FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL. Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG1

Transcripción

1 Perjeta Pertuzumab 1. DESCRIPCIÓN 1.1 Grupo farmacoterapéutico Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG1 Inhibidor de la dimerización de HER2 Código ATC: L01XC13 pertuzumab 1.2 Forma farmacéutica Concentrado para solución para infusión. 1.3 Vía de administración Infusión intravenosa (i.v.). 1.4 Declaración de esterilidad / radiactividad Producto estéril. 1.5 Composición cualitativa y cuantitativa Principio activo: pertuzumab. Forma farmacéutica: Perjeta se presenta como vial de único uso con 14 ml de concentrado líquido sin conservantes, en una concentración de 30 mg/ml lista para la infusión. Cada vial de producto terminado de Perjeta contiene 420 mg de Pertuzumab. Excipientes: L- histidina, ácido acético glacial, sacarosa, polisorbato 20, agua para inyectables. 2. DATOS CLÍNICOS 2.1 Indicaciones terapéuticas Cáncer de Mama Metastásico Mayo de 2013 (CDS 3) Page 1 of 27

2 Perjeta está indicado en combinación con Trastuzumab y docetaxel para pacientes con cáncer de mama HER2-positivo metastásico o localmente recidivante irresecable que no hayan recibido previamente terapia anti- HER2 o quimioterapia para su enfermedad metastásica Tratamiento Neoadyuvante de Cáncer de Mama Perjeta está indicado en combinación con Trastuzumab y docetaxel para el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado, inflamatorio o precoz (>2 cm de diámetro) como parte de un régimen que contiene fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida (FEC) o carboplatino (vea Dosis y Administración y Estudios Clínicos) 2.2 Posología y forma de administración Los pacientes tratados con Perjeta deben presentar un estado tumoral HER2- positivo, definido como una puntuación 3+ por IHQ o un índice >2,0 por FISH en un ensayo validado. Para asegurar resultados exactos y reproducibles, la prueba se debe realizar en un laboratorio especializado que pueda garantizar la validación de los procedimientos de prueba. Para obtener instrucciones completas sobre el rendimiento y la interpretación del análisis, por favor consulte los prospectos de los ensayos de prueba HER2 validadas. La substitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. Con el fin de prevenir los errores de medicación, es importante comprobar las etiquetas de los viales para asegurar que el medicamento se prepara y administra es Perjeta. La terapia de Perjeta sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un profesional de la salud con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer. Perjeta debe ser diluido por un profesional sanitario y se administra como una infusión intravenosa. No debe administrarse en inyección i.v. rápida o bolo i.v. Pauta de administración de Perjeta en combinación con Trastuzumab y docetaxel Cáncer de Mama Metastásico La dosis inicial recomendada de Perjeta es de 840 mg, administrada en infusión i.v. de 60 minutos. Después debe administrarse una dosis de 420 mg, en infusión i.v. de 30 a 60 minutos, cada 3 semanas. Cuando se administre con Perjeta, la dosis inicial recomendada de Trastuzumab es de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg cada 3 semanas, siempre en infusión i.v. Cuando se administre con Perjeta, la dosis inicial recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2. Si se tolera bien, esta dosis puede elevarse escalonadamente hasta 100 mg/m 2. Mayo de 2013 (CDS 3) Page 2 of 27

3 Los medicamentos deben ser administrados de forma secuencial. Perjeta y trastuzumab se puede administrar en cualquier orden. Cuando el paciente está recibiendo docetaxel, el docetaxel debe ser administrado después de Perjeta y trastuzumab. Un período de observación de minutos se recomienda después de cada infusión Perjeta y antes del comienzo de cualquier infusión posterior de Trastuzumab o docetaxel (ver sección 2.4 Advertencias y precauciones) Tratamiento Neoadyuvante de Cáncer de Mama Se debe administrar Perjeta, Trastuzumab y docetaxel, según lo indicado anteriormente (para cáncer de mama metastásico), como parte de uno de los siguientes regímenes: Por 3 ciclos posterior de la terapia con FEC Por 4 ciclos antes de la terapia con FEC Por 6 ciclos con carboplatino (no se recomienda el incremento escalonado de la dosis superior a 75 mg/m 2 ) No existe evidencia suficiente para recomendar la administración concomitante de antraciclina y Perjeta. Duración del tratamiento Cáncer de Mama Metastásico Se recomienda tratar a los pacientes con Perjeta hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad no controlable. Tratamiento Neoadyuvante de Cáncer de Mama Se recomienda que los pacientes sean tratados con Perjeta durante tres a seis ciclos, dependiendo del régimen escogido (Vea Sección Estudios Clínicos/ Eficacia) Dosis retrasadas u olvidadas Si el tiempo transcurrido entre dos infusiones consecutivas es menor de 6 semanas, la dosis de 420 mg de Perjeta debe administrarse lo antes posible. No se debe esperar hasta la siguiente dosis programada. Si el tiempo transcurrido entre dos infusiones consecutivas es de 6 o más semanas, se debe administrar de nuevo la dosis inicial de 840 mg de Perjeta en infusión i.v. de 60 minutos y proseguir luego cada 3 semanas con una dosis de 420 mg en infusión i.v. de 30 a 60 minutos. Modificación de la dosis Si se descontinúa el tratamiento con Trastuzumab, Perjeta también debe descontinuarse. Si se descontinúa docetaxel, el tratamiento con Perjeta y Trastuzumab puede continuar hasta que progrese la enfermedad o la toxicidad sea incontrolable en la fase metastásica. No se recomienda reducir la dosis de Perjeta. Mayo de 2013 (CDS 3) Page 3 of 27

