GFR descendido sólo detecta un 27 %. Así pues, parecer ser que el cribado de la proteinuria por los médicos de atención primaria no es rentable cuando se evalúa con respecto a la prevención de la enfermedad renal crónica terminal. Lo que parece necesario es el desarrollo y aplicación de una valoración de riesgo renal para la prevención de la enfermedad renal crónica terminal. Además de la TFG y la proteinuria deben introducirse otros factores como la edad, el tabaco, la PA, el HDL y la raza. Esta aproximación podría, probablemente, elevar la sensibilidad y especificidad del cribado. De todas las maneras, esto sería bastante caro puesto que habría que realizar estudios analíticos sobre toda la población. Otro de los aspectos que podrían considerarse es la importancia de la detección de la microalbuminuria no solamente en diabéticos e hipertensos sino también en la población general. El cribado para niveles bajos de albuminuria puede hacerse por métodos tradicionales y a mucho menor precio. E incluso se puede hacer por correo enviando una muestra de orina recién emitida, de suerte que aquellos pacientes con una albuminuria por encima de 20 mg/l son los seleccionados para la presencia de microalbuminuria y la realización de un perfil de riesgo más importante en caso de confirmación. Se ha demostrado que la albuminuria en el rango de 20 a 200 mg/l también ha servido para predecir los eventos cardiovasculares futuros, y no solamente de nuevo en diabéticos o hipertensos sino también en la población general. Por tanto, los sujetos con microalbuminuria también se beneficiarán de un tratamiento cardioprotector temprano con descenso de la presión arterial, especialmente con medicación que interfiere el sistema renina-angiotensina. La posibilidad de desarrollar programas de cribado rentables podría disminuir este crecimiento tan importante de la enfermedad renal y cardiovascular a través de acciones estratégicas de prevención. En esta cohorte del estudio MRFIT la presencia de proteinuria y una TFG basal por debajo de 60 fue un predictor muy importante en el desarrollo a largo plazo de la enfermedad renal crónica terminal, considerando que hay otros factores también de riesgo asociados muy importantes como ya hemos comentado: edad, raza, tabaco, PA y lípidos. Sin embargo y esto es algo muy importante de este estudio, a pesar de su relevancia como factores de riesgo, la prevalencia en el momento del cribado fue baja, y muchos hombres desarrollaron enfermedad renal crónica terminal sin haber tenido proteinuria o una TFG disminuida en el momento de entrada en el estudio. Todo ello destaca la importancia de enfatizar en la intervención de los factores de riesgo más comunes, como la elevación de la presión arterial, los lípidos y el tabaco, para prevenir la enfermedad renal crónica terminal, así como la necesidad de abordar nuevas investigaciones para el desarrollo de métodos de predicción. Parece necesario determinar si la intervención sobre la proteinuria o la identificación temprana de aquellos con enfermedad renal crónica son efectivas a la hora de reducir el riesgo de enfermedad renal terminal. 1. Iseki K, Kinjo K, Iseki C, Takishita S. Relationship between predicted creatinine clearance and proteinuria and the risk of developing ESRD in Okinawa, Japan. Am J Kidney Dis 2004; 44: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

63 192 F M C Insuficiencia renal crónica 2. Boulware LE, Jaar BG, Tarver-Carr ME, Brancati FL, Powe NR. Screening for proteinuria in US adults: A cost-effectiveness analysis. JAMA 2003; 290: Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, Landa M, Maschio G, de Jong PE, de Zeeuw D, Shahinfar S, Toto R, Levey AS. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensinconverting enzyme inhibition: a patient-level metaanalysis. Ann Intern Med 2003; 139: Mogensen CE, Christensen CK. Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent patients. N Engl J Med 1984; 311: Bigazzi R, Bianchi S, Baldari D, Campese V. Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal insufficiency in patients with essential hypertension. J Hypertens 1998; 16: Verhave JC, Gansevoort RT, Hillege HL, Bakker SJ, De Zeeuw D, De Jong PE; PREVEND Study Group. An elevated urinary albumin excretion predicts de novo development of renal function impairment in the general population. Kidney Int 2004; 66 (Suppl): S18-S Pinto-Sietsma SJ, Janssen WM, Hillege HL, Navis G, de Zeeuw D, de Jong PE. Urinary albumin excretion is associated with renal function abnormalities in a non-diabetic population. J Am Soc Nephrol 2000; 11: Gansevoort RT, Verhave JC, Hillege HL, Burgerhof JG, Bakker SJL, de Zeeuw D, de Jong PE; for the PRE- VEND Study Group. The validity of screening based on spot morning urine samples to detect subjects with microalbuminuria in the general population. Kidney Int 2005; 94 (Suppl): S28-S Mogensen CE, Viberti GC, Peheim E, Kutter D, Hasslacher C, Hofmann W, Renner R, Bojestig M, Poulsen PL, Scott G, Thoma J, Kuefer J, Nilsson B, Gambke B, Mueller P, Steinbiss J, Willamowski KD. Multicenter evaluation of the Micral- Test II test strip, an immunologic rapid test for the detection of microalbuminuria. Diabetes Care 1997; 20: Parikh CR, Fischer MJ, Estacio R, Schrier RW. Rapid microalbuminuria screening in type 2 diabetes mellitus: Simplified approach with Micral test strips and specific gravity. Nephrol Dial Transpl 2004; 19: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

64 COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS F M C 193 Insuficiencia renal aguda y medio interno José Matías Tabernero Romo Catedrático de Nefrología. Universidad de Salamanca Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneficiaries, 1992 to 2001 Xue JL, Daniels F, Star RA, Kimmel PL, Eggers PW, Molitoris BA, Himmelfarb J, Collins AJ J Am Soc Nephrol 2006; 17: El objetivo de este estudio fue determinar la incidencia y mortalidad del fracaso renal agudo (FRA) en los beneficiarios de Medicare. Los datos fueron obtenidos de los beneficiarios de Medicare hospitalizados, altas entre 1992 y 2001, que representa el 5 % de las asistencias atendidas por Medicare. Entre 1992 y 2001 la incidencia global de FRA fue de 23,8 casos por altas, con una tasa de incremento de aproximadamente 11 % por año. Personas mayores, sexo masculino y raza negra fueron asociados fuertemente con FRA (p < 0,0001). La muerte global intrahospitalaira fue de 4,6 % en las altas sin FRA, 15,2 % en las altas con FRA codificado como el diagnóstico principal y el 32,6 % en las altas con FRA como diagnóstico secundario. Las muertes intrahospitalairas fueron un 32,9 % en las altas con FRA que requirieron diálisis y 27,5 % en aquellos con FRA que no requirieron diálisis. La mortalidad dentro de los 90 días después de la admisión en el hospital fue del 13,1 en las altas sin FRA, 34,5 % en las altas con FRA codificado como diagnóstico principal y 48,6 % en las altas con FRA como diagnóstico secundario. Las altas con FRA presentaban más probabilidad (p < 0,0001) de estancias en UCI y de disfunción aguda de otros órganos que en aquellas sin FRA. Las tasas de muerte a los 90 días después de la admisión en el hospital, tanto para las altas con y sin FRA, mostraban una tendencia descendente. En conclusión, la incidencia de FRA en los beneficiarios de Medicare ha ido en aumento. Aquellos con mayor edad, varones, y de raza negra tenían más probabilidad de presentar FRA. Estos datos muestran que el FRA constituye un factor decisivo en la morbilidad y mortalidad en los pacientes hospitalizados. El FRA es uno de los síndromes más enigmáticos de la nefrología. Se han comunicado tasas de incidencia que varían entre el 0,9 y 20 % y tasas de mortalidad entre el 25 y 80 % (1). Hay pocas dudas de que estas discrepancias son consecuencia de las importantes diferencias que existen a la hora de definir que es el FRA y, por otro lado, se debe a que se han realizado pocos estudios amplios con criterios diagnósticos concretos. La mayoría de los estudios se refieren a la experiencia de un solo centro. Actualmente se están realizando diversos estudios retrospectivos basados en las altas hospitalarias de una gran población de pacientes. El trabajo de Xue et al. que aquí comentamos es uno de esos estudios. Se basa en el estudio de las altas hospitalarias a nivel estatal con una muestra del 5 % de los beneficiarios de Medicare US hospitalizados, y que en conjunto son altas estudiadas entre 1992 y FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

65 194 F M C Insuficiencia renal aguda y medio interno FIGURA 1. Incidencia de fracaso renal agudo en beneficiarios de Medicare US El diagnóstico de FRA se determinó sobre la base del código diagnóstico ICD-9-CM, tanto si aparecía como diagnóstico principal o secundario. El código ICD-9- CM define el diagnóstico de FRA como inadecuada función renal de comienzo severo y repentino, la validez de este diagnóstico se ha evaluado y presenta una especificidad del 87 % cuando el FRA se define como el incremento de la tasa de creatinina sérica en un 50 % del valor basal. No obstante, la sensibilidad de este diagnóstico es baja, alrededor del 25 % (2). Los datos más destacados de este estudio son un incremento de la incidencia de FRA, tanto si el diagnóstico de FRA era primario o secundario o bien si se necesitaba o no diálisis. Se observó entre los pacientes un incremento del diagnóstico de sepsis, sobre todo en los pacientes que tenían el diagnóstico de FRA como secundario, lo que conlleva un mayor tiempo en UCI y a su vez éstos presentaban una mayor proporción de disfunción o fallo de otros órganos. La presencia de FRA se asoció fuertemente con: mayor edad, género masculino, raza negra (Figura 1). El por qué se produce el incremento de la incidencia de FRA no está bien definido. Puede haber varias razones, una de ellas es el haberse ampliado el espectro de FRA; también, que actualmente se registran como tales los casos menos graves que antes no se incluían en los diagnósticos. En favor de esta hipótesis estaría el hecho de que el incremento de incidencia de FRA no se ve seguido con la misma intensidad de los pacientes con FRA que requieren diálisis. 74 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

66 J.M. Tabernero F M C 195 La edad, al igual que se indica en otros trabajos, es el factor con el que más se vincula la incidencia de FRA. Otra razón, relacionada con la anterior, es el incremento de la prevalencia de diabéticos, sobre todo en Estados Unidos, que son tratados con IECA, ARA II y con antialdosterónicos, lo que implica un incremento de FRA iatrogénico. Otra aportación significativa del estudio es cómo los pacientes con el diagnóstico de FRA presentaban una mayor tasa de muerte intrahospitalaria respecto a los pacientes sin FRA. En este estudio, como en otros, la presencia de FRA era un factor predictor independiente de muerte. La tasa de mortalidad a los 90 días de la admisión al hospital descendió paulatinamente desde 1992 a 2001, y tanto para los pacientes con y sin FRA. La explicación a esta circunstancia de menor mortalidad globalmente considerada, no está clara. Podría ser debido a la mejoría de la asistencia médica en general, pero hay que ser escépticos pues la mejoría podría estar relacionada con un aumento de la incidencia a expensas de casos de FRA leves. Por otro lado, la mortalidad a los 90 días del alta hospitalaria, tanto en los pacientes en los que el FRA era el diagnóstico secundario como en los que requerían diálisis, aunque ha descendido con el tiempo, todavía se mantiene en unos niveles superiores al 45 %, lo que son cifras preocupantes. Aceptando esta mejoría en la supervivencia no hay razones concretas que lo expliquen. Posiblemente sea debido al mejor tratamiento global de los enfermos críticos, la mejor atención de los pacientes en la UCI, y el mejor tratamiento de la sepsis, que con tan alta incidencia se presenta en estos pacientes. A esto habría que unir la mejor selección de la dosis de diálisis requerida por cada paciente. Todo ello, en conjunto, puede que haya hecho mejorar la supervivencia. La estrecha colaboración entre intensivistas y nefrólogos puede ser un factor primordial para mejorar el cuidado de estos pacientes. Éste es el reto que se nos presenta para el futuro inmediato. 1. Lameire N, Van BW, Vanholder R. Acute renal failure. Lancet 2005; 365: Winterstein AG, Weiner ID, Johns TE, Hatton RC. Validation of automated database algorithms to identify hospital acquired acute renal failure [Abstract]. Value Health 7 (3): PUK13, Role of CXC chemokine receptor 3 pathway in renal ischemic injury Fiorina P, Ansari MJ, Jurewicz M, Barry M, Ricchiuti V, Smith RN, Shea S, Means TK, Auchincloss H Jr, Luster AD, Sayegh MH, Abdi R J Am Soc Nephrol 2006; 17: Las citoquinas juegan un papel principal en el reclutamiento de leucocitos en la inflamación y en la regulación de la respuesta inmune mediada por T Helper 1 (Th1)/Th2. Estos mecanismos se han reconocido como importantes en la patogenia de la lesión renal por isquemia/reperfusión (I/R). La interacción del receptor 3 de la citoquina CXC (CXCR3) con sus ligandos es la llave de la vía patogenética que promueve la inflamación y ensalza la respuesta inmune Th1. Después de la inducción de isquemia en un modelo de ratón se observó un incremento de la expresión intrarrenal de CXCR3 y de sus ligandos. Los ratones deficientes en CXCR3 (CXCR3 / ), en comparación con los ratones del grupo control, tenían niveles de creatinina sérica significativamente menores, mejor tasa de supervivencia y los hallazgos de necrosis tubular aguda y los infiltrados celulares menos significativos. En el riñón, la tinción intracelular de las células infiltrantes recogidas de los riñones revelaban un porcentaje menor de células CD4+ IFN-γ + en los ratones CXCR3 / comparado con los ratones controles. Además, la transferencia adoptiva FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

67 196 F M C Insuficiencia renal aguda y medio interno de células CD3 de los controles a de los ratones CXCR3 /, antes de la inducción de la lesión por I/R, anulaba su protección frente a la lesión por I/R. Se concluye que los CXCR3 juegan un importante papel en la orquestación del reclutamiento de células Th1 al riñón isquémico y en la mediación de la lesión por I/R y que, por consiguiente, pueden servir como un objetivo nuevo en la terapéutica de este tipo de lesión. La lesión producida por la isquemia/reperfusión (I/R) puede conducir a la insuficiencia renal isquémica. El fracaso renal agudo isquémico es reconocido en múltiples situaciones; no obstante, a pesar de su frecuencia y de la alta tasa de mortalidad y morbilidad que ocasiona, su mecanismo patogenético sigue sin esclarecerse. Actualmente hay bastante evidencia de que en el FRA isquémico, y a partir de la reperfusión, se inicia un proceso inflamatorio que determina en gran medida el descenso del filtrado glomerular (FG) (1). Se acepta que en la reperfusión se liberan una serie de citoquinas que atraen a los linfocitos T que expresan receptores que se denominan receptor 3 de las quemoquinas CXC (CXCR3: CXC chemokine receptor type 3). Estos receptores se expresan mayoritariamente en los linfocitos T colaboradores (helper) de tipo 1 (Th1) activados inflamatoriamente. Los CXCR3 se unen a tres diferentes ligandos: CXCL9 [monoquina inducida pro IFN-γ (MIG)]; CXCL10 [proteína 10 inducida por IFN-γ (IP-10)] y CXCL 11 [quimoatrayente α de células T inducible por IFN-γ (ITAC)]. Estas citoquinas que se expresan y se liberan en el parénquima renal durante la I/R activan a los linfocitos Th1, los adhieren, los atraen y favorecen su paso a través de la barrera endotelial y llegan a los tejidos, en este caso el parénquima renal, donde liberan gran cantidad de citoquinas, las cuales ejercen un efecto deletéreo sobre la estructura y función del parénquima renal. El trabajo de Fiorina et al. que aquí comentamos pone de manifiesto el papel de los CXCR3 en la patogenia de la lesión renal provocada por I/R. Para ello llevan a cabo un brillante estudio en el que comparan el efecto de la I/R en ratones generados con ausencia de los receptores CXCR3 (CXCR3 / ), en un modelo de riñón único al que se le clampa el pedículo, comparándolos con ratones normales que si expresan esos receptores (grupo control). El parénquima renal del grupo control muestra, después de la I/R, un incremento muy llamativo de la expresión de los ligandos (MIG y IP-10) así como un incremento temprano de los CXCR3 (Figura 2). En el grupo de ratones CXCR3 / el parénquima renal presentaba un incremento de la expresión del ligando IP-10. El grupo control, ya desde el primer día, muestra un incremento muy significativo de la creatinina sérica, así como mayor necrosis tubular e infiltración celular en el parénquima renal, a expensas de CD4+, hecho que no se observa en los ratones CXCR3 /. También observan que la supervivencia de los ratones CXCR3 / fue muy superior a la del grupo control. Para confirmar esta protección de la lesión renal realizaron, en un grupo de ratones CXCR3 /, previamente a la I/R, una transferencia de esplenocitos CD3+ provenientes de los ratones controles. El grupo de los ratones CXCR3 / a los que transfirieron las células CD3+ mostró un cuadro similar al del grupo control después de la I/R tanto en la elevación de la creatinina sérica como en la lesión histológica con necrosis tubular e infiltración leucocitaria. Los riñones de los ratones CXCR3 / presentaron una importante expresión de la IL-4 e IL-10 que no se observó en el grupo control. Estas interleuquinas son dependientes de los Th2. Un aspecto de este estudio sería la implicación de la respuesta inmune Th1/Th2 en la lesión renal por I/R. Los datos actuales sugieren que la respuesta inmune mediada por Th1 podría ser lesiva, mientras que la mediada por Th2 podría ser protectora (2). A pesar del efecto protector observado en los ratones CXCR3 /, en ellos también se observa cierto incremento de la creatinina sérica, algunas lesiones de NTA y cierto grado de mortalidad. Esto indica que posiblemente otras vías de las quemoquinas y de sus receptores correspondientes pueden intervenir 76 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

68 J.M. Tabernero F M C 197 FIGURA 2. Efectos de isquemia/reperfusión renal en ratones y sobre la expresión de los receptores de CXCR3 A: quemoquinas CXC ligandos del receptor 3 (CXCR3); B: expresión del gen del receptor CXCR3; C: notable incremento de la creatinina sérica a las 24 horas (cinco veces respecto a los ratones simulados) y a las 72 horas (seis veces) en los ratones controles. D: significativa disminución en los niveles de creatinina sérica a las 24 h y a las 72 h en los ratones CXCR3 / respecto a los del grupo control (p < 0,01). (Cuatro ratones por grupo.) complementariamente en la génesis de de la lesión renal. En conclusión, este trabajo pone de manifiesto cómo, a nivel experimental en ratones, los leucocitos que expresan los receptores CXCR3 juegan un papel importante en la génesis de la lesión renal por I/R. 1. Rabb H. The T cell as a bridge between innate and adaptive immune systems: implications for the kidney. Kidney Int 2002; 61: Luster AD. The role of chemokines in linking innate and adaptive immunity. Curr Opin Immunol 2002; 14: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

69 198 F M C Insuficiencia renal aguda y medio interno Contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary interventions in relation to chronic kidney disease and hemodynamic variables Dangas G, Iakovou I, Nikolsky E, Aymong ED, Mintz GS, Kipshidze NN, Lansky AJ, Moussa I, Stone GW, Moses JW, Leon MB, Mehran R Am J Cardiol 2005; 95: 13-9 Los autores encontramos previamente que la nefropatía inducida por contrastes (NIC), como complicación de la intervención coronaria percutánea, afectaba adversamente a los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC). Por esta razón investigamos, posteriormente, si los resultados y los predictores de NIC, después de la intervención coronaria percutánea, diferían entre los pacientes con IRC y sin ella. Entre pacientes consecutivos la NIC (incremento de la creatinina sérica 25 % ó 0,5 mg/dl, 48 horas después de la actuación) se desarrolló en 381 de los pacientes (19,2 %) con IRC basal (filtración glomerular estimada < 60 ml/min/1,73 m 2 ) y en 688 de pacientes (13,1 %) sin IRC. Los predictores más significativos de NIC en pacientes con IRC fueron el descenso del FG, la hipotensión peri-intervención, mayores volúmenes de contraste, hematocrito basal más bajo, diabetes, edema pulmonar a la presentación, el uso de balón de contrapulsión intraaórtico y la fracción de eyección de < 40 %. Aparte del uso del balón de contrapulsión intraaórtico, los predictores de NIC en pacientes sin IRC fueron los mismos ya mencionados, junto con la edad más elevada y el tipo de medio de contraste. Independientemente de la función renal basal, la NIC se correlacionó con mayor estancia en el hospital, con mayores tasas de complicaciones hospitalarias y con la mortalidad a un año, en comparación con pacientes sin NIC. Mediante análisis multivariable, la NIC fue uno de los predictores más poderosos de mortalidad a un año en pacientes con IRC preexistente (odds ratio: 2,37; intervalo de confianza [IC] 95 %: 1,63-3,44), o con FG conservado (odds ratio: 1,78; IC 95 %: 1,22-2,60). Así, a pesar de la presencia de IRC, las características basales y los parámetros hemodinámicos de la intervención predicen la NIC, y esta complicación se asoció con peores resultados en el hospital y a un año. La nefropatía inducida por contrastes (NIC) en pacientes sometidos a exploración percutánea de las coronarias, con fines diagnósticos y terapéuticos, es una causa común de FRA. Se ha establecido que la NIC incrementa la hospitalización, pero sobre todo incrementa la tasa de mortalidad en los pacientes que la desarrollan (1). Como factor predisponente de desarrollo de NIC se ha descrito el deterioro previo de la función renal, en los que la tasa de mortalidad se incrementa considerablemente, principalmente, en los que requieren diálisis (2). En el presente trabajo Dangas et al. estudian la incidencia, los factores predictivos y la evolución de los pacientes que desarrollan NIC cuando son sometidos a una intervención coronaria percutánea, tanto en pacientes con función renal normal como en los que basalmente presentaban insuficiencia renal crónica (IRC). En los dos grupos con IRC o sin ella se observó la presencia de NIC, pero con mayor incidencia en el grupo de IRC, en el que también se observó una estancia hospitalaria más prolongada. Los factores predictivos de NIC son los mismos tanto si presentaban IRC como si no. Estos factores los podemos agrupar de la siguiente forma: por un lado, los derivados del procedimiento, como el volumen de contraste utilizado, las alteraciones hemodinámicas durante el periodo peri-intervención (fundamentalmente, la hipotensión arterial) y la colocación de un balón de contrapulsión aórtico. Por otro lado, tienen valor predictivo individual los factores relacionados con el desarrollo de arte- 78 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

70 J.M. Tabernero F M C 199 FIGURA 3. Supervivencia a un año después de la intervención coronaria percutánea en pacientes con (+) o sin ( ) insuficiencia renal crónica y nefropatía inducida por contrastes IRC: insuficiencia renal crónica; NIC: nefropatía inducida por contrastes. riosclerosis (diabetes, accidente cerebrovascular, hipertensión arterial y enfermedad vascular periférica) y con su extensión, como se puede deducir por número de vasos afectados y por los dispositivos de permeabilización utilizados. También son factores predictivos de NIC el grado de deterioro de la función ventricular izquierda y el descenso de la Hb o VH basales. Como hemos señalado, los trastornos hemodinámicos y la arteriosclerosis predisponen a NIC, pero a su vez ésta puede incidir negativamente sobre aquella a través de varios mecanismos: La insuficiencia renal aguda puede representar una sobrecarga para unos corazones ya deteriorados. El descenso de la función renal se correlaciona con una aceleración del desarrollo de arteriosclerosis. Los medios de contraste pueden activar el complemento y con ello la inflamación, que a su vez está íntimamente ligada al desarrollo de arteriosclerosis. Respecto de la mortalidad reflejada como la supervivencia a un año (Figura 3), observaron que la presencia de NIC determina, tanto en pacientes con o sin IRC, un incremento de la mortalidad respecto de aquellos que no la presentaban, aunque la mortalidad sea mayor en los primeros. El descenso del FG resultó ser un factor predictor independiente de mortalidad tanto en los pacientes con o sin IRC. Prácticamente los mismos factores predictores independientes de NIC son los que determinan la mortalidad a un año en los grupos con y sin IRC. La tasa de incremento de creatinina sérica después del procedimiento determina el incremento de la mortalidad, siendo máxima cuando los pacientes necesitan diálisis. Algunos de los resultados obtenidos en este trabajo nos podrían indicar un camino terapéutico para prevenir la NIC. Es difícil actuar sobre los factores arterioscleróticos, al menos a corto plazo, pero sobre alguno de los factores predictivos peri-procedimiento sí se podría actuar. Un ejemplo sería la dosis de contrastes yodados utilizados. Aquí se observa cómo el volumen de contraste es un factor predictivo independiente. También, aunque no era el objetivo de este estudio, se observó cierto valor protector al uso de contrastes iónicos de baja osmolaridad. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

71 200 F M C Insuficiencia renal aguda y medio interno También es importante señalar cómo los pacientes que tomaban inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina presentaban menor incidencia de NIC. Este resultado hay que tomarlo con cierta reserva, pues en la literatura están descritos resultados contradictorios (3). 1. Levy EM, Viscoli CM, Horwitz RI. The effect of acute renal failure on mortality. A cohort analysis. JAMA 1996; 275: McCullough PA, Soman SS, Shah SS, Smith ST, Marks KR, Yee J, Borzak S. Risks associated with renal dysfunction in patients in the coronary care unit. J Am Coll Cardiol 2000; 36: Kini AS, Mitre CA, Kim M, Kamran M, Reich D, Sharma SK. A protocol for prevention of radiographic contrast nephropathy during percutaneous coronary intervention: effect of selective dopamine receptor agonist fenoldopam. Catheter Cardiovasc Interventions 2002; 55: Renal recovery from acute tubular necrosis requiring renal replacement therapy: a prospective study in critically ill patients Helmut Schiffl Nephrol Dial Transplant 2006; 21: Antecedentes: Los datos sobre la incidencia de insuficiencia renal crónica consecutiva a necrosis tubular aguda (NTA) irreversible son controvertidos. Este estudio de cohorte y prospectivo fue designado para medir la necesidad de diálisis cortas y largas en pacientes críticamente enfermos con NTA avanzada y para definir los factores de riesgo que determinan la falta de recuperación renal. Métodos: 443 pacientes consecutivos, diagnosticados clínicamente de NTA avanzada que necesitaron terapia sustitutiva renal, fueron incluidos en el estudio. 8 pacientes fueron excluidos debido a que la biopsia renal revelaba otra causa de FRA. Ninguno de los restantes 425 pacientes tenía IRC preexistente. Los criterios de evolución primario fueron recuperación de la función renal al alta y estatus de IRC terminal al año de seguimiento. Resultados: La tasa de mortalidad global intrahospitalaria de la cohorte fue de 47 %. Al alta, 57 % de los 226 pacientes que sobrevivieron presentaban función renal normal, el 33 % tenía insuficiencia renal ligera o moderada (creatinina sérica: 1,3-3 mg/dl) y el 10 % tenía insuficiencia renalavanzada (creatinina sérica 3-6 mg/dl). El análisis multivariante mostró que ni las características de los pacientes (edad, sexo, condiciones comórbidas), ni la gravedad de la enfermedad (APACHE III, número de órganos insuficientes), ni el modo y duración de la terapia renal sustitutiva se relacionaron con la recuperación de la función renal. Al año, 76 pacientes de los que habían sobrevivido fallecieron y sólo un paciente con IRC progresó a IRC terminal. Conclusiones: Si los pacientes críticamente enfermos con función renal normal previa a la lesión renal sobreviven a la causa precipitante de la NTA, la abrumadora mayoría recuperará suficiente función renal. La necrosis tubular aguda (NTA) es la forma más común de fracaso renal agudo (FRA) intrahospitalario y representa el 90 % de los casos de FRA en las unidades de cuidados intensivos. La NTA en la mayoría de los casos es de origen séptico, isquémico o debido a nefrotoxinas. A pesar de los avances significativos en el cuidado de los pacientes críticos y en las técnicas de terapia sustitutiva renal (TSR), la tasa de mortalidad en pacientes con NTA que requieren TSR permanece elevada en tasas próximas al 50 %. 80 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

72 J.M. Tabernero F M C 201 Aunque la NTA es un proceso potencialmente reversible, muchos pacientes fallecen antes de que se recupere la función renal, por la gravedad de la enfermedad subyacente o por las complicaciones extrarrenales letales de la NTA. La mayoría de los pacientes que sobreviven suelen recuperar la función renal; sin embargo, algunos permanecen dependientes de diálisis y otros quedan con una IRC moderada. No está bien definido qué porcentaje de estos subgrupos de pacientes sobreviven a largo plazo a la NTA. Como factores determinantes de esta evolución se señalan la edad, la gran carga de condiciones comórbidas o a la mayor gravedad del FRA. Este trabajo de Schiffl, prospectivo, incluye 425 pacientes consecutivos críticamente enfermos con NTA que requieren TSR, ninguno de los cuales presentaba IRC previamente. Comparada con la que se describe en otros estudios en los que se incluyen pacientes de diferente de grado de FRA (1), la tasa de mortalidad fue elevada, un 47 %, pero similar a la que se describe en los trabajos en los que se incluyen pacientes con FRA grave que requieren TSR. No se observaron diferencias significativas entre los pacientes que presentaron recuperación completa o parcial de la función renal respecto de la edad media, distribución por sexo, número de pacientes con condiciones comórbidas, causa de la NTA, modo de la TSR o duración de ésta (Tabla 1). Destaca en este trabajo el hecho de que ningún paciente permanecía dependiente de diálisis al alta. En la literatura se describen diversos porcentajes de pacientes entre el 5 y el 18 % que permanecen dependientes de diálisis periódica. Las posibles explicaciones a estas diferencias se basan en el diseño del estudio. El que aquí comentamos es prospectivo y ninguno de los pacientes que se incluyeron presentaba, previamente al FRA, alteración de la función renal. Además, en los pacientes en los que había dudas diagnósticas de NTA (basado en la historia clínica, exploración física, urinoanálisis y parámetros bioquímicos rutinarios de sangre y orina) se les realizó biopsia renal. Aquellos que presentaban enfermedad renal intrínseca fueron apartados del estudio. Quizá el factor predictor de la falta de recuperación de la función renal sea la preexistencia de deterioro de TABLA 1. Características de los pacientes que sobrevivieron, al inicio de la hemodiálisis, agrupados según el grado de recuperación de la función renal Característica RCFR RPFR Pacientes (n) Creatinina sérica (mg/dl) 0,9 ± 0,2 2,8 ± 0,6 Edad (años) 63 ± ± 13 Sexo Hombre (%) Mujer (%) Procedimiento Quirúrgico (%) Médico (%) Etiología probable de NTA Isquemia (%) Sepsis (%) Nefrotoxinas (%) Gravedad de enfermedad Índice APACHE III 84 ± ± 19 Órganos deteriorados (n) 2,2 ± 0,3 2,4 ± 0,4 Oliguria (%) Modo de TSR HDI (%) TSRC (%) Membranas sintéticas (%) Duración de TRR (días) Media 9 10 Rango Valores dados como media ± DE. RCFR: recuperación completa de la función renal; RPFR: recuperación parcial de la función renal; NTA: necrosis tubular aguda; APACHE: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; TSR: terapia sustitutiva renal; HDI: hemodiálisis intermitente; TSRC: terapia sustitutiva renal continua. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

73 202 F M C Insuficiencia renal aguda y medio interno la función renal. A su vez, la existencia de enfermedad renal previa predispone significativamente a desarrollar FRA por NTA (2). Cabe destacar que la mayoría de los estudios que presentan alta frecuencia de NTA que permanecen dependientes de diálisis al alta del hospital son los que incluyen pacientes con IRC preexistente (3). Otros factores analizados en este y en otros estudios como la edad, sexo, ventilación asistida, gravedad clínica y modo de TSR, mediante análisis de regresión logística, no resultaron ser predictores de no recuperación de la función renal. Otro aspecto de este estudio es la evolución a largo plazo de los pacientes que sobreviven. Al año del alta un 34 % de los pacientes, aquí estudiados habían fallecido. Uno solo evolucionó a IRCT. La alta tasa de mortalidad o la evolución a IRCT son la tónica de la mayoría de los trabajos que estudian este proceso. Dos factores parecen incidir de forma significativa en la evolución de los pacientes, a largo plazo: la preexistencia de deterioro de la función renal y la edad de los pacientes. Conclusión: el adagio que afirma que los riñones se recuperan si el paciente sobrevive sigue siendo verdad, al menos en aquellos sin enfermedad renal preexistente. 1. Xue JL, Daniels F, Star RA, Kimmel PL, Eggers PW, Molitoris BA, Himmelfarb J, Collins AJ. Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneficiaries, 1992 to J Am Soc Nephrol 2006; 17: Nash K, Hafeez A, Hou S. Hospital-acquired renal insufficiency. Am J Kidney Dis 2002; 39: Uehlinger DE, Jakob SM, Ferrari P, et al. Comparison of continuous and intermittent renal replacement therapy for acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

74 COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS F M C 203 Depuración extrarrenal crónica Alejandro Martín Malo Profesor Titular de Patología Médica. Universidad de Córdoba. Changing relationship of blood pressure with mortality over time among hemodialysis patients Stidley CA, Hunt WC, Tentori F, Schmidt D, Rohrscheib M, Paine S, Bedrick EJ, Meyer KB, Johnson HK, Zager PG; for the Medical Directors of Dialysis Clinic Inc. J Am Soc Nephrol 2006; 17: Una tensión arterial elevada en la población general es un factor de alto riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica y mortalidad. Sorprendentemente, los estudios realizados en los pacientes en hemodiálisis (HD) han sido muy controvertidos y no han mostrado una clara relación entre la tensión arterial y la mortalidad. Este estudio basado sobre pacientes en HD analiza dos hipótesis: 1. la relación entre la tensión arterial basal y los cambios de la mortalidad a lo largo del tiempo, y 2. la tolerancia de la hipertensión leve-moderada. Se estudiaron los pacientes incidentes que fueron tratados en las unidades de Diálisis de la Dialysis Clinic Inc. entre 1993 y El objetivo principal del estudio fue analizar la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica y la mortalidad de cualquier causa. La relación entre la tensión arterial y la mortalidad fue analizada utilizando dos modelos del riesgo proporcional de Cox. El modelo B evaluó la relación entre la tensión arterial basal y la mortalidad en periodos secuenciales de tiempo. El modelo TV analizó la relación entre la tensión arterial, tratada como variante-tiempo y la mortalidad. La muestra del estudio (n = ) presentaba unas características similares a las de la población del United States Renal Data Systems, excepto un ligero incremento en la muestra de pacientes de raza negra. El modelo B demostró una relación entre la tensión arterial basal y los cambios de la mortalidad a lo largo del tiempo. Una baja tensión arterial sistólica (< 120 mmhg) se asociaba con un incremento en la mortalidad en el primero y segundo año. Una alta tensión arterial sistólica ( 150 mmhg) se asociaba con un incremento de la mortalidad de los pacientes que sobrevivieron por un tiempo 3 años. Una baja presión de pulso se asociaba con un incremento de la mortalidad. El modelo TV demostró que la hipertensión arterial sistólica leve-moderada era relativamente bien tolerada. En conclusión, la relación entre la tensión arterial basal y la mortalidad se modifica con el tiempo. La hipertensión arterial sistólica leve-moderada estaba asociada únicamente con un modesto incremento en la mortalidad. Este estudio se ha realizado sobre una gran cohorte de pacientes incidentes en HD (n = ), seguidos por un largo periodo de tiempo, utilizando dos modelos de riesgo proporcional de Cox. La mortalidad total fue muy elevada (6.211 pacientes), siendo la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, la responsable de la muerte en casos. El hallazgo más importante fue que la relación entre la tensión arterial basal y FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

75 204 F M C Depuración extrarrenal crónica FIGURA 1. Riesgo de mortalidad y tensión arterial sistólica la mortalidad, se modificaba con el tiempo de estancia en HD, lo que hace dudar de la validez de algunos trabajos previamente publicados. Es interesante observar, cómo una tensión arterial sistólica baja se asocia con un incremento de la mortalidad, únicamente durante los dos primeros años. Por otra parte, los efectos de una elevada tensión arterial sistólica sobre la supervivencia, no se ponen de manifiesto hasta los tres años de tratamiento con HD (Figura 1). Estos resultados son algo diferentes a los datos previamente publicados (1,2), por tanto, deben ser confirmados en estudios posteriores. Sorprende que no se observara una asociación entre mortalidad y una elevada presión de pulso, como se había descrito en estudios previos (2). Los autores atribuyen esta disparidad al diseño experimental, ya que sus pacientes son incidentes y en la mayoría de los otros trabajos publicados son prevalentes (1,2). Es importante resaltar que una tensión arterial sistólica prediálisis por encima de 150 mmhg se asocia con una mejoría de la supervivencia y una TA sistólica posdiálisis < 110 mmhg se relaciona con un incremento de enfermedad cardiovascular y mortalidad (Figura 1). Los datos obtenidos en el presente estudio sugieren que la hipertensión posdiálisis, en concreto una tensión arterial diastólica > 90 mmhg, es un me- jor predictor de mortalidad que la hipertensión arterial prediálisis. Este trabajo tiene varias limitaciones que obligan a ser cautos con las conclusiones obtenidas: 1. la forma de determinar la tensión arterial no es la más adecuada; 2. no se realiza un ajuste por comorbilidad, excepto para la diabetes; 3. no se precisa la medicación antihipertensiva que estaba tomando el paciente; 4. no se realizó ecocardiograma; 5. No se evaluaron todos los factores no tradicionales de riesgo cardiovascular asociados a la insuficiencia renal crónica estadio 5. Una conclusión importante de este trabajo es que la valoración estadística, utilizando el modelo de riesgo proporcional realizada en estudios previos, no es la más adecuada (1,2). El principal problema de estos trabajos es que, probablemente, la tensión arterial obtenida en la diálisis no refleja de forma precisa la tensión arterial real que presentan estos pacientes. Por otra parte, la discrepancia existente entre la población general y los pacientes en HD, en lo que respecta a la relación entre hipertensión arterial como factor de riesgo cardiovascular y mortalidad, confirman el gran papel que juegan los factores no tradicionales de riesgo cardiovascular en diálisis. Aunque en este trabajo se han tenido en cuenta algunos de estos factores como 84 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