4 En el caso de Trastuzumab, no se recomienda reducir la dosis; lea la información para el paciente de Trastuzumab. En el caso de docetaxel y otras modificaciones de dosis para quimioterapia, lea la correspondiente información para el paciente. Reacciones relacionadas con la infusión: Si el paciente sufre una reacción relacionada con la infusión, la velocidad de la infusión de Perjeta puede reducirse o interrumpirse. Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis Si el paciente sufre una reacción de hipersensibilidad grave, la infusión debe suspenderse inmediatamente (v. 2.4 Advertencias y precauciones). Disfunción ventricular izquierda: Retírese la administración de Perjeta y Trastuzumab durante un mínimo de 3 semanas en presencia de alguna de las situaciones siguientes: - caída de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) a menos del 40%; - FEVI del 40-45% asociada con una caída 10 puntos desde el valor basal. La administración de Perjeta y Trastuzumab puede restablecerse cuando la FEVI sea de nuevo >45% o del 40-45% asociada con un descenso <10 puntos del valor anterior al tratamiento. Si la FEVI no ha mejorado o incluso ha seguido disminuyendo después de unas 3 semanas, se considerará firmemente la retirada de Perjeta y Trastuzumab, salvo que los beneficios se estimen superiores a los riesgos para el paciente (v. 2.4 Advertencias y precauciones) Pautas posológicas especiales Ancianos: No se han observado diferencias en la seguridad y la eficacia de Perjeta entre los pacientes adultos de 65 o más años y los menores de 65 años. No es necesario ajustar la dosis en los ancianos. Niños: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Perjeta en niños y adolescentes menores de 18 años. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de Perjeta en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No es posible hacer recomendaciones de dosis para pacientes con insuficiencia renal grave debido a la escasa información disponible de farmacocinética. (v Farmacocinética en situaciones especiales). Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Perjeta en pacientes con insuficiencia hepática. Mayo de 2013 (CDS 3) Page 4 of 27

5 2.3 Contraindicaciones Perjeta está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a pertuzumab o cualquiera de sus excipientes. 2.4 Advertencias y precauciones ADVERTENCIA: Perjeta puede provocar insuficiencia cardiaca subclíncia y clínica. Se debe evaluar la función ventricular izquierda en todos los pacientes antes y durante el tratamiento con Perjeta. Hay que interrumpir el tratamiento con Perjeta si se presenta una disminución significativa de la función ventricular izquierda Advertencias y precauciones generales Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, nombre comercial del producto administrado debe ser claramente registrado (o declarado) en el archivo del paciente Disfunción ventricular izquierda Se han notificado casos de reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) con fármacos que inhiben la actividad de HER2, incluido Perjeta. En el ensayo Fase III fundamental CLEOPATRA para pacientes que padecen cáncer de mama metastásico, el uso de Perjeta junto a Trastuzumab y docetaxel no se asoció con un aumento de la incidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI [insuficiencia cardiaca congestiva]) ni una disminución de la FEVI en comparación con placebo en combinación con Trastuzumab y docetaxel (v. 2.6 Reacciones adversas). No obstante, los pacientes que han recibido anteriormente antraciclinas o radioterapia en la zona torácica pueden correr un mayor riesgo de disminución de la FEVI. En los pacientes en tratamiento neoadyuvante (NEOSPHERE), la incidencia de LVD fue mayor en los grupos tratados con Perjeta que en los grupos tratados con Trastuzumab y docetaxel. Se observaron disminuciones de la elevada incidencia de LVEF en los pacientes tratados con Perjeta en combinación con Trastuzumab y docetaxel; la LVEF aumentó a 50% en todos los pacientes. No se ha estudiado el uso de Perjeta en pacientes con: FEVI anterior al tratamiento 50%; antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC); disminución de la FEVI a <50% durante el tratamiento adyuvante anterior con Trastuzumab; enfermedades que puedan afectar a la función ventricular izquierda, como la hipertensión arterial no controlada, el infarto de miocardio reciente, arritmias cardíacas graves que requieran tratamiento o exposición acumulada a las antraciclinas hasta >360 mg/m2 de doxorubicina o su equivalente. Se debe evaluar la FEVI antes de iniciar el tratamiento con Perjeta y a intervalos regulares durante el tratamiento (por ejemplo, trimestralmente en la fase metastásica y cada seis semanas en la fase neoadjuvante) a fin de comprobar si la FEVI se encuentra dentro de los límites normales del centro. Si la FEVI es <40% o del 40%-45% y se asocia con una disminución 10 puntos del valor anterior al tratamiento, se interrumpirá la administración de Perjeta y Trastuzumab y se volverá a evaluar la FEVI Mayo de 2013 (CDS 3) Page 5 of 27