76 A. Martín Malo F M C 205 son la albúmina, el hematocrito y la dosis de diálisis, expresada como spkt/v, ha habido otros muchos factores que no se han analizado. En cualquier caso, ni ésta, ni publicaciones previas, identifican cuál debe ser la tensión arterial idónea. El no poder establecer de forma precisa cuál debe ser la tensión arterial de los pacientes en HD es un tema de gran preocupación y controversia, ya que la mayoría de los pacientes están hipertensos y la principal causa de morbimortalidad son las complicaciones cardiovasculares. No existe tampoco consenso sobre cuál es la medicación antihipertensiva más adecuada (3). Actualmente, mientras no exista otro tipo de evidencia, lo más sensato es seguir la recomendación de las guías K/DOQI de la NFK (3,4), que aconsejan tener una presión arterial <140/90 mmhg prediálisis y <130/80 mmhg posdiálisis. 1. Agarwal R, Nissenson AR, Batlle D, Coyne DW, Trout JR, Warnock DG. Prevalence, treatment, and control of hypertension in chronic hemodialysis patients in the United States Am J Med 115: Klassen PS, Lowrie EG, Reddan DN, DeLong ER, Coladonato JA, Szczech LA, Lazarus JM, Owen WF Jr. Association between pulse pressure and mortality in patients undergoing maintenance hemodialysis. JAMA 2002; 287: National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43 (Suppl 1): S1-S K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005; 45 (Suppl 3): S49-S57. Longer treatment time and slower ultrafiltration in hemodialysis: associations with reduced mortality in the DOPPS Saran R, Bragg-Gresham JL, Levin NW, Twardowski ZJ, Wizemann V, Saito A, Kimata N, Gillespie BW, Combe C, Bommer J, Akiba T, Mapes DL, Young EW, Port FK Kidney Int 2006; 69: Tiempos de tratamiento (TT) más largos y tasas más bajas de ultrafiltración (UF) se consideran beneficiosos para los pacientes en hemodiálisis (HD). En este estudio se incluyeron pacientes en HD de 7 países del Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). El análisis de regresión logística fue utilizado para estudiar el valor predictivo de un TT > 240 minutos y de una tasa de UF > 10 ml/h/kg de peso corporal. El análisis de regresión de Cox fue utilizado para los análisis de supervivencia. Se realizaron ajustes estadísticos para las comorbilidades demográficas de los pacientes, la dosis de diálisis (Kt/V) y el tamaño corporal. Europa y Japón tenían significativamente medias de TT más largas (p < 0,0001) que Estados Unidos en DOPPS I: 232 y 244 min vs. 211 min; en DOPPS II: 235 y 240 min vs. 221 min. El Kt/V incrementó concomitantemente con el TT en todas las regiones, observándose en Japón las mayores diferencias absolutas. El TT > 240 minutos estaba independientemente asociado con un riesgo relativo (RR) de mortalidad significativamente inferior (RR = 0,81; p = 0,0005). Cada incremento de 30 minutos en la duración de la sesión de HD se asociaba con un menor RR de mortalidad del 7 % (RR = 0,93; p < 0,0001). La reducción del RR de mortalidad relacionada con un incremento en el TT fue mayor en Japón. Se observó una interacción sinérgica entre el Kt/V y el TT (p < 0,007) con una tendencia a la reducción de la mortalidad. Una tasa de UF > 10 ml/h/kg se asociaba con mayor riesgo de hipotensión arterial intradiálisis (odds ratio = 1,30; p = 0,045) y un mayor riesgo de mortalidad (RR = 1,09; p = 0,02). TT más largos y mayores valores de Kt/V se asociaban de forma sinérgica e independiente con una menor mortalidad. Una UF mayor se asociaba también con un mayor riesgo de mortalidad. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

77 206 F M C Depuración extrarrenal crónica Estos resultados sugieren la necesidad de realizar estudios clínicos controlados y aleatorizados para evaluar el efecto de una mayor duración de la sesión de HD. Este estudio muestra que la duración de la sesión de HD se asocia, de forma independiente, con un menor riesgo de mortalidad, después de ajustarse por múltiples variables, incluyendo dosis de diálisis expresada como Kt/V, tamaño corporal, función renal residual y cumplimiento del tratamiento por parte del paciente (Figura 2). Considerando el tiempo de tratamiento (TT) como una variable continua, se pudo observar que por cada 30 minutos de incremento de la duración de la sesión de diálisis, el riesgo de mortalidad se reducía en un 7 %. Es curioso que la asociación entre TT y menor riesgo de mortalidad se observase principalmente en Japón. Esta diferencia puede parcialmente explicarse porque en ese país la forma más usada para alcanzar un adecuado Kt/V es incrementar el tiempo de la sesión de diálisis, mientras que en Europa y Estados Unidos la tendencia es a incrementar la eficacia depuradora, aumentando el flujo sanguíneo y el tamaño del dializador. El artículo describe también la existencia de una acción sinérgica entre TT y Kt/V. Este último hallazgo puede tener implicaciones en la práctica clínica, ya que un mayor Kt/V con un TT más largo puede ser más beneficioso para reducir el riesgo de mortalidad que alcanzar el mismo Kt/V pero durante un TT más corto. Es interesante resaltar que, a cualquier nivel de Kt/V, un TT más largo se asociaba con una reducción de la mortalidad. Por otra parte, este estudio muestra que una tasa de ultrafiltración (UF) > 10 ml/h/kg de peso corporal está independientemente asociada con un mayor riesgo de mortalidad (Figura 2) y con la posibilidad de presentar hipotensión arterial intradiálisis. Ambos factores TT y UF están íntimamente relacionados, observándose una menor tasa de UF en los pacientes que se dializaban más tiempo. Obviamente, estos interesantes hallazgos deben interpretarse con precaución, ya que se trata de un estudio observacional. Los autores insisten en la necesidad de realizar estudios prospectivos, controlados y aletatorizados en pacientes tratados con HD intermitente tres veces por semana, para confirmar estos resultados. Pero mientras se realizan estos trabajos, los datos de FIGURA 2. Influencia de la ultrafiltración y el tiempo en la mortalidad 86 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

78 A. Martín Malo F M C 207 esta publicación nos deben hacer pensar a la comunidad nefrológica sobre los potenciales efectos beneficiosos que se pueden derivar de un incremento del TT y/o de la aplicación de una a moderada tasa de UF sobre la morbilidad y la mortalidad de los pacientes en HD (1). Es indudable que este estudio tiene su importancia ya que está realizado sobre un gran número de pacientes (n = ) seleccionados al azar, incluyendo multitud de centros de diferentes países con diversas modalidades de práctica clínica. Además, los resultados se han ajustado por múltiples variables y se han estratificado geográficamente. Las principales ventajas de un TT más largo se basan en una mejor tolerancia al proceso de diálisis (probablemente relacionado con una menor tasa de UF), mayor eliminación de toxinas urémicas en concreto medianas moléculas, mejor control de la tensión arterial y un manejo más preciso de la sobrecarga de volumen (2,3 ). Todos estos aspectos pueden tener una repercusión sobre la alta tasa de morbimortalidad cardiovascular que presentan los pacientes en hemodiálisis (1,4). Desde un punto de vista logístico es más fácil incrementar el tiempo que la frecuencia de la diálisis. 1. Innes A, Charra B, Burden RP, et al. The effect of long, slow hemodialysis on patient survival. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: Lowrie EG, Li Z, Ofsthun N, Lazarus MJ. Measurement of dialyzer clearance, dialysis time, and body size: death risk relationships among patients. Kidney Int 2004; 66: Tisler A, Akocsi K, Borbas B, et al. The effect of frequent or occasional dialysis-associated hypotension on survival of patients on maintenance haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Raj DS, Charra B, Pierratos A, Work J. In search of ideal hemodialysis: is prolonged frequent dialysis the answer? Am J Kidney Dis 1999; 34: Evaluation of peritoneal transport properties at onset of peritoneal dialysis and longitudinal follow-up Clerbaux G, Francart J, Wallemacq P, Robert A, Goffin E Nephrol Dial Transplant 2006; 21: Antecedentes: No están bien definidas cuáles son las características clínicas que determinan la capacidad del transporte basal de la membrana peritoneal (MP), evaluada mediante el test de equilibrio peritoneal (TEP) hipertónico. Por otra parte, se necesitan estudios más minuciosos para analizar la evolución longitudinal de las propiedades transportadoras de la MP en pacientes en diálisis peritoneal (DP) tratados con DP automática (DPA) e icodextrina. Objetivos: 1. determinar los factores clínicos y biológicos que afectan a las propiedades de transporte de la MP al inicio del tratamiento; y 2. analizar la evolución longitudinal de estos marcadores. Métodos: Se incluyeron en el estudio 72 pacientes consecutivos a los que basalmente se les realizó un TEP con glucosa al 3,86 %. A dos subgrupos de 35 y 18 pacientes se les realizó otro test adicional de TEP al año y a los 2 años, respectivamente, de haberse iniciado el tratamiento. Estos pacientes fueron posteriormente incluidos en un estudio longitudinal. En cada paciente se revisaron los datos clínicos y biológicos, y se calcularon los marcadores de transporte de la MP. Resultados: Al inicio de la DP, se observó que la toma de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) (r = 0,31, p = 0,01), la presencia de diabetes (r = 0,26, p = 0,03) y el área de superficie corporal (ASC) del paciente (r = 0,26, p = 0,03) afectaban de forma independiente el coeficiente del área de transferencia de masa FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

79 208 F M C Depuración extrarrenal crónica (CATM) de la creatinina. La albúmina sérica (r = 0,46, p <0,001) y la tasa neta de ultrafiltración (r = 0,33, p = 0,009) se correlacionaban inversamente con el CATM de la creatinina. El transporte del sodio presentaba una correlación inversa con el ASC (r = 0,33, p = 0,01). La albúmina sérica estaba inversamente correlacionada con el aclaramiento de albúmina (r = 0,39, p = 0,02). Finalmente, los factores que independientemente afectaban el aclaramiento de la α2-macroglobulina fueron la edad (p = 0,03), la diabetes (p = 0,01) y el grado de función renal residual (p < 0,01). La albúmina sérica descendió con el tiempo de estancia en DP (p = 0,02). A los 2 años de tratamiento con DP se observó un incremento en el transporte de pequeños solutos y una disminución en la tasa neta de ultrafiltración, sin objetivarse modificaciones en los aclaramientos de proteínas. Conclusiones: Las propiedades de transporte de la MP, evaluadas mediante el CATM de la creatinina y las determinaciones de transporte del sodio, se correlacionaban con las características antropométricas (SAC) y con las condiciones comórbidas (corroboradas por la presencia de diabetes, una baja concentración sérica de albúmina y la prescripción de IECA). La evolución a corto plazo (2 años) de las propiedades de transporte de la MP en pacientes tratados con DPA e icodextrina se caracteriza por un incremento progresivo del transporte de pequeños solutos y una pérdida de la capacidad de ultrafiltración, como ya se había documentado en estudios previos, pero no se observan modificaciones en los aclaramientos de proteínas. Esta conclusión precisa ser confirmada en una amplia cohorte de pacientes en DP seguidos por un largo periodo de tiempo. Es un estudio prospectivo de un único centro, que evalúa en condiciones basales y de forma longitudinal (en un periodo de dos años) la capacidad transportadora de la membrana peritoneal (MP), en un número adecuado de pacientes (72 casos consecutivos que inician diálisis peritoneal). En este trabajo se pone de manifiesto que las condiciones clínicas de los pacientes al inicio de la diálisis peritoneal pueden afectar a las propiedades transportadoras de la MP, como son la presencia de diabetes, el área de superficie corporal (ASC) y el uso de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA). Se describe que el transporte de sodio estaba relacionado con el ASC y el aclaramiento de las proteínas de alto peso molecular con la edad, la diabetes y obviamente con la función renal residual. Otro resultado interesante es que el transporte de los solutos de pequeño peso molecular puede cambiar con el tiempo, cuando los pacientes se dializan con diálisis peritoneal automática (DPA) e icodextrina. Se observó un incremento del coeficiente del área de transferencia de masa (CATM) de la creatinina y una reducción en la tasa neta de ultrafiltración en sólo 2 años de tratamiento. Este aumento de la tasa transportadora no se relacionaba con la edad, el sexo, la etiología de insuficiencia renal, la presencia de diabetes, la incidencia de peritonitis ni la terapia concomitante con IECA o estatinas. Esto es importante, ya que los pacientes que presentan una membrana peritoneal con un alto transporte es probable que requieran líquidos de diálisis más hipertónicos, lo que puede deteriorar la funcionalidad de la membrana en un corto espacio de tiempo (1,2). Las consecuencias clínicas derivadas de estas modificaciones son evidentes (3,4). Los pacientes que al inicio del tratamiento tienen un incrementado transporte de solutos de pequeño peso molecular presentan una reducción en la concentración sérica de albúmina. La interpretación de este hallazgo es compleja. Este descenso de la albúmina puede ser debido a una desnutrición progresiva o a una retención de líquido clínicamente no detectada; parece poco probable que fuese la consecuencia de una pérdida incrementada de albúmina a través de la MP, ya que no se observaron cambios en el aclaramiento peritoneal de albúmina, durante el tiempo del estudio. A pesar de sus limitaciones, este trabajo aporta datos interesantes sobre la capacidad transportadora de la membrana peritoneal y sus potenciales repercusiones clínicas, a corto plazo, en pacientes tratados con DPA e icodextrina. 1. Davies SJ. Longitudinal relationship between solute transport and ultrafiltration capacity in peritoneal dialysis patients. Kidney Int 2004; 66: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

80 A. Martín Malo F M C Gillerot G, Goffin E, Michel C, et al. Genetic and clinical factor influence the baseline permeability of the peritoneal membrane. Kidney Int 2005; 67: Selgas R, Bajo MA, et al. Ultrafiltration and small solute transport at initiation of PD: questioning the paradigm of peritoneal function. Perit Dial Int 2005; 25: Davies SJ, Brown EA, Frandsen NE, Rodrigues AS, Rodriguez-Carmona A, Vychytil A, Macnamara E, Ekstrand A, Tranaeus A, Filho JC; EAPOS Group. Longitudinal membrane function in functionally anuric patients treated with APD: data from EAPOS on the effects of glucose and icodextrin prescription. Kidney Int 2005; 67: Associations between changes in hemoglobin and administered erythropoiesis-stimulating agent and survival in hemodialysis patients Regidor DL, Kopple JD, Kovesdy CP, Kilpatrick RD, McAllister CJ, Aronovitz J, Greenland S, Kalantar-Zadeh K J Am Soc Nephrol 2006; 17: Aunque se ha publicado que el tratamiento de la anemia en la insuficiencia renal crónica con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) puede mejorar la supervivencia, la mayoría de los estudios han examinado la asociación entre niveles basales de hemoglobina y mortalidad sin tener en cuenta las variaciones clínicas y de las determinaciones de laboratorio que se pueden producir a lo largo del tiempo. No está claramente establecido, si los cambios longitudinales de la hemoglobina o la administración de los AEE pueden haber magnificado su asociación con la supervivencia, después de ajustarse por un posible factor de confusión, como es la variación de estos parámetros durante el tiempo del estudio. Con el uso de los modelos de regresión de Cox tiempodependientes, se analizaron las asociaciones longitudinales entre la supervivencia y los valores trimestrales (media de 13 semanas) de hemoglobina y la dosis de AEE administrada en un periodo de 2 años (julio 2001 a junio de 2003) en una cohorte de pacientes en programa de hemodiálisis de una gran organización de diálisis en Estados Unidos (DaVita). Después de realizar los ajustes multivariantes tiempo-dependientes para las diferentes variables, se observó una asociación entre la dosis trimestral administrada de hierro intravenoso, AEE, marcadores de hierro, estado nutricional y niveles de hemoglobina entre 12 y 13 g/dl con una mayor tasa de supervivencia. Entre los pacientes prevalentes el valor más bajo de hemoglobina (11-11,5 g/dl) recomendado por el Kidney Disease Outcomes Quality Initiative se asociaba con un mayor riesgo de mortalidad al compararlo con el de rango superior de 11,5 a 12,0 g/dl. Un descenso o un incremento en la hemoglobina a lo largo del tiempo se asociaba con un mayor o un menor riesgo de mortalidad, respectivamente, con independencia de los valores de hemoglobina basales. La administración de cualquier dosis de AEE se asociaba con una mejor supervivencia; mientras que, entre los que recibían AEE, los que requerían mayores dosis presentaban un mayor riesgo de mortalidad. En este estudio observacional, la mejor supervivencia se asociaba con unos niveles basales de hemoglobina entre 12 y 13 g/dl, el tratamiento con AEE y una elevación de la hemoglobina. El descenso de la hemoglobina y el requerimiento de altas dosis de AEE se asociaban con un descenso de la supervivencia. Se precisan estudios clínicos aleatorizados para confirmar estas asociaciones. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