6 en un plazo de 3 semanas aproximadamente. Si en ese plazo no ha mejorado la FEVI, o ha disminuido aún más, se debe plantear seriamente la suspensión definitiva del tratamiento con Perjeta y Trastuzumab, a no ser que los beneficios para el paciente superen a los riesgos (2.2 Posología y administración). Reacciones relacionadas con la infusión Perjeta se ha asociado con reacciones a la infusión (2.6 Reacciones adversas). Tras la administración de Perjeta, se recomienda observar estrechamente al paciente durante 60 minutos después de la primera infusión y durante 30 minutos después de las infusiones posteriores. Si se produjera una reacción importante relacionada con la infusión, se reducirá la velocidad de ésta o se interrumpirá y se administrará el tratamiento médico apropiado. Se debe evaluar y vigilar estrechamente a los pacientes hasta que desaparezcan completamente los signos y síntomas. Se planteará la suspensión definitiva en los pacientes que sufran reacciones graves relacionadas con la infusión. La evaluación clínica debe basarse en la gravedad de la reacción precedente y en la respuesta al tratamiento que se administró para tratarla (2.2 Posología y administración). Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis Se debe observar cuidadosamente la aparición de reacciones de hipersensibilidad en los pacientes. Se ha observado hipersensibilidad grave, incluso anafilaxis, en las pruebas clínicas con tratamiento de Perjeta (vea sección 2.6 Reacciones adversas). Los medicamentos para tratar dichas reacciones y el equipo de emergencia deben estar disponibles para uso inmediato. Perjeta está contraindicado para pacientes con hipersensibilidad conocida a pertuzumab o a cualquiera de sus excipientes (vea sección 2.3 Contraindicaciones) Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Un subestudio en 37 pacientes del estudio fundamental CLEOPATRA no mostró ningún indicio de interacciones farmacológicas entre Perjeta y Trastuzumab ni entre Perjeta y el docetaxel. Según el análisis de farmacocinética poblacional, tampoco se evidenciaron interacciones farmacológicas clínicamente importantes del docetaxel o Trastuzumab co-administrados y Perjeta. Esta falta de interacción entre medicamentos fue confirmada por los datos farmacocinéticos del estudio NEOSPHERE En cuatro estudios se han evaluado los efectos de Perjeta en la farmacocinética de citotóxicos administrados concomitantemente, docetaxel, gemcitabina, erlotinib y capecitabina. No se evidenció ninguna interacción farmacocinética entre Perjeta y alguno de los otros fármacos. La farmacocinética de Perjeta en estos estudios fue comparable a la observada en estudios de la monoterapia. Mayo de 2013 (CDS 3) Page 6 of 27

7 2.5 Uso en poblaciones especiales Embarazo Se evitará el uso de Perjeta durante el embarazo, a no ser que el beneficio esperado para la madre supere al riesgo para el feto. Las mujeres en edad de procrear y las mujeres que sean pareja de pacientes varones en edad de procrear deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante la administración de Perjeta y en los 6 meses siguientes a la administración de la última dosis de Perjeta. No se han realizado estudios de Perjeta en mujeres embarazadas. La administración de Perjeta a macacos de Java durante la organogénesis dio lugar a oligohidramnios, retraso del desarrollo renal y muerte embriofetal (v Teratogenicidad) Parto No se ha estudiado la seguridad del uso de Perjeta durante el parto Lactancia Dado que la IgG humana se secreta en la leche materna y se desconoce el potencial de absorción y daño para el lactante, se debe decidir si se suspende la lactancia materna o la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia para la madre y la semivida de eliminación del pertuzumab (v Eliminación) Uso en pediatría No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Perjeta en niños y adolescentes menores de 18 años Uso en geriatría Sin texto Insuficiencia renal (Ver secciones y Farmacocinética en poblaciones especiales.) Insuficiencia hepática No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Perjeta en pacientes con insuficiencia hepática. 2.6 Reacciones adversas Ensayos clínicos La seguridad de Perjeta se ha evaluado en más de 1600 pacientes, tanto en el ensayo fundamental Fase III CLEOPATRA como en ensayos de fase I y de fase II realizados en pacientes con diversas neoplasias malignas y que fueron tratados con Perjeta en combinación con otros Mayo de 2013 (CDS 3) Page 7 of 27

8 antineoplásicos. La seguridad de Perjeta en los estudios de fase I y II, en general, se ajustaba a la observada en la prueba CLEOPATRA, aunque la incidencia y las reacciones adversas a los fármacos más frecuentes variaron dependiendo de si pertuzumab se administraba como monoterapia o con el(los) agente(s) antineoplásicos concomitantes estudiados. Cáncer de Mama Metastásico La tabla 1 resume las reacciones adversas (RA) registradas en el ensayo clínico fundamental CLEOPATRA, en el que se administró Perjeta en combinación con Trastuzumab y docetaxel y se comparó con placebo en combinación con Trastuzumab y docetaxel. Dado que Perjeta se utiliza con Trastuzumab y docetaxel, es difícil constatar si existe una relación causal entre una reacción adversa y un fármaco en particular. En CLEOPATRA el perfil de seguridad de Perjeta permanece invariable en un año adicional de seguimiento (seguimiento total promedio de 30 meses). Diarrea, alopecia y neutropenia fueron las reacciones adversas observadas con más frecuencia ( 50%) con Perjeta en combinación con Trastuzumab y docetaxel. Las reacciones adversas de grado 3-4 según los criterios de toxicidad comunes del National Cancer Institute (NCI-CTCAE, versión 3) que se registraron con mayor frecuencia ( 10%) fueron neutropenia, neutropenia febril y leucopenia. Se han empleado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuente ( 1/10), frecuente ( 1/100 a <1/10), poco frecuente ( 1/1,000 a <1/100), escasamente ( 1/10,000 a <1/1000), muy escasamente (<1/10,000). Tabla 1. Resumen de las reacciones adversas que afectaron a 10% de los pacientes, en el grupo de Perjeta en CLEOPATRA** Reacciones adversas (MedDRA) Placebo + Trastuzumab + docetaxel Perjeta + Trastuzumab + docetaxel Categoría de frecuencia para Por órganos y sistemas n =397 (100%) Frecuencia % Todos los grados (%) Grados 3-4 (%) n =407 (100%) Frecuencia % Todos los grados (%) Grados 3-4 (%) Perjeta + Trastuzumab + docetaxel Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Fatiga Muy frecuente Astenia Muy frecuente Edema periférico Muy frecuente Inflamación mucosal Muy frecuente Mayo de 2013 (CDS 3) Page 8 of 27

9 Reacciones adversas (MedDRA) Placebo + Trastuzumab + docetaxel Perjeta + Trastuzumab + docetaxel Categoría de frecuencia para Por órganos y sistemas n =397 (100%) Frecuencia % Todos los grados (%) Grados 3-4 (%) n =407 (100%) Frecuencia % Todos los grados (%) Grados 3-4 (%) Perjeta + Trastuzumab + docetaxel Pirexia Muy frecuente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia Muy frecuente Erupción cutánea Muy frecuente Onicopatía Muy frecuente Prurito Muy frecuente Sequedad cutánea Muy frecuente Trastornos gastrointestinales Diarrea Muy frecuente Náusea Muy frecuente Vómitos Muy frecuente Estreñimiento Muy frecuente Estomatitis Muy frecuente Trastornos de la sangre y del Sistema linfático Neutropenia Muy frecuente Anemia Muy frecuente Leucopenia Muy frecuente Neutropenia febril Muy frecuente Trastornos del sistema nervioso Neuropatía periférica Muy frecuente Cefalea Muy frecuente Disgeusia Muy frecuente Neuropatía sensitiva periférica Muy frecuente Mareos Muy frecuente Trastornos musculosqueléticos y Mayo de 2013 (CDS 3) Page 9 of 27

10 Reacciones adversas (MedDRA) Placebo + Trastuzumab + docetaxel Perjeta + Trastuzumab + docetaxel Categoría de frecuencia para Por órganos y sistemas n =397 (100%) Frecuencia % Todos los grados (%) Grados 3-4 (%) n =407 (100%) Frecuencia % Todos los grados (%) Grados 3-4 (%) Perjeta + Trastuzumab + docetaxel del tejido conjuntivo Mialgia Muy frecuente Artralgia Muy frecuente Infecciones e infestaciones Infección de las Muy frecuente vías respiratorias superiores Rinofaringitis Muy frecuente Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Disnea Muy frecuente Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hiporexia Muy frecuente Trastornos oculares Lagrimeo Muy frecuente Trastornos psiquiátrico Insomnio Muy frecuente * En esta tabla, el asterisco indica una reacción adversa notificada en asociación con un desenlace mortal. **El perfil de reacciones adversas a los fármacos y las categorías de frecuencia en los grupos tratados con Perjeta en los estudios de tratamientos neoadyuvantes: NEOSPHERE y TRYPHAENA. Las siguientes reacciones adversas clínicamente importantes se registraron en <10% de los pacientes del grupo de Perjeta. Infecciones e infestaciones: Paroniquia (3,5% en el grupo que recibió placebo y 7,1% en el de Perjeta). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Derrame pleural (5,8% en el grupo de placebo y 5,2% en el de Perjeta). Mayo de 2013 (CDS 3) Page 10 of 27