81 210 F M C Depuración extrarrenal crónica Este artículo analiza los datos recogidos de una forma prospectiva y secuencial, durante 2 años, en una cohorte histórica de pacientes en hemodiálisis del registro nacional de DaVita Inc., que es la segunda compañía privada más importante de diálisis en Estados Unidos. El principal hallazgo de este trabajo es que una cifra de hemoglobina entre g/dl se asocia con la tasa más baja de mortalidad, incluyendo mortalidad de cualquier causa y la debida a enfermedad cardiovascular, a lo largo de todo el periodo del estudio. Estos resultados se confirman después de realizar un análisis multivariante tiempo-dependiente de los principales factores de riesgo, incluyendo dosis de hierro intravenoso, agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE) administrados, estado nutricional e inflamación. En los pacientes prevalentes en HD, el nivel inferior de hemoglobina, recomendado por las K/DOQI entre 11 y 11,5 g/dl y las European Best Practices Guidelines > 11 g/dl, se asociaba con un mayor riesgo de mortalidad comparado con el rango de 11,5-12,0 g/dl. En este trabajo también se ha observado que las cifras de hemoglobina entre 12 y 13 g/dl se asociaban con la mayor tasa de supervivencia, mientras que la hemoglobina > 13 g/dl presentaba un riesgo de mortalidad similar al rango de 11-11,5 g/dl. Otro resultado interesante es que un incremento de los niveles de hemoglobina, en cualquier momento del estudio, se asociaba con un mayor grado de supervivencia, independientemente de cuál fuese la cifra de hemoglobina basal. Por otra parte, un descenso de la hemoglobina se relacionaba con un incremento en el riesgo de mortalidad. Estas dos asociaciones representaban un fenómeno dosis-respuesta, en la que una mayor magnitud del incremento o descenso de la hemoglobina se acompañaba de una mayor o de menor posibilidad de supervivencia, respectivamente. También se observó que los pacientes prevalentes que requerían una mayor dosis de AEE para mantener un nivel determinado de hemoglobina presentaban un mayor riesgo de mortalidad. Sin embargo, los pacientes que no recibían AEE tenían una peor supervivencia, en comparación con los que eran tratados con AEE. Este potencial beneficio de los AEE se producía independientemente de la raza, género, tiempo de estancia en diálisis, diferentes rangos de hemoglobina y marcadores de hierro. La principal limitación de este artículo es que se trata de un estudio observacional; por tanto, hay que ser cautos en la interpretación de las conclusiones obtenidas, hasta que otros estudios, incluyendo ensayos clínicos intervencionistas aleatorizados confirmen estos resultados (1,2). Otras limitaciones son que no se analiza la comorbilidad de la población estudiada, que la duración del estudio es de 2 años en una población con una alta tasa de mortalidad, que no se dispone de información sobre la ruta de administración de los AEE y que tampoco se han evaluado marcadores de inflamación como la proteína C-reactiva, que puede condicionar los resultados de anemia y mortalidad (3,4). Estas limitaciones descritas pueden ser minimizadas por el elevado número de pacientes incluidos en el estudio y porque los análisis se realizan sobre la media de 13 semanas. Si estos hallazgos se confirman en posteriores estudios, habrá que modificar las pautas de tratamiento de la anemia en los pacientes en HD. Obviamente, lo ideal es que estos resultados se pudieran verificar mediante la realización de estudios clínicos prospectivos, controlados y aleatorios. 1. Rao M, Pereira BJ. Optimal anemia management reduces cardiovascular morbidity, mortality, and costs in chronic kidney disease. Kidney Int 2005; 68: Collins AJ, Ma JZ, Ebben J. Impact of hematocrit on morbidity and mortality. Semin Nephrol 2000; 20: Kalantar-Zadeh K, McAllister CJ, Lehn RS, Lee GH, Nissenson AR, Kopple JD. Effect of malnutritioninflammation complex syndrome on EPO hyporesponsiveness in maintenance hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003; 42: Parfrey PS, Foley RN, Wittreich BH, Sullivan DJ, Zagari MJ, Frei D. Double-blind comparison of full and partial anemia correction in incident hemodialysis patients without symptomatic heart disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

82 COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS F M C 211 Trasplante renal Manuel A. Arias Rodríguez Catedrático. Universidad de Cantabria. Santander Posttransplantation anemia in adult renal allograft recipients: prevalence and predictors Shah N, Al-Khoury S, Afzali B, Covic A, Roche A, Marsh J, Macdougall IC, Goldsmith DJ Transplantation 2006; 81: Antecedentes: El manejo de la anemia es un factor importante en el cuidado de pacientes con enfermedad crónica renal ya que el estado anémico puede añadir morbilidad y mortalidad significativas. La anemia postrasplante (APT) ha recibido comparativamente menos atención en la literatura, y la prevalencia y los datos predictores varían entre diversos estudios. El propósito de este estudio fue investigar, en una población grande de pacientes trasplantados de riñón de 3 centros del Reino Unido, la prevalencia de APT, sus determinantes y el uso de agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE). Métodos: Identificaron a todos los pacientes adultos con trasplante renal funcionante y ambulatorios, de los hospitales Guy s, King s College y St. Helier, de Londres, que a fecha 31 de diciembre de 2004 presentaban hemoglobina válida en los 3 meses anteriores y que llevaban trasplantados más de 3 meses. Se obtuvieron los datos de historia clínica y los informatizados y se realizó una base de datos con variables clínicas y bioquímicas diseñada para analizar un corte transversal. Los datos examinados fueron la prevalencia de APT, el uso de AEE y los factores predictores del nivel de hemoglobina. Se utilizaron los criterios de la OMS para definir la anemia y se clasificaron a todos los pacientes en tratamiento con un AEE como anémicos independientemente de la hemoglobina. Resultados: Se estudiaron un total de pacientes, 947 varones. La edad media era de 48,1 ± 13,7, sin diferencia entre ambos sexos. Tiempo medio: 47,6 ± 18,9 ml/min, con una tasa de filtración glomerular más alta en los varones (49,9 ± 19,0 vs. 43,8 ± 8,0 ml/min; p 0,0001). La hemoglobina media en la población estudiada era 12,9 1,6 g/dl, con un nivel significativamente más alto entre varones que las mujeres (13,3 ± 1,6 vs. 12,3 ± 1,4 g/dl; p 0,0001). la prevalencia de la anemia era del 45,6 %, con un 44,1 % entre varones y un 48,1 % entre mujeres. La anemia grave estaba presente en 50 pacientes (3,3 % de la cohorte total). 145 pacientes (9,6 % de la cohorte total) estaban siendo tratados con un AEE. De éstos, 41 continuaban cumpliendo criterios de la OMS para la anemia. Tras un análisis de regresión múltiple, la edad, el sexo femenino, la función renal y, en un grado inferior, la ferritina y el tratamiento con IECA/ARA II (ambos, negativamente asociados) eran predictores del nivel de la hemoglobina. Conclusiones: La prevalencia de la anemia postrasplante fue alta, mientras que comparativamente se trataba a pocos pacientes con agentes estimuladores de la eritropoyesis. Los predictores más fuertes de la hemoglobina en esta cohorte de pacientes fueron la edad, el sexo femenino y la función del injerto. La terapia médica con mofetilo micofenolato (MMF) y sirolimus se asoció a una alta prevalencia de anemia; pero este hecho podría guardar relación con una función más pobre del injerto en estos pacientes, que tenían mayor frecuencia de nefropatía crónica del injerto. Un estudio con un número amplio de pacientes con grupos bien diseñados e intervención terapéutica ayudaría a determinar a largo plazo los factores predictores, clínicos y bioquímicos y de función renal, y los efectos del tratamiento en los resultados. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

83 212 F M C Trasplante renal Mientras que algunos estudios, ahora ya históricos, han definido la anemia como una concentración de hemoglobina de menos de 12,5 g/dl en hombres y menos de 11,5 g/dl para las mujeres, los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) la definen como menos de 13 y 12 g/dl para los hombres y las mujeres, respectivamente. Para los propósitos de este estudio, se utilizaron las definiciones de la OMS. TABLA 1. Datos demográficos Característica Media ± DT o n (%) Cohorte Sexo (V/M) Edad actual (años) Varones (años) Mujeres (años) Tiempo transcurrido desde el trasplante (límites, años) TFGe (ml/min) Varones (ml/min) Mujeres (ml/min) Hemoglobinemia (g/dl) Varones (g/dl) Mujeres (g/dl) Prevalencia de anemia (%) Varones (%) Hemoglobinemia en varones anémicos (g/dl) Hemoglobinemia en varones no anémicos (g/dl) Mujeres (%) Hemoglobinemia en mujeres anémicas (g/dl) Hemoglobinemia en mujeres no anémicas (g/dl) Prevalencia de anemia grave (%) Agentes estimuladores de la eritropoyesis (%) Hemoglobinemia estratificada según niveles Varones (%) Hemoglobinemia < 10 g/dl Hemoglobinemia < g/dl Hemoglobinemia < g/dl Hemoglobinemia < g/dl Mujeres (%) Hemoglobinemia < 10 g/dl Hemoglobinemia < g/dl Hemoglobinemia < g/dl /564 48,1 ± 13,7 48,5 ± 13,7 47,5 ± 13,6 8,5 ± 7,2 (0,26-32, 8) 47,6 ± 18,9 49,9 ± 19,0 43,8 ± 18,0 12,9 ± 1,6 13,3 ± 1,6 12,3 ± 1,4 689 (45,6%) 418 (44,1%) 11,8 ± 0,9 14,4 ± 1,0 271 (48,1%) 11,2 ± 1,1 13,2 ± 0,9 50 (3,3%) 145 (41 no anémicos) (9,6%) 28 (3,0%) 68 (7,2%) 143 (15,1%) 145 (15,3%) 22 (3,9%) 56 (9,9%) 126 (22,3%) Se identificó a los pacientes adultos con trasplante renal funcionante en los hospitales Guy s, King s y St. Helier con sus características demográficas, así como la prevalencia de anemia, que se estableció según los criterios OMS y para quien recibiese tratamiento con un agente estimulador de la eritropoyesis. La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) se calculó aplicando la fórmula MDRD. 92 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

84 M.A. Arias F M C 213 TABLA 2. Características de la inmunosupresión en pacientes con aloinjertos renales funcionantes de tres centros nefrológicos Fármaco n (%) TFGe media (ml/min) APT (%) Hb media (g/dl) Azatioprina 469 (31%) 53,8 ± 21,5 208 (44%) 12,9 ± 1,5 MMF 308 (20%) 43,3 ± 16,3 190 (62%) 12,5 ± 1,6ª ICN 602 (40%) 49,0 ± 19,8 282 (47%) 12,9 ± 1,5 Sirolimus 67 (4,4%) 39,1 ± 21,4 41 (61%) 12,3 ± 1,5 b MMF + sirolimus 16 (1,1%) 37,3 ± 19,6 9 (56%) 12,6 ± 1,8 MMF + ICN 225 (15%) 43,5 ± 15,7 132 (58%) 12,6 ± 1,6 c Azatioprina + ICN 602 (40%) 49,0 ± 19,8 282 (47%) 12,9 ± 1,5 En todos los casos habían transcurrido al menos tres meses desde el prendimiento del trasplante. Se expone la proporción de casos dentro de cada grupo con anemia postrasplante (APT) según criterios de la OMS. Los valores de p comparan las diferencias en los valores de hemoglobinemia entre sujetos tratados con determinado agente inmunosupresor y no tratados con ese agente. a Respecto a 13,0 ± 1,6 g/dl, p < 0,0001; b Respecto a 12,9 ± 1,6 g/dl, p < 0,005; c Respecto a 12,9 ± 1,6 g/dl, p < 0,005. TFGe: tasa de filtración glomerular estimada según la fórmula MDRD; MMF: mofetilo micofenolato; ICN: inhibidor de la calcineurina. La anemia grave fue definida como hemoglobina de menos de 10 g/dl en ambos sexos. Todos los pacientes en tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE) se catalogaron de anémicos independientemente del valor de la hemoglobina. Este estudio observacional y de corte transversal realizado en pacientes adultos trasplantados de riñón de tres centros del Reino Unido es uno de los mayores realizados hasta la fecha. Confirma los datos ya conocidos de que existe una alta prevalencia de anemia en los pacientes trasplantados, que aquí representa un 45 % de todos los sujetos estudiados. Estas cifras son similares a las de algunos estudios publicados anteriormente. Concretamente, el estudio TRE- SAM, de vigilancia y manejo de la anemia en el trasplantado, que se basó en un cuestionario realizado en 72 centros de trasplante de 16 países europeos y que englobó a adultos, obtuvo una prevalencia de anemia (según criterios de la OMS) del 38,6 %. La prevalencia de anemia grave fue del 8,5 %, mientras que en el actual estudio fue del 3,3 % (1). La principal limitación de este estudio proviene de su diseño como estudio transversal. La evolución natural de la anemia postrasplante sólo se podrá analizar a través de un seguimiento prospectivo de los sujetos estudiados. Igualmente, se podría hablar del efecto de la corrección de la anemia y de los efectos secundarios del tratamiento si se hiciera el estudio de forma evolutiva. Al igual que estudios anteriores, junto a la prevalencia alta de anemia vuelve a observarse un número comparativamente bajo de pacientes trasplantados renales tratados con agentes estimulantes de la eritropoyesis (2). Son marcadores y predictores del desarrollo de anemia en esta cohorte la edad, el sexo femenino, la función renal del injerto y, en menor medida, la ferritina y el tratamiento con IECA/ARA II. 1. Vanrenterghem Y, Ponticelli C, Morales JM, et al. Prevalence and management of anemia in renal transplant recipients: a European survey. Am J Transplant 2003; 3: Karthikeyan V, Karpinski J, Nair RC, et al. The burden of chronic kidney disease in renal transplant recipients. Am J Transplant 2004; 4: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

85 214 F M C Trasplante renal Long-term outcome of renal transplantation from older donors Remuzzi G, Cravedi P, Perna A, Dimitrov BD, Turturro M, Locatelli G, Rigotti P, Baldan N, Beatini M, Valente U, Scalamogna M, Ruggenenti P; Dual Kidney Transplant Group. N Engl J Med 2006; 354: Antecedentes: La supervivencia de los injertos de donantes añosos es inferior a la de los donantes más jóvenes. En este trabajo se intentó analizar si seleccionando estos riñones de acuerdo con sus características histológicas antes del implante se podrían modificar positivamente los resultados a largo plazo. Métodos: En un estudio prospectivo se analizó la evolución de 62 pacientes que habían recibido uno o dos riñones evaluados histológicamente de donantes mayores de 60 años de edad. Estas evoluciones se compararon con las de 248 receptores de riñones únicos que no habían sido evaluados mediante histología y que fueron de donantes de 60 años o más jóvenes (124, que fueron los receptores iniciales positivos y de los que, de acuerdo con los datos actuales, cabría esperar una evolución óptima) o aquellos mayores de 60 años (124 receptores, que fueron la referencia negativa ya que se esperaba que tuvieran un peor pronóstico). El objetivo primario del estudio era la supervivencia del injerto. Resultados: Durante un periodo medio de 23 meses, 4 receptores (6 %) de los riñones evaluados histológicamente evolucionaron hasta la diálisis, en comparación con 7 casos de los que fueron referencia positiva de buena evolución (6 %) y 29 receptores de los que habían sido elegidos como evolución negativa (23 %). La supervivencia del injerto en los receptores de riñones evaluados histológicamente no se diferenciaron de forma significativa de los injertos de los receptores que fueron referencia para una evolución favorable y fueron superiores a los de los injertos del grupo de pacientes que se habían elegido como referencia negativa (RR = 3,68 para el fallo del injerto en los casos de pacientes elegidos como referencia negativa en relación con los receptores de riñones evaluados histológicamente; IC 95 %: 1,29-10,52; p = 0,02). La evaluación histológica pre-implante predijo mejor la supervivencia tanto en el grupo total del estudio (p = 0,002) como entre los receptores de riñones procedentes de donantes añosos (p = 0,01). Conclusiones: La supervivencia a largo plazo de un trasplante único o doble de injertos procedentes de donantes mayores de 60 años de edad es excelente siempre que estos injertos sean evaluados histológicamente antes del implante. Esta aproximación puede ayudar a expandir el espectro de donantes de órganos para trasplante renal. Este estudio indica que la supervivencia de los riñones obtenidos de donantes mayores de 60 años pueden ser implantados, tanto como un único riñón o los dos, si nos basamos en los signos histológicos antes del trasplante, con resultados similares a los de los injertos de donantes jóvenes y, desde luego, con resultados sustancialmente mejores a los injertos de riñón único en este tipo de donantes añosos cuando la decisión se toma sobre la base de los criterios clínicos utilizados hasta ahora. Este trabajo, elaborado de una forma rigurosa y planteado desde un análisis estadístico irreprochable, pone sobre el tapete un tema controvertido y que nos enfrenta a una logística de realización difícil. Por un lado, se nos invita a llevar a cabo de forma sistemática una biopsia del injerto, sobre todo en los pacientes añosos que, dicho sea de paso, constituyen la inmensa mayoría de los que estamos practicando actualmente en España (1,2) ; si revisamos cuidadosamente el artículo, la calidad del estudio histológico realizado por los autores es sobresaliente y ha permitido, lógicamente, extraer las conclusiones que dimanan de él. El ensayo histológico, con la rapidez suficiente para decidir el implante de uno o de dos riñones, debería 94 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

86 M.A. Arias F M C 215 FIGURA 1. Estimaciones Kaplan-Meier de la supervivencia de los injertos Se evaluó la supervivencia de los injertos en receptores de uno o dos riñones procedentes de donantes de más de 60 años de edad tras evaluación histológica pre-implantación, y se comparó con la supervivencia de los injertos en receptores de un riñón sin evaluación histológica de donantes de 60 o menos años de edad (receptores iniciales positivos, panel A) o de más de 60 años de edad (receptores iniciales negativos, panel B). PR = proporción de riesgo; IC = intervalo de confianza. ser realizado en cualquier hospital que decidiera poner este protocolo en marcha no solo en un tiempo limitado sino también con una calidad exquisita. Muchas de las discusiones que se han derivado en torno a si es necesario implantar dos riñones de donantes añosos pueden quedar resueltos si se cumplen las condiciones FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

87 216 F M C Trasplante renal FIGURA 2. Muerte o progresión a diálisis Número de trasplantes renales en los que se había obtenido una muestra de biopsia antes de la implantación (100 trasplantes únicos o dobles) en comparación con el número de receptores de los que no se obtuvo muestra antes de la implantación (100 trasplantes únicos), de los que se extrapoló que morirían o requerirían diálisis a largo plazo a lo largo del periodo de 10 años postrasplante. Los símbolos muestran el número de pacientes que murieron o progresaron a diálisis durante el periodo de observación. Las curvas y las ecuaciones correspondientes (x = tiempo, y = número, ln(x) = logaritmo natural del tiempo) describen el número de pacientes que, según la extrapolación, morirían o progresarían a diálisis dentro del periodo de 10 años postrasplante. A lo largo del periodo de 10 años, se extrapoló que 3 y 6 pacientes en los que se había obtenido una muestra de biopsia morirían y progresarían a diálisis, respectivamente, en comparación con 11 y 33 receptores de riñones de los que no se había obtenido una muestra de biopsia. que preconizan y que dan base a este estudio: análisis de calidad e implante mediante histología del riñón de donantes añosos (3). 1. Lloveras J, Arias M, Puig JM, et al. Long-term follow-up of recipients of cadaver kidney allografts from elderly donors. Transplant Proc 1993; 25: Moreso F, Seron D, Gil-Vernet S, et al. Donor age and delayed graft function as predictors of renal allograft survival in rejection-free patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: Remuzzi G, Grinyo J, Ruggenenti P, et al. Early experience with dual kidney transplantation in adults using expanded donor criteria. J Am Soc Nephrol 1999; 10: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