11 Trastornos cardíacos: Disfunción del ventrículo izquierdo (8,3% en el grupo de placebo y 4,4% en el de Perjeta), incluida disfunción sistólica sintomática del ventrículo izquierdo (ICC) (1,8% en el grupo de placebo y 1,0% en el de Perjeta). Trastornos del sistema inmunitario: Hipersensibilidad (5,0% en el grupo de placebo y 6,4% en el de Perjeta). Hipersensibilidad al fármaco (3,8% en el grupo de placebo y 4,4% en el de Perjeta). Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron Perjeta y Trastuzumab tras suspender la administración de docetaxel En el ensayo fundamental CLEOPATRA, se notificaron reacciones adversas con menor frecuencia tras suspender la administración de docetaxel. Tras la suspensión del docetaxel, todas las reacciones adversas registradas en el grupo de tratamiento con Perjeta y Trastuzumab afectaron a <10% de los pacientes, salvo las siguientes: diarrea (19,1%), infección de las vías respiratorias superiores (12,8%), erupción cutánea (11,7%), cefalea (11,4%) y fatiga (11,1%). Tratamiento Neoadyuvante de Cáncer de Mama En NEOSPHERE, las reacciones adversas a los fármacos que se han observado con mayor frecuencia ( 50%) en Perjeta combinado con Trastuzumab y docetaxel, fueron alopecia y neutropenia. La RAF NCI- CTCAE (versión 3) grado 3-4 más frecuente ( 10%) fue neutropenia. En TRYPHAENA, cuando se administró Perjeta en combinación con Trastuzumab y docetaxel por tres ciclos, después de tres ciclos de FEC, las RAF NCI-CTCAE (version 3) grado 3-4 más frecuentes ( 50%) fueron diarrea, náuseas y alopecia. las RAF NCI-CTCAE (versión 3) grado 3-4 más frecuentes ( 10%) fueron neutropenia y leucopenia. De manera similar, cuando Perjeta se administró en combinación con TCH por seis ciclos, las RAF más frecuentes ( 50%) fueron diarrea y alopecia. Las RAF NCI-CTCAE (versión 3) grado 3-4 más frecuentes ( 10%) fueron neutropenia, neutropenia febril, anemia, leucopenia y diarrea. Información adicional sobre reacciones adversas seleccionadas Disfunción ventricular izquierda En la prueba pivotal CLEOPATRA, la incidencia de LVD durante el tratamiento en estudio fue mayor en el grupo tratado con placebo que en el grupo tratado con Perjeta (8,3% y 4,4%, respectivamente). La incidencia de disfunción sistólica ventricular izquierda sintomática también fue menor en el grupo tratado con Perjeta (1,8% en el grupo tratado con placebo, contra un 1,0% en el grupo tratado con Perjeta) (vea sección 2.4 Advertencias y Precauciones). En NEOSPHERE, la incidencia de LVD (durante todo el período de tratamiento) fue mayor en los grupos tratados con Perjeta (4,2%) que en el grupo tratado con Trastuzumab y docetaxel (1,9%). Se registró un Mayo de 2013 (CDS 3) Page 11 of 27

12 caso de disfunción sistólica ventricular izquierda sintomática en el grupo tratado con Perjeta y Trastuzumab. En TRYPHAENA, la incidencia de LVD (durante todo el período de tratamiento) fue similar en los grupos tratados con Perjeta y en el grupo tratado con Perjeta en combinación con TCH (8,8% y 7,9% respectivamente). La incidencia de disfunción sistólica ventricular izquierda sintomática (insuficiencia cardiaca congestiva) en los grupos tratados con antraciclina y Perjeta y en el grupo tratado con Perjeta sin antriclina fue de 0,7% y 1,3% respectivamente. Reacciones relacionadas con la infusión En el ensayo fundamental Fase III se definió una reacción relacionada con la infusión como cualquier evento registrado como hipersensibilidad, reacción anafiláctica, reacción aguda a la infusión o síndrome de liberación de citoquina que tuviera lugar durante la infusión o en el mismo día en que se realizó ésta. En el ensayo fundamental CLEOPATRA, la dosis inicial de Perjeta se administró el día anterior a la administración de Trastuzumab y de docetaxel para que fuera posible observar las reacciones asociadas con Perjeta. El primer día, cuando sólo se administró Perjeta, la frecuencia general de reacciones relacionadas con la infusión fue del 9,8% en el grupo de placebo y del 13,0% en el de Perjeta; la mayoría de las reacciones fueron leves o moderadas. Las reacciones más frecuentes ( 1,0%) relacionadas con la infusión en el grupo de Perjeta fueron fiebre, escalofríos, fatiga, cefalea, astenia, hipersensibilidad y vómitos Durante el segundo ciclo, cuando se administraron todos los fármacos el mismo día, las reacciones relacionadas con la infusión registradas con mayor frecuencia ( 1,0%) en el grupo de Perjeta fueron fatiga, hipersensibilidad a los fármacos, disgeusia, hipersensibilidad, mialgia y vómitos (vea sección 2.4 Advertencias y Precauciones). En NEOSPHERE y TRYPHAENA, Perjeta se administró el mismo día que los otros medicamentos del tratamiento en estudio. Las reacciones producto de la infusión se ajustaron a las observadas en CLEOPATRA, en donde la mayoría de las reacciones fueros suaves a moderadas. Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis En el ensayo fundamental CLEOPATRA, la frecuencia general de acontecimientos registrados de hipersensibilidad y de anafilaxia fue del 9,1% en los pacientes del grupo de placebo y del 11,0% en los tratados con Perjeta, de los cuales el 2,5% y el 2,0%, respectivamente, fueron reacciones adversas de grado 3-4 según los NCI-CTCAE (versión 3). En conjunto, 2 pacientes del grupo de placebo y 4 del grupo de Perjeta presentaron un episodios de anafilaxia (2.4 Advertencias y precauciones). En general, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fueron de intensidad leve o moderada y se resolvieron con tratamiento. Basándose en las modificaciones que se efectuaron al tratamiento en estudio, la mayoría de las reacciones se consideraron secundarias a las infusiones de docetaxel. Mayo de 2013 (CDS 3) Page 12 of 27

13 En NEOSPHERE y TRYPHAENA, los eventos de hipersensibilidad/anafilaxis se ajustaron a los observados en CLEOPATRA. En NEOSPHERE, un paciente del grupo tratado con Perjeta y docetaxel experimentó anafilaxis. En TRYPHAENA, la frecuencia total de hipersensibilidad/anafilaxis fue más alta en el grupo tratado con Perjeta y TCH (13,2%), de la cual un 2,6% correspondió a NCI-CTCAE (versión 3) grado Alteraciones analíticas En la prueba pivotal CLEOPATRA, la incidencia de disminución del número de neutrófilos de grado 3-4 según los NCICTCAE (versión 3) estaba equilibrada en ambos grupos de tratamiento Experiencia tras la comercialización No hay datos disponibles. 2.7 Sobredosis No hay experiencia con sobredosis en ensayos clínicos. No se ha estudiado el uso de dosis únicas superiores a 25 mg/kg (1.727 mg). 3. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 3.1 Propiedades farmacodinámicas Mecanismo de acción Perjeta es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que actúa específicamente en el dominio de dimerización extracelular (subdominio II) del receptor proteínico HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano de tipo 2) y que, por tanto, inhibe la heterodimerización de HER2 dependiente de ligandos con otros miembros de la familia HER, como EGFR, HER3 y HER4. Como resultado, el pertuzumab inhibe la señalización intracelular iniciada por ligandos a través de dos vías principales de transmisión de señales: la proteincinasa activada por mitógenos (MAPK) y la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K). La inhibición de estas vías de señalización puede detener el crecimiento celular y la apoptosis, respectivamente. Además, Perjeta interviene en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Aunque Perjeta en monoterapia inhibía la proliferación de células tumorales humanas, la combinación de Perjeta y Trastuzumab aumentaba significativamente la actividad antitumoral en modelos de xenoinjertos con sobreexpresión de HER Estudios clínicos / Eficacia Cáncer de mama metastásico Perjeta en combinación con Trastuzumab y docetaxel Mayo de 2013 (CDS 3) Page 13 of 27

14 CLEOPATRA fue un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento (doble ciego) y controlado con placebo que se realizó en 808 pacientes con cáncer de mama HER2- positivo, metastásico o localmente recidivante e irresacable que no hayan recibido previamente terapia anti- HER2 o quimioterapia para su enfermedad metastasica. Se requería tomar muestras del tumor mamario para mostrar la sobreexpresión de HER2, definida como una puntuación de 3+ por inmunohistoquímica o un índice de amplificación por FISH (hibridación in situ con sondas fluorescentes) 2,0, según la determinación de un laboratorio central. Se aleatorizó a los pacientes en una proporción 1:1 para que recibieran placebo más Trastuzumab y docetaxel o Perjeta más Trastuzumab y docetaxel. La aleatorización se estratificó según el estado respecto al tratamiento anterior (con o sin tratamiento adyuvante o neoadyuvante anterior) y la región geográfica (Europa, América del Norte, América del Sur y Asia). En el caso de los pacientes que habían recibido anteriormente tratamiento adyuvante o neoadyuvante, se exigió un intervalo sin enfermedad de al menos 12 meses antes de incluirlos en el ensayo. Perjeta se administró por vía i.v. en una dosis inicial de 840 mg, seguida de una dosis de 420 mg cada 3 semanas. Trastuzumab se administró por vía i.v. en una dosis inicial de 8 mg/kg, seguida de una dosis de 6 mg/kg cada 3 semanas. Los pacientes fueron tratados con Perjeta y Trastuzumab hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o hasta que aparecieran reacciones adversas que no respondieran al tratamiento. Docetaxel se administró en una dosis inicial de 75 mg/m 2 en infusión i.v., cada 3 semanas, durante al menos 6 ciclos. En el caso de que la dosis inicial de docetaxel se tolerara bien, podía aumentarse hasta 100 mg/m 2 a criterio del investigador. En el momento de realizar el análisis principal, la media del número de ciclos recibidos del tratamiento en estudio fue de 16,2 en el grupo de placebo y de 19,9 en el de Perjeta. La variable principal de valoración del estudio fue la supervivencia sin progresión (SSP), evaluada por un comité institucional de revisión (CIR) y definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la progresión de la enfermedad o el fallecimiento (por cualquier causa), en el caso de que la muerte tuviera lugar en un plazo de 18 semanas desde la última evaluación del tumor. Las variables secundarias de valoración de la eficacia fueron la supervivencia global (SG), la SSP (evaluada por el investigador), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duración de la respuesta y el tiempo transcurrido hasta la progresión de los síntomas según el cuestionario de la calidad de vida FACT-B. Las características demográficas estaban bien equilibradas (la mediana de la edad fue de 54 años, la mayoría de los pacientes [59%] eran blancos y todos salvo 2 eran mujeres). Aproximadamente la mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento tenían tumores con receptores hormonales (definidos como aquellos que presentan receptores de estrógenos [RE], receptores de progesterona [RPg] o ambos) y cerca de la mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento habían recibido anteriormente tratamiento adyuvante o neoadyuvante (192 pacientes [47,3%] en el grupo de placebo y 184 pacientes [45,8%] en el de Perjeta). Mayo de 2013 (CDS 3) Page 14 of 27