88 M.A. Arias F M C 217 Immunosuppression: evolution in practice and trends, Meier-Kriesche HU, Li S, Gruessner RW, Fung JJ, Bustami RT, Barr ML, Leichtman AB. Am J Transplant 2006; 6 (5 Pt 2): En los últimos 10 años ha habido importantes cambios en la inmunosupresión y en los protocolos utilizados en el trasplante de órganos sólidos, caracterizados fundamentalmente por el uso de nuevos agentes y nuevos regímenes. Se observa una tendencia al aumento en el uso de terapéuticas de inducción con anticuerpos, fundamentalmente para páncreas después de riñón, riñón y páncreas simultáneos y páncreas solo en el año 2004 (72-81 %) y para aproximadamente la mitad de todos los de intestino, corazón y pulmón. Un mayor uso de la combinación tacrolimus-mmf persiste como régimen más usado para riñón y páncreas y páncreas después de riñón. La terapéutica de mantenimiento del régimen empleado al alta después de los primeros 3 años varió significativamente según el órgano y el tipo de fármaco. El uso de inhibidores de la calcineurina como terapéutica de mantenimiento se ha caracterizado por una clara transición de ciclosporina a tacrolimus. Los corticoides se administraron a la mayoría de los pacientes; sin embargo, cada vez son más comunes protocolos sin esteroides y de retirada de éstos. El porcentaje de pacientes tratados para rechazo agudo durante el primer año después del trasplante ha continuado descendiendo, hasta alcanzar un 13 % para aquellos que recibieron un riñón en 2003, y 48 % de dichos casos fueron tratados con anticuerpos. Siguiendo la tradición de la revista American Journal of Transplantation, una vez más se afronta la publicación de las tendencias en inmunosupresión órgano por órgano. En la última década, el uso de terapéutica de inducción en Estados Unidos en el trasplante de órganos sólidos ha aumentado para todos los órganos excepto para los combinados de pulmón y corazón. En el 2003 y 2004 la terapéutica de inducción se empleó comúnmente para páncreas y riñón, y menos para los trasplantes de hígado (20 %). La inducción con anticuerpos policlonales con globulina antitimocítica de caballo o de conejo es la elección más frecuente en riñón-riñón y páncreas. Los anticuerpos anti-receptor de la interleuquina 2 como terapéutica de inducción son más comunes para hígado, corazón-pulmón y corazón. Está aumentando el uso de alemtuzumab (Campath ), sobre todo en páncreas solo y trasplante simultáneo de riñón y páncreas, así como en intestino. Los inhibidores de la calcineurina se prescriben en más del 90 % y han ido progresivamente en aumento. Igualmente, el uso de MMF ha predominado, con menos del 3 % de los pacientes que en la actualidad reciben azatioprina. En contraste, la azatioprina se usa en un 9 % de los pacientes trasplantados de corazón, 44 % de los de pulmón y 32 % de pulmón-corazón. El uso de sirolimus es poco frecuente (menos del 6 %) en pulmón, corazón-pulmón, corazón e hígado; pero ha ganado más aceptación en el trasplante simultáneo de riñón y páncreas (17 %), en el páncreas después de riñón (16 %) y en el páncreas solo (12 %); para receptores de riñón e intestino se está usando aproximadamente en un 12 % de los pacientes. Al final del primer año del trasplante el 83 % o más de los receptores de trasplantes de órganos sólidos reciben un inhibidor de la calcineurina. Tacrolimus es el inhibidor de la calcineurina predominante en la terapéutica de mantenimiento para todas las categorías de trasplantes de órganos sólidos excepto en el caso de los trasplantes de páncreas solo (53 %), hígado (37 %) e intestino (7 %); el 75 % más de los trasplantes de órganos sólidos en inmunosupresión de mantenimiento incluyen un antimetabolito. Y es sólo en los órganos torácicos donde la azatioprina se usa en más de un 2 % de los pacientes, mientras que en el resto se usa MMF. El uso de sirolimus generalmente aumenta FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

89 218 F M C Trasplante renal FIGURA 3. Agentes inmunosupresores empleados para inducción en el trasplante renal ( ) Fuente: OPTN/SRTR Annual Report 2005; Tabla 5.6a. FIGURA 4. Tendencias en la inmunosupresión de mantenimiento previa al alta en el trasplante renal ( ) Fuente: OPTN/SRTR Annual Report 2005; Tabla 5.6e. durante el primer año. Al final del primer año se emplea en un 23 % de los trasplantes simultáneos de riñón y páncreas, en un 23 % de los de páncreas después de riñón, y en un 21 % de los de páncreas solo; y en el 18 % de los de riñón, 15 % de corazón, 10 % de hígado, 9 % de pulmón y 8 % de los receptores de intestino. 98 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

90 M.A. Arias F M C 219 FIGURA 5. Tendencias en los regímenes de inmunosupresión al alta en trasplante renal Fuente: OPTN/SRTR Annual Report 2005; Tabla 5.6d. En síntesis, durante el primer año después del trasplante el uso del sirolimus aumenta para todos menos para los trasplantados de pulmón y corazón combinados e intestino. Este artículo describe las tendencias en inmunosupresión y especifica que las posibilidades de elección aumentan y que el mosaico de regímenes en la práctica se hace un poco más complejo. Las tendencias más significativas podrían sintetizarse en el intento de evitar los esteroides o de retirarlos, así como en la evolución hacia una inmunosupresión centrada en tacrolimus, con la utilización emergente de alemtuzumab. 1. Shapiro R, Young JB, Milford EL, Trotter JF, Bustami RT, Leichtman AB. Immunosuppression: Evolution in practice and trends, Am J Transplant 2005; 5: Levine GN, McCullough KP, Rodgers AM, Dickinson DM, Ashby VB, Schaubel DE. Analytical methods and database design: Implications for transplant researchers, Am J Transplant 2006; 6 (Part 2): Lumbar bone mineral density in renal transplant patients on neoral and tacrolimus: a four-year prospective study Marcen R, Caballero C, Pascual J, Teruel JL, Tenorio M, Ocana J, Villafruela JJ, Burgos FJ, Fernandez AM, Muriel A, Ortuno J Transplantation 2006; 81: Antecedentes: Este estudio prospectivo se diseñó para investigar la evolución a largo plazo de la densidad mineral ósea (DMO) en receptores de trasplantes renales. Metodos: En 86 pacientes con injertos funcionantes, 65 con tacrolimus y 21 con ciclosporina, se midieron los parámetros de DMO en la columna lumbar (L2-L4) y en el cuello femoral (CF) mediante DEXA en el primer mes después del trasplante (basal) y cada año hasta el cuarto año. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

91 220 F M C Trasplante renal Resultados: La DMO no cambió a los 12 meses en la columna lumbar ni en el cuello femoral. Los análisis más detallados identificaron tres patrones de DMO en la columna lumbar a los 12 meses: en 27 pacientes permaneció estable (31,4 %); descendió más de un 2 % en 31 (36%); y aumentó más del 2 % en 28 (32,6 %). Los pacientes que no presentaron cambios o ganaron DMO en la columna también incrementaron su densidad mineral ósea en el cuello femoral (p < 0,001 en ambos grupos). En el análisis multivariante las variables que se asociaron con ausencia de cambios en la DMO lumbar fueron la cantidad total de prednisona en gramos a los 12 meses (OR = 1,402; CI 95 %: 1,038-1,893; p = 0,028), niveles de calcitriol a los 12 meses (OR = 0,936; CI 95 %: 0,892-0,982; p = 0,007) y a la DMO lumbar basal (OR = 1,006; CI 95 %: 1,002-1,010; p = 0,002). El tratamiento tardío con suplementos de calcio y calcitriol no mejoró la osteopenia. Conclusiones: Un tercio de los pacientes tienen pérdida de masa ósea durante el primer año de seguimiento postrasplante. La pérdida de hueso se asoció a una densidad mineral ósea más alta basal, a dosis altas de esteroides, y a niveles más bajos de calcitriol a un año. La administración tardía de calcitriol y suplementos de calcio no mejoró la osteopenia postrasplante. Más del 50 % de los pacientes fueron osteopénicos 4 años después del trasplante. Este estudio español representa uno de los más amplios realizados sobre la masa ósea en pacientes trasplantados renales. Añade datos originales a los publicados hasta ahora, como por ejemplo que la densidad mineral ósea en la columna lumbar y en el cuello femoral permanece sin cambios en el total del grupo durante los primeros 12 meses de seguimiento, a diferencia insistimos de lo publicado hasta ahora (1,2), en que se observaba precisamente en este periodo una pérdida significativa. Otro aspecto importante es que, independientemente de la media de los pacientes del estudio, se pudieron observar tres formas diferentes en la evolución de la masa ósea, y prácticamente divididos en tres tercios de la población analizada: el primer tercio perdió masa ósea, el segundo se mantenía sin cambios y el tercero incluso ganó masa ósea. Se aportan en este estudio nuevos datos sobre la osteopenia en presencia de tacrolimus y se establece otro factor determinante como es el nivel de calcitriol al año postrasplante. En síntesis, la densidad mineral ósea después del trasplante se comportó de forma variable, con una pérdida FIGURA 6. Evolución de la DMO en la columna lumbar respecto de su composición a los 12 meses 100 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

92 M.A. Arias F M C 221 FIGURA 7. Evolución de la DMO en el cuello femoral respecto de su composición a los 12 meses TABLA 3. Características de los pacientes y composición de la DMO a los 12 meses Característica Sin cambios Ganancia Pérdida p Edad al trasplante (años) 46,7 ± 15,1 46,5 ± 13,5 48,1 ± 10,1 0,882 Sexo (H/M) 18/9 15/13 19/12 0,606 Mujeres posmenopáusicas (n) ,962 Tiempo en diálisis (meses) 22,2 ± 18,5 28,5 ± 34,4 25,6 ± 25,0 0,681 IMC al trasplante (kg/m 2 ) 24,9 ± 4,3 22,3 ± 7,2 25,2 ± 3,7 0,075 ipth inicial (pg/ml) 150 ± ± ± 78 0,284 ipth a los 12 meses (pg/ml) 116 ± ± 59* 90 ± 61 0,467 25(OH)D3 inicial (pg/ml) 20,7 ± 8,4 26,7 ± 18,6 24,6 ± 11,8 0,292 25(OH)D3 a los 12 meses (pg/ml) 28,1 ± 11,7 31,6 ± 12,7 30,4 ± 16,4 0,637 1,25(OH)2D3 inicial (pg/ml) 18,8 ± 8,8 19,4 ± 12,2 21,7 ± 13,1 0,634 1,25(OH)2D3 a los 12 meses (pg/ml) 25,6 ± 10,3 33,0 ± 13,2 25,2 ± 10,2 0,017 Creatinina sérica a los 12 meses (mg/dl) 1,5 ± 0,4 1,5 ± 0,4 1,7 ± 0,5 0,257 Calcio a los 12 meses (mg/dl) 10,0 ± 0,6 9,8 ± 0,7 9,8 ±0,7 0,125 Fósforo a los 12 meses (mg/dl) 3,0 ± 0,6 3,2 ± 0,7 3,0 ± 0,6 0,331 Inmunosupresión (ciclosporina/tacrolimus) 8/19 7/21 6/25 0,659 Prednisona en 12 meses (g) 4,6 ± 2,2 3,9 ± 1,5 4,3 ± 2,1 0,349 DMO L2-L4 inicial (g/cm 2 ) 0,935 ± 0,167 0,843 ± 0,160 0,980 ± 0,140 0,004 DMO cuello femoral inicial (g/cm 2 ) 0,747 ± 0,135 0,715 ± 0,124 0,805 ± 0,156 0,045 IMC: índice de masa corporal; ipth: hormona paratiroidea intacta; scr (serum creatinine): creatinina sérica; CsA: ciclosporina. * p < 0,05 respecto a ipth inicial. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

93 222 F M C Trasplante renal TABLA 4. DMO en columna lumbar y cuello femoral y régimen inmunosupresor Inicio 12 meses 48 meses p DMO de columna lumbar (g/cm 2 ) ciclosporina 0,834 ± 0,140 0,840 ± 0,112 0,824 ± 0,117 NS tacrolimus 0,949 ± 0,162 0,953 ± 0,151 0,966 ± 0,151 NS DMO de cuello femoral (g/cm 2 ) ciclosporina 0,709 ± 0,114 0,705 ± 0,115 0,784 ± 0,165 0,001 tacrolimus 0,760 ± 0,135 0,777 ± 0,117 0,792 ± 0,135 0,050 definida de hueso en aproximadamente un tercio de los pacientes durante el primer año postrasplante y que persistió en más de la mitad de ellos hasta el cuarto. Los marcadores de osteopenia fueron las dosis altas de esteroides y los niveles bajos de calcitriol a los 12 meses. Otro dato a tener en cuenta es que cuando se comienza tardíamente el tratamiento con calcio y calcitriol no mejora la densidad mineral ósea en los pacientes osteopénicos. 1. Julian BA, Laskow DA, Dubovsky J, et al. Rapid loss of vertebral mineral density after renal transplantation. N Engl J Med 1991; 325: Ter Meulen CG, van Riemsdijk I, Hene RJ, Christiaans MH, Borm GF, Corstens FH, van Gelder T, Hilbrands LB, Weimar W, Hoitsma AJ. No important influence of limited steroid exposure on bone mass during the first year after renal transplantation: a prospective, randomized, multicenter study. Transplantation 2004; 78: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

94 COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS F M C 223 Riñón y diabetes Joaquín Ortuño Mirete Catedrático de Nefrología. Universidad de Alcalá. Madrid. Cardiovascular risk factors and disease management in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy Sasso FC, De Nicola L, Carbonara O, Nasti R, Minutolo R, Salvatore T, Conte G, Torella R; for the NID-2 (Nephropathy in Diabetes-type 2) Study Group Diabetes Care 2006; 29: Objetivo: El propósito del estudio era conocer la prevalencia de factores de riesgo cardiorrenal, su manejo en la rutina clínica y el cumplimiento real de las guías clínicas internacionales en una gran cohorte de diabéticos de tipo 2 con nefropatía diabética. Diseño de la investigación y métodos: Se realizó un estudio transversal multicéntrico en la región italiana de Campania para evaluar los factores de riesgo cardiorrenal y su manejo a la luz de las guías clínicas internacionales. En total, se seleccionó a enfermos diabéticos en los 21 centros participantes. Finalmente, se escogió a 847 (348 hombres y 449 mujeres) con nefropatía diabética. Resultados: De estos enfermos, 749 tenían microalbuminuria y 98 macroalbuminuria. Los porcentajes de enfermos que alcanzaron los objetivos de tensión arterial, HbA 1c, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos fueron, respectivamente: 17,5; 32,3; 30,7; 47; y 55,2. En el 41 % de los pacientes se detectó insuficiencia renal crónica (tasa de filtración glomerular < 60 ml/min), y en el 23,8 %, anemia. Conclusiones: Éste es el primer estudio que investiga una gran cohorte de pacientes diabéticos de tipo 2 con nefropatía diabética incipiente y moderada stricto sensu. Es notable la frecuencia con que se diagnostica alteración de la función renal, incluso en los microalbuminúricos. Por consiguiente, el diagnóstico clínico de nefropatía diabética nos permite identificar un grupo de pacientes con muy alto riesgo cardiorrenal, cuyo cuidado es realmente difícil. Sugerimos que el diagnóstico correcto de nefropatía diabética debería hacerse siempre, y que la ingesta de sodio y la anemia deberían evaluarse de modo rutinario. Los estudios epidemiológicos han establecido como factores de riesgo para la progresión de la nefropatía diabética la hipertensión, el mal control de la glucemia, la hiperlipidemia, el nivel de proteinuria, la obesidad, la anemia y el tabaco. La mayoría de ellos también conlleva riesgo cardiovascular e influye en la tasa de mortalidad (1). Pero la filiación de la albuminuria como expresión de verdadera nefropatía diabética no se ha hecho con todo rigor y, en la mayoría de los casos, o bien es otra la nefropatía responsable o bien se trata de microalbuminurias sin lesiones histológicas significativas. Para obviar esta limitación, los autores de este estudio han definido como verdadera nefropatía diabética la que se asocia a retinopatía no proliferativa grave o a una forma proliferativa, caracterizada por la neoformación de vasos en la retina y en la superficie posterior del vítreo. Otros criterios de inclusión fueron: diabéticos mayores de 40 años atendidos al menos 1 año en la consulta, en tratamiento con dieta y/o antidiabéticos orales durante FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

95 224 F M C Riñón y diabetes FIGURA 1. Prevalencia de anemia según función renal y nivel de proteinuria los 3 primeros años desde el diagnóstico y albuminuria persistente mayor de 30 mg/día en al menos 2 de 3 determinaciones en los 6 meses previos. Se excluyeron los diagnosticados antes de los 30 años, los tratados con insulina los 3 primeros años y los afectados de hepatopatía, cardiopatía, neoplasia o tratamiento psiquiátrico. De acuerdo con estos estrictos criterios, enfermos tenían microalbuminuria pero no retinopatía diabética grave y, en consecuencia, fueron excluidos. La evolución media controlada fue de 6,9 años. De acuerdo con las guías clínicas más aceptadas, se establecieron los siguientes objetivos terapéuticos: TA < 130/80; HbA 1c < 7 %; LDL < 100 mg/dl; HDL > 40 mg/dl en hombres y > 50 mg/dl en mujeres; y triglicéridos < 150 mg/dl. Se definió anemia por Hb < 13 g/dl en hombres y < 12 g/dl en mujeres. Y en la práctica estos objetivos se mostraron utópicos: el control del diabético de tipo 2 deja mucho que desear, como también han demostrado Pérez-Maraver et al. en España (2). Otros aspectos relevantes y originales aparte del relativo al rigor diagnóstico que pueden destacarse de este estudio son: Hasta un 38 % de los pacientes microalbuminúricos tenía insuficiencia renal, en contra de lo que se pensaba hasta ahora la fase microalbuminúrica se produciría con función preservada, y resalta la gravedad de la microangiopatía diabética. Se añade la excreción urinaria de sodio y se confirma la anemia como factores de riesgo cardiorrenal. La prevalencia de anemia depende de la función renal y de la cuantía de la proteinuria (Figura 1). En conclusión, identificar un grupo de pacientes diabéticos de alto riesgo cardiorrenal es relativamente sencillo, pero no así su manejo. En el enfoque multifactorial e intensivo que se propugna hay que considerar también la anemia y la ingesta de sodio. 1. Rossing K, Christensen PK, Hovind P, Tarnow L, Rossing P, Parving HH. Progression of nephropathy in type 2 diabetic patients. Kidney Int 2004; 66: Pérez-Maraver M, Carrera MJ, Vinzia G, Micaló T, Gómez N, Sahún M, Soler J, Montanya E. Nefropatía diabética inicial y enfermedad cardiovascular en una población mediterránea: factores de riesgo y grado de tratamiento. Rev Clin Esp 2004; 204: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