15 En el momento de realizar el análisis principal de la SSP, un total de 242 pacientes (59%) del grupo de placebo y 191 pacientes (47,5%) del de Perjeta presentaban enfermedad progresiva según la confirmación del CIR o habían muerto en un plazo de 18 semanas desde la última evaluación del tumor. El estudio CLEOPATRA evidenció una mejoría estadísticamente significativa de la SSP evaluada por el CIR (hazard ratio [HR]: 0,62; IC del 95%: 0,51-0,75; p <0,0001) en el grupo de Perjeta en comparación con el grupo de placebo, y un aumento de la mediana de la SSP de 6,1 meses (mediana de la SSP de 12,4 meses en el grupo de placebo y 18,5 meses en el de Perjeta) (figura 1). Los resultados de la SSP evaluada por el investigador fueron comparables a los de la SSP evaluada por el CIR (la mediana de la SSP fue de 12,4 meses con placebo y de 18,5 meses con Perjeta) (tabla 2). Se obtuvieron resultados coherentes en todos los subgrupos preespecificados de pacientes, como los subgrupos basados en los factores de estratificación de la región geográfica y el cáncer de mama metastásico con o sin tratamiento adyuvante o neoadyuvante anterior (figura 2). Los resultados sobre la eficacia que se obtuvieron en el ensayo CLEOPATRA se resumen en la tabla 2: Tabla 2. Resumen de los datos sobre la eficacia obtenidos en el estudio CLEOPATRA Variable Placebo + Trastuzumab + docetaxel n=406 Perjeta + Trastuzumab + docetaxel n=402 HR (IC del 95%) Valor p Variable de valoración principal: Supervivencia sin progresión (evaluación del CIR) N.º de pacientes con un acontecimiento Mediana (meses) 242 (59%) (47,5%) ,62 [0,51;0,75] <0,0001 Variables de valoración secundarias: Supervivencia global (segundo intermedio) N.º de pacientes con un acontecimiento* Mediana (meses) 154 (37,9%) 37,6 113 (28, 1%) No alcanzado 0,66 [0,52;0,84] 0,0008* Mayo de 2013 (CDS 3) Page 15 of 27

16 Variables de valoración secundarias: Supervivencia sin enfermedad (evaluación del investigador) N.º de pacientes con un acontecimiento Mediana (meses) 250 (61,6%) 12,4 201 (50,0%) 18,5 0,65 [0,54;0,78] <0,0001 Variables de valoración secundarias: Tasa de respuesta objetiva (TRO) N.º de pacientes con un acontecimiento Pacientes con respuesta** IC del 95% de la TRO (%) Respuesta completa (RC) Respuesta parcial (RP) Enfermedad estable (EE) Enfermedad progresiva (EP) (69,3 %) [ 64,1; 74,2] 14 (4,2 %) 219 (65,2 %) 70 (20,8 %) 28 (8,3 %) (80,2 %) [ 75,6; 84,3] 19 (5,5 %) 256 (74,6 %) 50 (14,6 %) 13 (3,8 %) Diferencia en TRO: 10,8% [4,2,17,5]% 0,0011 Duración de la respuesta ^ n= Mediana (semanas) IC del 95% de la mediana ,1 [46;54] ,6 [71;106] *El segundo análisis intermedio de supervivencia global realizado un año después del análisis primario: el valor p alcanzó el límite de finalización de O Brien-Fleming de la función de gasto de α de Lan-DeMets para el análisis intermedio (p 0,0138). El resultado fue por lo tanto estadísticamente significativo. ** Pacientes cuya mejor respuesta global fue una RC o una RP confirmada, según los criterios RECIST. ^ Evaluada en pacientes cuya mejor respuesta global fue una RC o una RP. La tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta se basan en las evaluaciones del tumor por parte del CIR. Mayo de 2013 (CDS 3) Page 16 of 27

17 Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia sin progresión evaluada por el CIR Figura 2. Supervivencia sin progresión evaluada por el CIR, por subgrupo de pacientes Mayo de 2013 (CDS 3) Page 17 of 27

18 En el análisis primario de la eficacia de un análisis intermedio de la SG mostró una fuerte tendencia que sugiere un beneficio de supervivencia a favor del grupo tratado con Perjeta. En un análisis SG realizado un año después del análisis primario de eficacia, 267 pacientes habían muerto con más muertes ocurridas en el grupo tratado con placebo comparado con el grupo tratado con Perjeta (154 muertes (37,9%) en comparación con 113 muertes (28,1% ), respectivamente). Una ventaja en la SG estadísticamente significativa a favor del grupo tratado con Perjeta fue demostrada (HR 0,66, p = 0,0008 log-rank test). La mediana de tiempo hasta la muerte fue de 37,6 meses en el grupo tratado con placebo pero aún no se había alcanzado en el grupo tratado con Perjeta (ver Tabla 2, Figura 3) Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global No se registró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en cuanto a la calidad de vida relacionada con la salud evaluada mediante el tiempo transcurrido hasta la progresión de los síntomas en la subescala TOI-PFB de la escala FACT-B, definida como una reducción de 5 puntos en la puntuación de la subescala (HR: 0,97; IC del 95%: 0,81-1,16). En un análisis exploratorio, el riesgo de presentar una progresión de los síntomas en la subescala del cáncer de mama de la escala FACT-B (definida como una reducción de 2 puntos en la puntuación de la subescala) fue menor en los pacientes tratados con Perjeta en combinación con Trastuzumab y docetaxel que en los tratados sólo con Trastuzumab y docetaxel (HR: 0,78, IC del 95%: 0,65-0,94). Mayo de 2013 (CDS 3) Page 18 of 27