96 J. Ortuño F M C 225 Incidence of end-stage renal disease in patients with type 1 diabetes Finne P, Reunanen A, Stenman S, Groop PH, Grönhagen-Riska C JAMA 2005; 294: Contexto: La insuficiencia renal terminal (IRT) es una de las complicaciones más graves de la diabetes de tipo 1. Sin embargo, los datos sobre riesgo de desarrollar IRT son escasos. Objetivo: Estimar el riesgo de desarrollar IRT a largo plazo y cómo se ve afectada por la edad al diagnóstico de diabetes, por la duración de la enfermedad y por el sexo. Diseño, escenario y pacientes: Se identificó una cohorte de pacientes diabéticos de tipo 1 menores de 30 años de edad, en Finlandia, en (n = ). La cohorte fue seguida desde el diagnóstico de diabetes hasta el desarrollo de IRT (diálisis o trasplante según información del Registro Finlandés de Enfermedades Renales), muerte o final del seguimiento el 31 de diciembre de Principal parámetro evolutivo: Incidencia acumulativa de IRT, considerando la muerte como un riesgo competidor. Resultados: La cohorte se siguió hasta un máximo de 37 años, con una mediana de 16,7 años. Durante personas-año, 632 enfermos desarrollaron IRT. La incidencia acumulativa de IRT fue del 2,2 % a los 20 años y del 7,8 % a los 30 años del diagnóstico. El riesgo más bajo de desarrollar IRT se apreció en pacientes diagnosticados antes de los 5 años de edad. En los diabéticos diagnosticados en años recientes el riesgo disminuyó. No hubo diferencias entre hombres y mujeres. Conclusiones: El pronóstico de la diabetes de tipo 1 con respecto a la IRT ha mejorado durante los últimas 4 décadas. El pronóstico más favorable se apreció en los diagnosticados antes de 5 años de edad. En conjunto, la incidencia de IRT parece inferior a la estimada previamente. Para establecer el pronóstico a largo plazo sobre desarrollo de insuficiencia renal terminal (IRT) y muerte en diabéticos de tipo 1 diagnosticados antes de los 30 años, los autores han dispuesto de unas circunstancias muy favorables. Ante todo trabajan en un país, Finlandia, en el que la diabetes de tipo 1 es responsable de dos tercios de los casos de IRT de etiología diabética. Además, el tratamiento insulínico es gratuito desde 1964 y controlado en un Registro Central de Fármacos, de modo que para el diagnóstico de diabetes de tipo 1 se exigió insulinoterapia desde el diagnóstico y más de 1 año. Por último, todos los ciudadanos finlandeses disponen de un único número de identificación personal, sistema que permite cruzar los datos de todos los Registros: el de Diabetes, el de Enfermedades Renales y el de Población General. Desde el punto de vista metodológico, la incidencia acumulativa de IRT se calculó considerando que los fallecidos dejan de estar en riesgo de IRT, a diferencia de la estimación por el Kaplan-Meier. Este último método se utilizó en el análisis de la mortalidad y el suceso fue la muerte por cualquier causa. El riesgo más bajo de IRT se apreció en pacientes diagnosticados antes de los 5 años de edad (3,3 % a los 30 años; intervalo de confianza [IC] 95 %: 1,7-4,9) y en los diagnosticados con posterioridad a La mortalidad acumulativa fue del 6,8 % a los 20 años del diagnóstico y del 15 % a los 30 años. El riesgo de muerte fue mayor en enfermos que desarrollaron IRT que en los que no la presentaron (riesgo relativo de 13; IC 95 %: 11-15, ajustado por edad, sexo y duración de la enfermedad). El riesgo de muerte fue mayor en hombres que en mujeres, aumentó con la edad al diagnóstico y disminuyó en años recientes. Se trata de un estudio muy importante. Los estudios previos sobre incidencia de IRT en diabéticos de tipo 1 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

97 226 F M C Riñón y diabetes FIGURA 2. Riesgo acumulativo de muerte tras el diagnóstico de diabetes de tipo 1 La diferencia entre las curvas constituye el riesgo acumulativo de morir sin insuficiencia renal terminal (IRT). son reducidos y se basan en pacientes de centros únicos o en cohortes prevalentes y no en cohortes incidentes, de modo que éste es el primer gran estudio de población a largo plazo que ha permitido conocer la verdadera incidencia de IRT, el impacto de la edad y del sexo y la mejoría del pronóstico en los últimos años. Se han seguido prácticamente todos los habitantes finlandeses diagnosticados antes de los 30 años de diabetes de tipo 1 y seguidos hasta diálisis, trasplante, muerte o fecha final del estudio. Es, por consiguiente, el estudio más grande hasta ahora realizado. La incidencia real de IRT es más baja que la estimada previamente. También contrasta la evolución de la tasa de incidencia: entre los 15 y 20 años de evolución tras el diagnóstico aumenta con rapidez, alcanza un plateau y permanece estable después hasta los 35 años de diabetes. Como la IRT suele tardar unos 10 años desde la aparición de proteinuria, puede necesitarse incluso más tiempo de evolución para apreciar el descenso real de la tasa de incidencia. Durante los primeros 15 años de diabetes la incidencia fue prácticamente nula. Y como un 40 % de los enfermos fueron diagnosticados después de 1987, no contribuyen al cálculo de la incidencia de IRT. En cuanto a la mortalidad, la IRT multiplica por 13 el riesgo en comparación con otros diabéticos de tipo 1. Pero la principal causa de muerte en diabéticos proteinúricos ya no es la uremia sino las complicaciones cardiovasculares (Figura 2). Y el riesgo de muerte ha disminuido en años recientes. Los autores concluyen que el pronóstico de la diabetes de tipo 1 ha mejorado por lo que respecta a la IRT y a la mortalidad por cualquier causa. Esta conclusión puede ser arriesgada porque la comparación de subgrupos con tiempos de evolución diferentes es difícil y porque las tasas de incidencia y mortalidad no son constantes (aumentaron casi exponencialmente con periodos largos de evolución) (Figura 3). Suponiendo que, efectivamente, haya mejorado el pronóstico, no se dilucidan los progresos responsables: jeringas desechables desde los primeros años setenta, glucómetros, nuevas insulinas, control estricto de la glucemia y bloqueo del sistema renina-angiotensina (1,2). Por último, las comparaciones históricas han de tener en cuenta que en los últimos años se indica la diálisis (criterio de IRT) con más precocidad en la evolución de la nefropatía diabética, con tasas más altas de filtrado glomerular. 106 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

98 J. Ortuño F M C 227 FIGURA 3. Tasa de incidencia de IRT por periodos evolutivos de 5 años tras el diagnóstico de diabetes de tipo 1 * Intervalo de 7 años (p. ej., años para los diagnosticados en ). Lamentablemente, las peculiaridades inherentes de un país como Finlandia obligan a albergar ciertas dudas a la hora de tratar de extrapolar estos resultados a otros países. 1. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Eng J Med 1993; 329: Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Eng J Med 1993; 329: Beneficial effects of adding spironolactone to recommended antihypertensive treatment in diabetic nephropathy: a randomized, double-masked, cross-over study Rossing K, Schjoedt KJ, Smidt UM, Boomsma F, Parving HH Diabetes Care 2005; 28: Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad y los efectos a corto plazo de añadir espironolactona al tratamiento antihipertensivo convencional diuréticos y dosis máximas recomendadas de un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y/o un antagonista del receptor de la angiotensina II (ARA II) sobre la albuminuria y la tensión arterial en diabéticos de tipo 2 con nefropatía. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

99 228 F M C Riñón y diabetes Diseño de la investigación y métodos: Veintiún pacientes diabéticos de tipo 2 con nefropatía fueron incluidos en un estudio aleatorizado, cruzado con doble enmascaramiento. Los enfermos fueron tratados en orden elegido al azar con espironolactona 25 mg/día y placebo durante 8 semanas, además del tratamiento antihipertensivo convencional. Al final de cada periodo de tratamiento, se determinó albuminuria, MAPA-24 horas y filtración glomerular. Resultados: Durante la adición de placebo los valores fueron: albuminuria: 1,566 (655-7,762) mg/24 h, (me dia geométrica ± rango); MAPA: 138 ± 3 y 71 ± 1 mmhg (media ± desviación estándar); y filtrado glomerular: 74 ± 6 ml/min/1,73. Durante el periodo con espironolactona la albuminuria se redujo un 33 % (IC 95 %: 25-41; p < 0,001), la excreción fraccional de albúmina un 40 % (24-53; p< 0,001), la sistólica 6 mmhg (2-10) y la diastólica 4 mmhg (2-6) (p < 0,001 para ambas). El cambio en la albuminuria no se correlacionó con los cambios en sistólica o diastólica. La espironolactona indujo una reducción insignificante y reversible del filtrado glomerular de 3 ml/ min/1,73 ( 0,3 a 6; p = 0,08). Se excluyó un paciente del estudio por hipercalemia. Por lo demás, el tratamiento se toleró bien. Conclusiones: Nuestro estudio sugiere que la espironolactona se suma con seguridad a los efectos nefro- y cardioprotectores de dosis máximas de IECA y ARA al reducir la albuminuria y la tensión arterial en diabéticos de tipo 2. El conocimiento de la aldosterona se ha enriquecido recientemente con nuevos datos sobre su biología. Sabemos no sólo que se produce en las suprarrenales sino también que se origina en endotelio, miocardio y cerebro. Los estímulos para su producción son varios (no sólo la angiotensina II): corticotropina, catecolaminas, endotelina, arginina-vasopresina y potasio, al menos. Y, por último, no sólo actúa en los túbulos renales regulando el intercambio sodio-potasio, sino que tiene efectos múltiples, hemodinámicos y no hemodinámicos, no sólo sobre riñón sino también sobre vasos y corazón, pudiendo inducir inflamación y fibrosis. Los datos actuales sugieren que la aldosterona interviene de modo fundamental en el remodelado ventricular izquierdo mediante la formación de tejido fibroso y de colágeno. Y es también un mediador importante de la disfunción y la inflamación endotelial (1,2). Con estos fundamentos, se investiga el presunto papel de los antialdosterónicos en situaciones clínicas como la insuficiencia cardiaca congestiva o el infarto (3,4). Y se refuerza esta medida por la existencia del llamado fenómeno de escape. Consiste en que el empleo conjunto de IECA y ARA II no consigue mantener a largo plazo la reducción de las concentraciones de aldosterona. De modo que, para bloquear de forma completa el sistema renina-angiotensina-aldosterona, se contempla la necesidad de añadir un bloqueante específico de la aldosterona y, por tanto, pasar de un bloqueo dual a un bloqueo triple. Y esto es lo que se hace en el artículo que comentamos. Se estudian 21 diabéticos de tipo 2 con nefropatía, definida por proteinuria superior a 300 mg/24 horas, que recibían dosis máximas recomendadas de IECA y/o ARA II. Se excluyeron los pacientes con nefropatía no diabética, los que tenían filtrado glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 y los que tenían potasio plasmático superior a 4,5 mmol/l. Si durante el estudio subía el potasio a valores superiores a 5,5 mmol/l, se daba por concluido. Aun tratándose de un tiempo de seguimiento corto, un paciente fue excluido por hiperpotasemia tóxica. El control clínico y analítico fue muy estrecho y, además, se hizo un importante esfuerzo informativo oral y escrito sobre la necesidad de restringir la ingesta de potasio. De los 20 enfermos, 16 recibieron dosis altas de furosemida, 210 mg/día de mediana (30-700), y 5 fueron tratados con tiazidas. Se apreció un ligero descenso del peso, una leve disminución del filtrado glomerular y un insignificante aumento de la creatinina. El filtrado glomerular basal fue de 74 ml/min/1, FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

100 J. Ortuño F M C 229 FIGURA 4. Tasa de hospitalización con hiperpotasemia pre- y post-rales (5) La hospitalización aumentó gradualmente desde 2,4/1000 (1994) hasta 4/1000 (1999); pero, tras la publicación del RALES, se multiplicó por 3 veces hasta alcanzar 11 por cada 1000 en 2001 ( p < 0,001). (31-118) y 6 pacientes tenían valores comprendidos entre 30 y 59 ml/min/1,73. El trabajo postula una medida potencialmente peligrosa: los antialdosterónicos se consideraban proscritos en presencia de reducción significativa de la función renal, y muy especialmente en la nefropatía diabética que, per se, reúne varios factores de riesgo de hiperpotasemia. El hipotético beneficio clínico a largo plazo es una inferencia no demostrada y el desarrollo del estudio tiene poco que ver con la práctica clínica diaria. Una vez más, nos hallamos ante la dicotomía entre ensayo clínico y trabajo clínico en la práctica: el control exigible es prácticamente imposible en la rutina clínica. Para reforzar esta aseveración recordemos la nefasta consecuencia del estudio RALES en la insuficiencia cardiaca en forma de epidemia de hiperpotasemia (5) (Figura 4). En conclusión, no parece prudente el bloqueo triple del sistema renina-angiotensina en la nefropatía diabética con disminución de la función renal. 1. Epstein M. Aldosterone as a mediator of progressive renal disease: pathogenetic and clinical implications. Am J Kidney Dis 2001; 37: Weber KT. Aldosterone in congestive heart failure. N Eng J Med 2001; 345: Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J; for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Eng J Med 1999; 341: Pitt B, Remme W, Zannad F; for the Eplerenone Post- Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Eng J Med 2003; 348: Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, Kopp A, Austin PC, Lampacis A, Reldemeir DA. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluating Study. N Eng J Med 2004; 351: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

101 230 F M C Riñón y diabetes Oral contraceptives, angiotensin-dependent renal vasoconstriction, and risk of diabetic nephropathy Ahmed SB, Hovind P, Parving HH, Rossing P, Price DA, Laffel LM, Lansang MC, Stevanovic R, Fisher NDL, Hollenberg NK Diabetes Care 2005; 28: Objetivo: Se cree que la diabetes, primera causa de insuficiencia renal terminal en Estados Unidos, implica la activación del sistema renina-angiotensina (SRA) como factor de riesgo de nefropatía. La activación del SRA ocurre en mujeres sanas que toman anticonceptivos orales (AO), pero los efectos de la toma de AO sobre el riñón diabético no están definidos. Diseño de la investigación y métodos: Se investigó la respuesta del flujo plasmático renal (FPR) al captopril, como índice de la actividad del SRA, en 92 mujeres (41 no diabéticas no tomadoras de AO, 10 no diabéticas tomadoras de AO, 29 diabéticas no tomadoras y 12 diabéticas tomadoras). Basándonos en los hallazgos hemodinámicos, examinamos el impacto de la toma de AO sobre el desarrollo de nefropatía como un análisis post hoc en una cohorte de inicio de 114 mujeres con diagnóstico reciente de diabetes de tipo 1 seguidas durante 20,7 años de mediana (rango 1-24). Resultados: Las no diabéticas no tomadoras de AO mostraron una mínima respuesta vasodilatadora del FPR al captopril (9 ± 10 ml/min/1,73; p = 0,6). Las no diabéticas tomadoras de AO, por el contrario, registraron un aumento significativo (69 ± 35 ml/min/1,73; p = 0,02) (p = 0,04 vs. no diabéticas no tomadoras). Las diabéticas no tomadoras tuvieron la esperada respuesta vasodilatadora (58 ± 12 ml/min/1,73; p < 0,0001). Las diabéticas tomadoras mostraron las mayores respuestas (84 ± 12 ml/min/1,73; p = 0,002) (p = 0,04 vs. diabéticas no tomadoras) (Figura 5). La actividad renina plasmática no varió con la toma de AO (p = 0,3). Existió una alta correlación entre las respuestas al captopril y a los bloqueantes del receptor de la angiotensina (r = 0,72; p < 0,001), sugiriendo claramente la implicación del SRA. En el estudio observacional, el 18 % de las tomadoras (6/33; IC 95 %: 4,3-32,1) desarrolló macroalbuminuria pero sólo lo hizo el 2 % (2/8; IC 95 %: 0-5,9) de las no tomadoras (p = 0,003, análisis univariante) (Figura 6). Tras ajustar los factores de riesgo conocidos con un modelo de regresión de Cox, los AO persistieron como predictor para el desarrollo de macroalbuminuria (riesgo relativo: 8,90; IC 95 %: 1,79-44,36; p = 0,008). Conclusiones: La fuerte asociación de toma de AO con el control de la circulación renal angiotensinadependiente y el desarrollo de macroalbuminuria sugiere que los AO pueden ser un factor de riesgo de nefropatía diabética. Se necesitan amplios estudios prospectivos para continuar investigando esta relación. El embarazo en diabéticas conlleva más riesgo de complicaciones que en la población general. Disponemos de un estudio cooperativo reciente, realizado en Holanda, sobre 323 diabéticas de tipo 1 embarazadas, con 314 gestaciones de más de 24 semanas. El 84 % de los embarazos fueron planificados, el control glicémico en las primeras semanas se mantenía en cifras aceptables (HbA 1c < 7 %) y los suplementos de ácido fólico eran adecuados en el 70 %. A pesar de esto, proliferaron las complicaciones maternas y perinatales: preeclampsia, 12,7 %; parto pretérmino, 32,2 %; cesárea, 44,3 %; mortalidad materna, 0,6 %; malformaciones congénitas, 8,8 %; mortalidad perinatal, 2,8 %; y macrosomía, 45,1 %. La morbilidad neonatal registrada fue extremadamente alta (80,2 %), y la incidencia de malformaciones congénitas, más baja en los embarazos planificados que en los no planificados (4,2 % vs. 12,2 %) (1). 110 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

102 J. Ortuño F M C 231 FIGURA 5. Estudio fisiológico. Respuesta del FPR al captopril * p < 0,05 comparado con diabéticas no tomadoras de anticonceptivos orales; p < 0,05 comparado con no diabéticas no tomadoras. FPR: flujo plasmático renal; AO: anticonceptivos orales. Si no existe nefropatía diabética, no parece que el embarazo aumente el riesgo de desarrollarla (2). Pero su presencia y la posible aceleración del proceso constituyen una seria preocupación, tanto en la fase microalbuminúrica como en la nefropatía clínica. Con todo, lo verdaderamente capital es el nivel de función renal y la cuantía de la proteinuria, de modo que una creatinina superior a 2 mg/dl y una proteinuria superior a 2 g/día deben considerarse contraindicaciones relativas de embarazo dado el alto riesgo de empeoramiento permanente de la función renal. Incluso una proteinuria leve ensombrece el pronóstico si se asocia con hipertensión permanente. En principio, ningún método anticonceptivo está específicamente contraindicado en mujeres diabéticas, de modo que con matices se aplican las mismas guías clínicas que en mujeres sanas (3). Los AO son altamente efectivos en la prevención del embarazo y los efectos adversos de las antiguas preparaciones sobre glucemia, lípidos, factores de la coagulación y tensión arterial han disminuido sustancialmente. El American College of Obstetricians and Gynecologists recomienda los AO sólo a diabéticas menores de 35 años, no fumadoras y, por lo demás, sanas (es decir, sin hipertensión, nefropatía, retinopatía ni otra enfermedad vascular). Los estudios fisiológicos y epidemiológicos sobre AO y riñón son escasos y contradictorios. El estudio presente aborda el efecto de los AO sobre la reconocida activación del SRA en la nefropatía diabética. Las diferencias observadas en FPR o macroalbuminuria entre tomadoras y no tomadoras de AO no parecen deberse a distinto control de la diabetes por cuanto glucemia en ayunas y A1C eran similares. Tampoco puede invocarse que el efecto del captopril se explique en parte por la existencia de albuminuria porque los dos grupos diabéticos tenían una excreción urinaria de albúmina similar. También se ha excluido el efecto de la edad y el tabaquismo. No se ha considerado la fase del ciclo menstrual pero, aunque influye en los componentes circulantes del SRA, no parece que determine la respuesta hemodinámica de los componentes tisulares. Más difícil de explicar es el hecho de que no se haya identificado la A1C como factor de riesgo para el desarrollo de nefropatía, en contra de lo observado en un FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

103 232 F M C Riñón y diabetes FIGURA 6. Empleo de anticonceptivos orales y desarrollo de microalbuminuria * p < 0,005 comparado con no anticonceptivos orales (AO). estudio previo del mismo grupo en la totalidad de la cohorte (4). Por último, este estudio sirve para extremar la cautela y el control. Pero no es suficiente para recomendar cambios en la práctica clínica, con considerables consecuencias sanitarias, por el escaso número de casos y porque desconocemos, por ejemplo, el efecto de la duración y de la suspensión de la anticoncepción. 1. Evers IM, de Valk HW, Visser GH. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ 2004; 328: Rossing K, Jacobsen P, Hommel E, Mathiesen E, Svenningsen A, Rossing P, Parving HH. Pregnancy and progression of diabetic nephropathy. Diabetologia 2002; 45: American Diabetes Association: Preconception care of women with diabetes (Position statement). Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1): S91-S Hovind P, Tarnow L, Rossing P, Jensen BR, Graal M, Torp I, Binder C, Parving HH. Predictors for the development of micoalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes: inception cohort study. BMJ 2004; 328: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

104 COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS F M C 233 Hipertensión arterial y riesgo vascular Javier Díez Martínez Catedrático de Medicina Vascular. Universidad de Navarra. Pamplona. Rapid nongenomic effects of aldosterone on the renal vasculature in humans Schmidt BMW, Sammer U, Fleichsmann I, Schlaich M, Delles C, Schmieder RE Hypertension 2006; 47: Existe evidencia creciente de la importancia de los efectos rápidos no genómicos de la aldosterona sobre la vasculatura. Experimentos efectuados in vitro sugieren que dichos efectos también se dan en la vasculatura renal. En este trabajo se presenta un estudio clínico efectuado para explorar dichos efectos in vivo en 13 varones sanos voluntarios. Se inyectó por vía intravenosa aldosterona (500 g) o placebo con o sin coinfusión del antagonista de la sintasa endotelial del óxido nítrico N(G) monometil-l-arginina (L-NMMA: NG-monomethyl-L-arginine) y según un diseño aleatorizado, doble ciego y de cuádruple cruce. El flujo plasmático renal (FPR) y la tasa del filtrado glomerular (TFG) se midieron mediante la técnica del aclaramiento de ácido para-aminohipúrico y de inulina, respectivamente. La infusión de aldosterona con L-NMMA disminuía ligeramente (-1,4 ± 6,2 ml/min) la TFG, mientras que la infusión de L-NMMA la aumentaba (8,3 ± 9,8 ml/min; p = 0,004). La infusión de aldosterona con L-NMMA reducía el FPR en 190,0 ± 213,7 ml/min (p = 0,074), y la infusión de L-NMMA, en 58,2 ± 97,5 ml/min. Por tanto, la aldosterona con L-NMMA aumentaba la resistencia vascular renal mucho más que la L-NMMA aislada (1.588 ± 237 vs. 614 ± 240 dinas s cm -5 ; p = 0,014). Estos datos indican que la aldosterona ejerce efectos rápidos no genómicos in vivo sobre la vasculatura renal humana. Dichos efectos se desenmascaran al antagonizar la sintasa endotelial del óxido nítrico. Se propone que a través de dichos efectos la aldosterona puede producir vasoconstricción renal en condiciones de disfunción endotelial, lo que facilitaría un efecto hipertensor renal. Actualmente se acepta que la aldosterona puede actuar en sus células diana a través de mecanismos que no comportan ni la transcripción de genes, ni la síntesis de proteínas, o sea mecanismos no genómicos. Estos mecanismos han suscitado una atención especial en el contexto de los efectos extrarrenales que hoy día se atribuyen a la hormona, como es el caso de los efectos vasculares. Algunos estudios sugieren que la aldosterona regula el tono vascular a través de la interacción con el receptor mineralocorticoide presente en las célu- las endoteliales, las células musculares lisas de la capa media y las células de la adventicia. Por ejemplo, se ha demostrado que la aldosterona causa vasoconstricción no genómica de la arteriola aferente mediante la activación de la fosfolipasa C en las células musculares lisas. El endotelio modula esta acción vasoconstrictora a través de la liberación de óxido nítrico, lo que sugiere que en condiciones de disfunción endotelial la aldosterona puede condicionar negativamente la hemodinámica glomerular y renal. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

105 234 F M C Hipertensión arterial y riesgo vascular En este contexto se inscribe el trabajo de Schmidt et al., donde se describe que, cuando la capacidad de producir óxido nítrico está inhibida, la administración de aldosterona produce vasoconstricción renal a expensas, fundamentalmente, de la vasoconstricción de la arteriola aferente. Un dato importante del trabajo es que la infusión efectuada cursa con concentraciones circulantes de la hormona propias del hiperaldosteronismo grave, por lo que su aplicación a la hipertensión arterial esencial es cuestionable. Más bien, lo que se desprendería del estudio es que, en situaciones en las que está muy estimulado el sistema renina-angiotensina-aldosterona (insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática, estenosis de la arteria renal, tumor renal productor de renina) o existe una producción anómala de aldosterona en la glándula adrenal (hiperplasia, adenoma, carcinoma), el exceso de la hormona puede deteriorar la función renal a través de sus efectos sobre los vasos renales. Pero junto a la aldosterona circulante como hormona con acciones endocrinas, es preciso tener presente que en las células vasculares se han caracterizado todos los elementos necesarios para la síntesis de este mineralocorticoide, lo que posibilita sus acciones locales autocrinas y paracrinas. Este aspecto puede ser de interés para la fisiopatología de la hipertensión arterial esencial en condiciones de disfunción del endotelio con producción insuficiente de óxido nítrico, como pone de manifiesto el estudio de Schmidt et al., confirmando datos previos de otros estudios experimentales y clínicos. De hecho, en la actualidad se están llevando a cabo ensayos clínicos diseñados para evaluar si el bloqueo del receptor mineralocorticoide con espironolactona o con eplerenona es efectivo para controlar la presión arterial particularmente en los pacientes hipertensos con disfunción endotelial. 1. Schiffrin EL. Effects of aldosterone on the vasculature. Hypertension 2006; 47: Arima S. Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation. Steroids 2006; 71: Duprez DA. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodelling and inflammation: a clinical review. J Hypertens 2006; 24: The effect of sodium and angiotensin-converting enzyme inhibition on the classic circulating renin-angiotensin system in autosomal-dominant polycystic kidney disease patients Doulton TW, Saggar-Malik AK, He FJ, Carney C, Markandu ND, Sagnella GA, MacGregor GA J Hypertens 2006; 24: Antecedentes: Se ha sugerido que la inapropiada estimulación del sistema renina-angiotensina (SRA) es responsable de la elevación de la presión arterial que se produce en la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ERPAD) antes de que se desarrolle insuficiencia renal. Sin embargo, la interpretación de los estudios previos en pacientes con ERPAD está sesgada por el empleo de poblaciones control inadecuadas para la presión arterial y la función renal, o por la incapacidad para controlar la ingesta de sodio de los participantes. Métodos: Estudio doble ciego, controlado con placebo del efecto de dos ingestas diferentes de sodio (350 y 50 mmol/día durante 5 días) en un grupo de 11 pacientes hipertensos con ERPAD y 8 sujetos comparables con hipertensión arterial esencial. Las respuestas hormonales y de la presión arterial se evaluaron también tras la administración del inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) enalapril durante 3 días. 114 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

106 J. Díez Martínez F M C 235 Resultados: Tanto las respuestas de la presión arterial como las respuestas hormonales del SRA, a la restricción de sodio y al IECA fueron idénticas en los pacientes con ERPAD y en los hipertensos control. Conclusiones: La activación del SRA circulante clásico no es mayor en los pacientes con ERPAD e hipertensión que en los pacientes con hipertensión arterial esencial. La hipertensión arterial es una complicación muy frecuente de la ERPAD; su prevalencia se estima en un 60 % de los pacientes antes de que desarrollen insuficiencia renal terminal, y en el 100 % cuando ya la han desarrollado. Además, se acepta que la hipertensión es un factor favorecedor de la progresión de la insuficiencia renal y un importante factor de riesgo de mortalidad cardiovascular en los pacientes con ERPAD. La hipótesis clásica para explicar el origen de la hipertensión en la ERPAD propone que las lesiones quísticas son determinantes de la misma a través de la compresión de los vasos renales, generando isquemia del aparato yuxtaglomerular y la consiguiente activación del SRA. De hecho, en estudios histomorfológicos de riñones poliquísticos se ha demostrado un gran contenido de renina en las células yuxtaglomerulares, así como en las células tubulares dilatadas y en los propios quistes. Estos hallazgos se han visto parcialmente confirmados por algunos estudios clínicos en los que se observaba una activación exagerada del SRA en pacientes con ERPAD comparada con la de controles sanos. El estudio de Doulton et al. muestra que no se observa tal alteración cuando se comparan pacientes con ERPAD con pacientes hipertensos esenciales y cuando la comparación se efectúa en condiciones controladas de ingesta de sodio; o sea, que el riñón del paciente con ERPAD no FIGURA 1. Respuestas de la presión arterial y hormonales del SRA a la restricción de sodio y a la inhibición de la ECA en pacientes con ERPAD y en hipertensos esenciales ERPAD: enfermedad renal poliquística autosómica dominante; PAM: presión arterial media; ARP: actividad de la renina plasmática); ALDO: concentración plasmática de aldosterona. 1: dieta rica en sodio; 2: dieta pobre en sodio; 3: dieta pobre en sodio más enalapril. (Todos los cambios eran estadísticamente significativos con respecto a la condición anterior en cada grupo y no había diferencias entre los dos grupos en ninguna de las condiciones.) FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

107 236 F M C Hipertensión arterial y riesgo vascular estimula la actividad del SRA circulante más de lo que lo hace el riñón del hipertenso esencial (Figura 1). Estos hallazgos cuestionan la noción, generalmente aceptada, de que los fármacos que interfieren el SRA son de elección obligada para iniciar el tratamiento de la hipertensión en los pacientes con ERPAD y obligan a plantearse otros mecanismos diana del proceso hipertensivo. En este sentido, hay que resaltar que en la ERPAD se ha descrito hiperactividad del sistema nervioso simpático, incluso antes de que aparezca insuficiencia renal. Pero, incluso si se opta por interferir farmacológicamente el SRA, hay que tener presente que en el riñón de estos pacientes se ha descrito la activación de una vía de producción de angiotensina II distinta de la de la enzima conversora: la vía de la quimasa. Esta circunstancia podría explicar los pobres resultados de un ensayo clínico reciente que cuestionan la eficacia de los IECA en la prevención de la progresión de la insuficiencia renal en los pacientes con ERPAD. 1. Ecder T, Schrier RW. Hypertension and left ventricular hypertrophy in autosomal dominant polycystic kidney disease. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2: Loghman-Adham M, Soto CE, Inagami T, Sotelo-Ávila C. Expresion of components of the renin-angiotensin system in autosomal recesive polycystic kidney disease. J Histochem Cytochem 2005; 53: Campese VM, Mitra N, Sandee D. Hipertension in renal parenchymal disease: why is it so resistant to treatment? Kidney Int 2006; 69: Diverse associations of microalbuminuria with C-reactive protein, interleukin-18 and soluble CD 40 ligand in male essential hypertensive subjects Tsioufis C, Dimitriadis K, Taxiarchou E, Vasiliadou C, Chartzoulakis G, Tousoulis D, Manolis A, Stefanidis C, Kallikazaros I Am J Hypertens 2006; 19: Antecedentes: La microalbuminuria y la inflamación de bajo grado constituyen marcadores emergentes de aterosclerosis subclínica. En este trabajo se investiga si la excreción urinaria de albúmina, expresada como el cociente albúmina/creatinina (CAC), se asocia con la proteína C reactiva altamente sensible (PCRas), la interleuquina 18 (IL-18) y el ligando soluble del CD40 (lscd40) en los pacientes hipertensos. Métodos: La población estudiada constaba de 108 pacientes varones no diabéticos diagnosticados por primera vez de hipertensión arterial esencial en estadio I-II (edad: 44,6 años; presión arterial en la consulta: 148/95 mmhg). A partir de los valores promedio de ACR medidos en dos muestras no consecutivas de orina de toda la noche, los pacientes se dividieron en microalbuminúricos (n = 28; CAC promedio = mg/g) y normoalbuminúricos (n = 80; CAC promedio < 30 mg/g). Resultados: Los pacientes microalbuminúricos presentaban valores de PCRas superiores a los de los normoalbuminúricos (2,55 ± 1,18 vs. 1,45 ± 0,52 mg/l; p < 0,0001) y esta diferencia no estaba influida por factores confundentes. No se hallaron diferencias entre los dos grupos de pacientes en los valores de IL-18 y lscd40. El CAC se correlacionaba positivamente con la PCRas (r = 0,623; p < 0,001) en todos los pacientes. El CAC no se correlacionaba con la IL-18 o el lscd40. En un análisis de regresión lineal múltiple se observó que la edad, el índice de masa corporal, la presión arterial sistólica, el colesterol sanguíneo y la PCRas eran factores predictivos independientes del CAC. 116 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

108 J. Díez Martínez F M C 237 Conclusiones: En los pacientes hipertensos esenciales la microalbuminuria se asocia con aumento de la PCRas, pero no de la IL-18 o el lscd40, lo que sugiere que en la progresión de la enfermedad renal y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica se activan vías inflamatorias distintas. Se requieren estudios ulteriores para precisar los mecanismos fisiopatológicos de dicha asociación. La microalbuminuria, en tanto que indicador de disfunción renal precoz, es un marcador del daño de órganos diana de la hipertensión, como lo son la hipertrofia ventricular izquierda y el engrosamiento del espesor íntima-media de la arteria carótida. Por otra parte, recientemente se ha propuesto que la microalbuminuria, en tanto que indicador de la disfunción del endotelio como barrera, podría servir también como marcador del riesgo de aterosclerosis subclínica. La PCRas es un biomarcador de inflamación que en los últimos años ha emergido como un marcador potencial del riesgo de futuros eventos aterotrombóticos. De hecho, las últimas guías clínicas para la estimación del riesgo cardiovascular incluyen la valoración del nivel sanguíneo de PCRas. Hallazgos experimentales y clínicos recientes sugieren que la PCR puede ser también un mediador del proceso aterotrombótico en sus distintas fases. En el estudio de Tsioufis et al. se describe una asociación de la microalbuminuria con la PCRas en varones con hipertensión esencial que persiste tras una análisis de los posibles factores confundentes. El hecho de que la microalbuminuria no se asocie con otros biomarcadores inflamatorios del proceso aterotrombótico como la IL-18 y el lscd40 sugiere la tesis de que su asociación con la PCRas puede presentar cierta especificidad patogenética cuyos mecanismos se desconocen actualmente. Desde el punto de vista clínico, lo que se infiere de los resultados de Tsioufis et al. es que tal vez la microalbuminuria debería estar presente en la definición del riesgo cardiovascular aterotrombótico, no sólo de los pacientes diabéticos o con síndrome metabólico, sino también de los pacientes con otros factores de riesgo, como es el caso de los hipertensos. Más aún, es posible que en estos casos la adición de la microalbuminuria al cálculo del riesgo podría incrementar el poder predictivo de la propia PCRas. Se requieren estudios prospectivos, en amplias muestras de pacientes de ambos sexos, que delimiten el valor final de la microalbúmina en la predicción del riesgo cardiovascular aterotrombótico de los hipertensos. 1. Bakker SJ, Gansevoort RT, Stuveling EM, Gans RO, de Zeeuw D. Microalbuminuria and C-reactive protein: similar messengers of cardiovascular risk? Curr Hypertens Rep 2005; 7: Forman JP, Brenner BM. Hypertension and microalbuminuria : the bell tolls for thee. Kidney Int 2006; 69: Savoia C, Schiffrin EL. Inflammation in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006; 15: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

109 238 F M C GUÍAS PRÁCTICAS Guías de acceso vascular en hemodiálisis Nefrología 2005; 25 (Supl. 1), 1.ª parte Comentarios: Jesús Bustamante Bustamante Catedrático de Nefrología. Universidad de Valladolid. Procedimientos previos Para seleccionar el tipo de acceso vascular (AV) apropiado, es preciso conocer la comorbilidad asociada y estimar los factores de riesgo de fracaso relacionados con el desarrollo del AV. (B) En pacientes con enfermedad renal crónica (ERCA) avanzada se debe extremar la conservación de la red venosa superficial de las extremidades superiores (ES). (A) El inicio de hemodiálisis (HD) mediante catéter venoso central (CVC) aumenta la morbimortalidad de los pacientes. (B) La demora en la construcción de AV superior a cuatro semanas por el equipo quirúrgico representa un riesgo demostrado de iniciar la HD mediante CVC. (B) Todo paciente ha de ser evaluado por un equipo quirúrgico experto en la realización de accesos vasculares. (B) En los pacientes con dificultad para la palpación venosa se realizará un estudio de imagen. (B) La preservación de la red venosa debe realizarse en todo paciente con enfermedad renal crónica (ERC) subsidiaria de tratamiento renal sustitutivo. Es importante respetar el periodo de maduración de al menos seis semanas durante el cual se produce la remodelación vascular que permitirá la canulación sin problemas del AV. Tanto las guías K-DOQI como las Canadienses y las de la Vascular Access Society insisten en que el paciente debe ser enviado al cirujano vascular cuando la tasa de filtrado glomerular es inferior a 25 ml/m. Referencias bibliográficas Bonuchi D, Cappelli G, Albertazzi A. Wich is the preferred vascular acces in diabetic patients? A view from Europe. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: NFK-K/DOQI Clinical Practice Guidelines: Updated Am J Kidney Dis 2001; 37: Konner K, Nonast-Daniel B, Rith E. The arteriovenous fistula. J Am Soc Nephrol 2003; 14: FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

110 J. Bustamante F M C 239 Acceso vascular autólogo El AV a considerar como primera opción es la fístula arteriovenosa autóloga. (A) Si no se puede realizar un AV autólogo, se hará una prótesis vascular. (B) La primera opción a considerar del AV es la fístula radiocefálica en la muñeca. (A) Agotado el AV radiocefálico a lo largo del antebrazo, la segunda opción es la fístula humerocefálica. (B) La alternativa a la fístula humerocefálica es la fístula arteriovenosa interna (FAVI) humerobasílica, preferentemente con transposición de la vena. (B) Cuando se han agotado las opciones de AV en la extremidad superior, se considerará una implantación en la extremidad inferior. (B) Accesos vasculares protésicos Sólo deben ser considerados cuando no es posible la realización de una fístula arteriovenosa autóloga. (B) El material protésico más recomendado es el politetrafluoroetileno expandido (PTFE). (A) Se recomienda el uso de antibióticos profilácticos perioperatorios debido al alto índice de infecciones operatorias de las prótesis. (A) Maduración del acceso vascular Un AV autólogo se considera maduro cuando el diámetro venoso permite un flujo suficiente para la sesión de HD. Se recomiendan cuatro semanas, siendo preferible un periodo de tres a cuatro meses antes de su punción. (B) Un retraso en la maduración suele indicar estenosis arterial o perianastomótica, o una trombosis. (B) La punción del AV por primera vez debe hacerse por personal debidamente entrenado. (C) Prevención de la trombosis Los estados de hipercoagulabilidad pueden favorecer la trombosis de AV. (C) El uso sistemático de tratamiento antiagregante o anticoagulante no prolonga la supervivencia de AV. (C) La anticoagulación sistémica puede estar justificada en los casos de trombosis recidivante no obstructiva. (C) En cada paciente ha de ser el equipo multidisciplinar el que decida cuál es el AV ideal. Aunque la permeabilidad inmediata es menor en los accesos autólogos (65-80 %) frente a los protéricos (80-90 %), la permeabilidad y utilización a partir del primer año es superior para los autólogos. La longitud de la prótesis debe tener entre cm para garantizar una gran longitud de punción; la permeabilidad está entre el 20 % y el 50 % a los 24 meses, FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

111 240 F M C Guías de acceso vascular en hemodiálisis aunque mediante sucesivas intervenciones quirúrgicas se puede mejorar al 45 %-70 % a los dos años. Para determinar el grado de maduración del AV, en la mayoría de las unidades se utilizan métodos clínicos. Serían aconsejables criterios objetivos para evaluar las FAVI autólogas; en este sentido, el eco-do- ppler es la técnica de elección, proponiéndose diversos parámetros predictivos de la maduración del AV. Para ser eficaces a la hora de reducir el riesgo de trombosis, los anticoagulantes orales deben alcanzar valores INR entre 2,7 y 3,0 dosis, con lo que se producen hemorragias en más del 10 % de los pacientes. Referencias bibliográficas Ascher E, Hingorani A. The dyalisis outcome and quiality initiative (DOGI) recommendations. Sem Vasc Surg 2004; 1: 3-9. Bitar G, Yang S, Badosa F. Ballon vs patch angioplasty as and adjuvant treatment to surgical thrombectomy of hemodialysis grafts. Am S Surg 1997; 174: Robbin ML, Chamberlain NE, Lockhart ME, Gallichio MH, Young CS, Deierhoi MH. Hemodialysis arteriovenous fistula maturity. US evaluation. Radiology 2002; 225: Vigilancia y seguimiento del acceso vascular Las unidades de HD deben desarrollar programas de vigilancia y monitorización del AV, protocolizados y con participación multidisciplinar. (A) La eficacia de cada uno de los instrumentos de monitorización depende del tipo de AV y del uso sistemático y combinado de varios de ellos. (B) La fistulografía constituye el patrón de referencia diagnóstico. (B) Las estenosis superiores al 50 % del calibre del vaso han de ser corregidas, preferiblemente en el mismo procedimiento en que se realizó la fistulografía diagnóstica, o ser programada para cirugía. (A) Los programas de vigilancia han de estar basados en métodos útiles para detectar la disfunción de la FA- VI a diferencia de la sistemática descrita en las guías K-DOQI, ya que en España existe un claro predominio del uso de FAVI nativa sobre el de prótesis 80 % frente a 9 %. El uso combinado de varios métodos de monitorización redunda en una mayor rentabilidad. Referencias bibliográficas NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Vascular Access: Update Am J Kidney Des 2001; 37 (Suppl 1): Allon M, Bailey R, Ballard R, Deierhai MH, Hamrick K, Oser R, Rhynes UK, Robbin ML, Saddekni S, Zeigler ST. A Los programas de vigilancia han de estar basados en métodos útiles para detectar Nivel de evidencia (A): recomendación clara e indudable. Nivel de evidencia (B): recomendación con moderada evidencia. Nivel de evidencia (C): recomendación basada en opiniones de expertos. 120 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

112 CASO CLÍNICO F M C 241 Glomerulonefritis crioglobulinémica como causa de fracaso renal agudo en paciente con infección VIH V. López Jiménez (1), I. García González (2), M.Á. de Frutos Sanz (1) (1) Servicio de Nefrología; (2) Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Carlos Haya. Málaga Correspondencia: Dr. Miguel Ángel de Frutos mangel.frutos.sspa@juntadeandalucia.es Las complicaciones renales de la infección por VIH son clínica y morfológicamente diversas, como queda reflejado en el amplio espectro de presentaciones clínicas, que van desde insuficiencia renal aguda a crónica, proteinuria a síndrome nefrótico e, incluso, alteraciones de la función tubular y trastornos electrolíticos (1-2). Se distinguen tres cuadros principales de afectación glomerular: Glomeruloesclerosis segmentaria y focal asociada a VIH descrita por primera vez en 1984 considerada la causa más frecuente de enfermedad renal crónica en pacientes VIH en Estados Unidos (3-5). Glomerulonefritis (GN) mediada por inmunocomplejos asociada a VIH. Microangiopatía trombótica. Caso clínico Mujer de 55 años que refiere anorexia, astenia y pérdida de peso de tres meses de evolución. No refiere ADVP ni transfusiones de hemoderivados. A la exploración física destacaban esplenomegalia y pequeñas adenopatías cervicales, axilares e inguinales. Analíticamente se objetivó anemia normocítica normocrómica; leucocitos: 4.300/µL (N: 33 %, L: 55 %, M: 11 %); plaquetas: /µL; reticulocitos: 0,89 %; creatinina: 1,2 mg/dl; Na y K y perfil hepático normal. Hierro: 86 mg/dl; transferrina: 205 mg/dl; ferrritina: 109 ng/ dl; colesterol: 242 mg/dl; triglicéridos: 273 mg/dl; proteínas totales: 7 g/dl; albúmina: 3 g/dl, y aumento policlonal de la fracción gamma. IgG: 2110 mg/dl; IgM: 191 mg/dl. Orina: proteinuria de 1,5 g/24 h. Anticuerpos antinucleares positivos a título 1/160. Anti-DNA, anti-sm, anti-rnp, anti-ssa y SSB: negativos. Serología toxoplasma, sífilis, CMV, VEB, VHB y VHC negativos. La determinación de anticuerpos VIH fue positiva. Carga viral VIH: copias/ml. Una biopsia ganglionar fue etiquetada como adenitis reactiva inespecífica. El aspirado de médula ósea mos- FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

113 242 F M C Glomerulonefritis crioglobulinémica FIGURA 1. Glomerulonefritis crioglobulinémica. Microscopia óptica (I) FIGURA 2. Glomerulonefritis crioglobulinémica. Microscopia óptica (II) Numerosos trombos proteicos y depósitos parietales. Infiltración celular monocitaria. Detalle ampliado de la Figura 1. tró hipercelularidad y dismielopoyesis compatible con infección por VIH, plasmocitosis atípica del 10 %. Cultivos de sangre y orina, incluyendo Lowenstein, fueron negativos. Ingresa un mes más tarde por progresiva disnea a medianos esfuerzos físicos, febrícula en las últimas semanas y edemas maleolares. En la exploración física destacaban: TA: 160/90; palidez de piel y mucosas; ACP: rítmica, sin soplos ni ruidos patológicos; abdomen: esplenomegalia de 3 cm; edemas maleolares bilaterales; pequeñas adenopatías supraclaviculares y axilares. En la analítica, creatinina sérica (scr: serum creatinine): 2,18 mg/dl (aclaramiento creatinina: 32 ml/min); proteínas totales: 5,5 g/dl; albúmina: 2,3 g/dl; C3: 17 mg/dl; C4: 6,2 mg/dl. Orina: proteinuria de 7,5 g/24 h; sedimento: hematíes/ campo; cadenas ligeras lambda: 423 mg/24 h; cadenas kappa: 843 mg/24 h. Rx de tórax con pequeño derrame pleural bilateral. Ecografía abdominal: riñones de tamaño y morfología normales con aumento de la ecogenicidad. Se inició tratamiento con dieta sin sal, IECA, diuréticos de asa y antirretrovirales (D4T, 3TC y efavirenz) La función renal continuaba deteriorándose (scr: 2,8 mg/dl; urea: 209 mg/dl), con empeoramiento en anemia y plaquetopenia (Hb: 7,6 g/dl; plaquetas: mm 3 ). Ante la sospecha de GN por inmunocomplejos, se realizó biopsia renal percutánea. La muestra renal para microscopia óptica contenía una media de 10 glomérulos que mostraban prominentes depósitos hialinos y trombos intraluminales con escasa infiltración celular, preferentemente monocitaria (Figuras 1 y 2). El rojo Congo fue negativo. En el estudio de inmunofluorescencia directa se observó intensa positividad en los depósitos y trombos de IgM, cadenas ligeras kappa y lambda y C3. Positividad más débil de IgG e IgA. C1q y fibrinógeno fueron negativos. En microscopia electrónica los depósitos subendoteliales y el material intraluminal mostraban una estructura tubular (Figuras 3 y 4). En el diagnóstico diferencial se incluyeron los diversos procesos que cursan con depósitos ultraestructurales microtubulares organizados; se solicitó determinación de crioglobulinas, que fueron positivas con los que se diagnosticó de GN crioglobulinémica. Evolución En el estudio del crioprecipitado se identificaron anticuerpos VIH, siendo la determinación del VHC negativa. Ante estos hallazgos se inició tratamiento con prednisona (1 mg/kg), manteniéndose el tratamiento anti- 122 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

114 V. López, I. García, M.Á. de Frutos F M C 243 FIGURA 3. Glomerulonefritis crioglobulinémica. Microscopia electrónica (I) FIGURA 4. Glomerulonefritis crioglobulinémica. Microscopia electrónica (II) Grandes depósitos (D) subendoteliales electrodensos entre la membrana basal capilar (MB) y las células endoteliales (E). Agregado de crioglobulinas (C) en la luz capilar. A mayor aumento, se aprecia la organización microtubular de los depósitos subendoteliales. rretroviral y el IECA. Unas semanas más tarde desarrolló cuadro de púrpura palpable de predominio en miembros inferiores, que se relacionó con la toma de efavirenz, con resolución incompleta tras la suspensión del fármaco, por lo que se valoró posible relación con la crioglobulinemia. Dos meses después, la función renal era normal (scr: 0,8 mg/dl), el complemento se había normalizado y la proteinuria había disminuido significativamente (0,46 g/24 h), aunque persistía la microhematuria. En el año de seguimiento, ha ingresado en dos ocasiones por neumonía en lóbulo inferior derecho. El broncoaspirado fue positivo para Pneumocystic carinii, y el Lowenstein mostró micobacterias tuberculosas. La determinación del VHC ha sido negativa en todo momento. Discusión Se trata de una paciente VIH positivo, VHC negativo, con crioglobulinemia mixta (CM) diagnosticada tras presentar como primera manifestación de su enfermedad síndrome nefrótico e insuficiencia renal aguda. La prevalencia de crioglobulinas en pacientes VIH con anticuerpos VHC negativos oscila entre el el 3 y el 23 % (6-8). La activación policlonal de células B es un hallazgo inmunológico en estos pacientes, siendo frecuente la presencia de inmunocomplejos circulantes así como inmunoglobulinas monoclonales y policlonales en suero. La formación de crioglobulinas se relaciona con títulos elevados en suero RNA-VIH al actuar como un estímulo antigénico continuo de los linfocitos B (8). La crioglobulinemia es una condición patológica caracterizada por la presencia en sangre de un grupo de proteínas (crioglobulinas) que poseen la propiedad de precipitar de forma reversible tras la exposición al frío (9). La crioglobulinemia de tipo II y la de tipo III se engloban bajo el término común de CM, que se asocia a enfermedades autoinmunes, infecciosas y procesos linfoproliferativos y que en más del 90 % coincide con infección por VHC (10). La presentación clínica es muy variable, con algunas de las siguientes: artralgias o artritis, síndrome de Raynaud, púrpura palpable, astenia, fiebre, neuropatía periférica, hipocomplementemia o GN. La glomerulonefritis crioglobulinémica se puede presentar clínicamente como proteinuria y hematuria macroscópica, con un grado variable de insuficiencia renal en el 55 % de los casos. El síndrome nefrótico puede aparecer en el 20 % de los casos, asociándose hipertensión arterial en el debut de la enfermedad hasta en un 80 % de los pacientes (11). FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

115 244 F M C Glomerulonefritis crioglobulinémica La patología renal asociada a crioglobulinemia es hetereogénea, siendo la GN membranoproliferativa de tipo I el patrón histológico más frecuente. Otros tipos de daño renal incluyen GN proliferativa exudativa difusa, GN proliferativa focal y, más raramente, GN membranosa. Algunos autores (12) han descrito formas con predominancia de trombos crioglobulínicos en los capilares glomerulares sin apenas incremento de celularidad similares a los hallados en nuestro paciente. También pueden detectarse signos de vasculitis hasta en un tercio de las biopsias. En el diagnóstico diferencial ultraestructural hay que incluir la glomerulopatía inmunotactoide (GI). Por definición, si un paciente cumple los criterios clínicos o de laboratorio para crioglobulinemia, la GN que por otra parte podría denominarse GI es diagnosticada como GN crioglobulinemica (13). Debe señalarse, además, que en un significativo número de casos los depósitos en las GN crioglobulinémicas pueden ser amorfos. Cuando existe afectación renal o manifestaciones sistémicas, el tratamiento incluye pulsos de metilprednisolona seguido de prednisona oral y ciclofosfamida (12). En pacientes VIH (14) se ha propuesto el empleo de zidovudina como primera línea de tratamiento de la crioglobulinemia sintomática. Finalmente, cabe destacar la buena evolución de la afectación renal en esta paciente, con resolución del cuadro a los dos meses de iniciado tratamiento con esteroides y antirretrovirales. Referencias bibliográficas 1. D Agati V, Appel GB. Renal pathology of human immunodeficiency virus infection. Seminars in Nephrology : Berggren R, Batuman V. HIV-associated renal disorders: recent insights into pathogenesis and treatment. Curr HIV/AIDS Rep 2005; 2: Lu TC, Ross M. HIV-Associated Nephropathy: a brief review. Mt Sinai J Med 2005; 72: Kimmel PL, Barisoni L, Kopp JB. Pathogenesis and treatment of HIV-associated renal diseases: lessons from clinical and animal studies, molecular pathologic correlations, and genetic investigations. Ann Intern Med 2003;139 (3): Herman ES, Klotman PE. HIV-associated nephropathy: Epidemiology, pathogenesis, and treatment. Semin Nephrol 2003; 23 (2): Bonnet F, Pineau JJ, Taupin JL, Feyler A, Bonarek M, de Witte S, Bernard N, Lacoste D, Morlat P, Beylot J. Prevalence of cryoglobulinemia and serological markers of autoimmunity in human immunodeficiency virus infected individuals: a cross-sectional study of 97 patients. J Rheumatol 2003; 30 (9): Dimitrakopoulos AN, Kordossis T, Hatzakis A, Moutsopoulos HM. Mixed cryoglobulinemia in HIV-1 infection: the role of HIV-1. Ann Intern Med 1999; 130 (3): Fabris P, Tositti G, Giordani MT, Romano L, Betterle C, Pignattari E, Taglisferri C, Muratori P, Manfrin V. Prevalence and clinical significance of circulating cryoglobulins in HIV-positive patients with and without co-infection with hepatitis C virus. J Med Virol : Fabrizi F, Colucci P, Ponticelli C, Locatelli F. Kidney and liver involvement in cryoglobulinemia. Semin Nephrol 2002; 22: Meyers CM, Seeff LB, Stehman-Breen CO, Hoofnagle JH. Hepatitis C and renal disease: an update. Am J Kidney Dis 2003; 42 (4): Morales JM, Campistol JM. Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales. En: Nefrología clínica (2.ª ed.). Madrid: Panamericana; p: Beddhu S, Bastacky S, Johnson JP. The clinical and morphologic spectrum of renal cryoglobulinemia. Medicine (Baltimore) 2002; 81 (5): FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006

116 V. López, I. García, M.Á. de Frutos F M C 245 Referencias bibliográficas 13. D Agati V, Charles Jennette J, Silva F. Atlas of nontumor pathology. Non-neoplastic kidney diseases. AFIP. Arp Press. Silver Spring, Maryland Muñoz-Pérez MA, Rodríguez-Pichardo A, Camacho F, Colmenero MA. Livedo reticularis and Raynaud s phenomenon associated with cryoglobulinaemia but not related to hepatitis C virus in an HIV-1-positive patient. Eur J Dermatol 1998; 8: 357. FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo

117 246 F M C IMAGEN DIAGNÓSTICA Insuficiencia renal con hipercalcemia Ángela Alonso Esteve, Miguel Ángel de Frutos Sanz Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga Correspondencia: Dra. Á. Alonso Esteve angela.alonso@telefonica.net Mujer de 32 años con síndrome constitucional, hipercalcemia (Ca: 14,4 mg/dl) y fracaso renal (Cr: 4 mg/dl). Infiltrado micronodular pulmonar bilateral con grandes adenopatías. Mejoría de la función renal con salino al 0,9 % y furosemida (Cr: 1,6 mg/dl). Biopsia renal compatible con nefritis tubulointersticial granulomatosa (ausencia de depósitos cálcicos). Tras inicio de esteroides, función renal estable en 1,3 mg/dl. En tejido pulmonar y adenopatía inguinal, presencia de granulomas no caseificantes. PCR para micobacterias, negativa. Diagnóstico: sarcoidosis. La afectación renal en la sarcoidosis es rara y suele deberse a alteraciones del metabolismo cálcico por síntesis de calcitriol en los granulomas. Más raramente, aparece nefritis tubulointersticial con infiltración granulomatosa. FIGURA 1 FIGURA 2 FIGURA 3 Radiografía de tórax: infiltrado micronodular bilateral. TAC de tórax: adenopatías mediastínicas de tamaño significativo y patrón micronodular difuso sugestivo de miliar. Biopsia renal. Microscopia óptica. Infiltrado intersticial con tubulitis. Presencia de granuloma no caseificante con célula multinucleada y cuerpo conchoide. 126 FMC: Nefrología e Hipertensión Vol. 2 Núm. 5 Mayo 2006