19 BO17929 BO17929 fue un estudio de fase II, no aleatorizado y con un solo grupo, en el que se administró Perjeta a pacientes con cáncer de mama HER2-positivo metastásico que habían recibido previamente tratamiento con Trastuzumab. El ensayo constaba de 3 cohortes. Cohortes 1 y 2: 66 pacientes de las cohortes 1 y 2 recibieron al menos una dosis de Perjeta y Trastuzumab (toda la población tratada y todos los pacientes habían recibido anteriormente tratamiento del cáncer metastásico; la mitad recibieron tratamiento de segunda línea del cáncer metastásico y un 35% tratamiento de tercera línea y de líneas posteriores; además, el 71% habían recibido quimioterapia neoadyuvante). En el momento de realizar el análisis principal, la mediana de la duración del tratamiento en estudio fue de 9 ciclos (27 semanas). En la tabla 3 se presentan la TRG y la tasa de beneficio clínico (TBC) en el momento del análisis principal. La mediana de la SSP y el tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) fueron de 24 semanas. La mediana del tiempo transcurrido hasta la respuesta fue de 11 semanas; en los pacientes con respuesta, la mediana de la duración de la respuesta fue de 25 semanas. Cohorte 3: 29 pacientes recibieron al menos un ciclo de Perjeta, de estos 29 pacientes, 12 participaron en una fase de monoterapia solamente y 17 comenzaron a recibir tratamiento con Perjeta y Trastuzumab cuando presentaban progresión documentada en tratamiento con Perjeta solo. Los 29 pacientes habían sufrido la progresión de la enfermedad en el tratamiento de primera línea del cáncer metastásico, y en el 41,4% se registró también progresión de la enfermedad después del tratamiento de segunda línea. Todos los pacientes de la cohorte 3 recibieron al menos una dosis completa de Perjeta. Los pacientes tratados con Perjeta y Trastuzumab recibieron 12 ciclos en conjunto (mediana). La tabla 3 muestra que Perjeta en monoterapia tuvo una actividad moderada en los pacientes después del fracaso de Trastuzumab (columna central). Estas respuestas ocurrieron en pacientes cuyo cáncer había progresado recientemente en el tratamiento con cada uno de los anticuerpos cuando se administraron por separado. Además, en 3 pacientes permaneció estable la enfermedad durante al menos 6 meses, con una tasa total de beneficio clínico del 35,3%. Mayo de 2013 (CDS 3) Page 19 of 27

20 Tabla 3. Estudio BO17929: Datos de la eficacia Response, n (%) Cohortes 1 and 2 (Perjeta + Trastuzumab) (n = 66) Cohorte 3 (Perjeta solo) (n = 29) Cohorte 3 ( Perjeta + Trastuzumab) (n = 17) Respuesta completa (RC) 4 (6,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Respuesta parcial (RP) 12 (18,2) 1 (3,4) 3 (17,6) Tasa de respuesta objetiva (TRO) 16 (24,2) 1 (3,4) 3 (17,6) Enfermedad estable (EE) 6 meses Tasa de beneficio clínico (TBC) rate (RC + RP + EE 6 meses) 17 (25,8) 2 (6,9) 3 (17,6) 33 (50,0) 3 (10,3) 6 (35,3) Enfermedad progresiva (EP) 33 (50,0) 26 (89,7) 9 (52,9) Sin datos (sin evaluación de la respuesta) Nota: >6 meses = 8 ciclos de tratamiento 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (11,8) Tratamiento Neoadyuvante de Cáncer de Mama NEOSPHERE (WO20697) NEOSPHERE fue un estudio de fase II aleatorio, multicéntrico realizado en 417 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo inflamatorio, localmente avanzado o operable (T2-4d), a los que se preveía administrar tratamiento neoadyuvante. Se exigió que los especímenes de tumores de mama garantizaran la sobreexpresión de HER2, definida como la calificación 3+ por la IHC o relación de amplificación ISH 2.0, según lo determinado por un laboratorio central. En forma aleatoria, se seleccionaron los pacientes que recibirían uno de cuatro regímenes neoadyuvantes antes de la cirugía, de la siguiente manera: Trastuzumab más docetaxel, Perjeta más Trastuzumab y docetaxel, Perjeta más Trastuzumab, o Perjeta más docetaxel. La aleatorización se clasificó por tipo de cáncer de mama (operable, localmente avanzado, o inflamatorio) y positividad para receptores de estrógeno (ER) o de progesterona (PgR). Se administró Perjeta en forma intravenosa a una dosis inicial de 840 mg, seguido por 420 mg cada tres semanas durante cuatro ciclos. Se administró Trastuzumab en forma intravenosa a una dosis inicial de 8 mg/kg, seguido por 6 mg/kg cada tres semanas durante cuatro ciclos. Después de la cirugía todos los pacientes recibieron tres ciclos de 5-Fluorouracil (600 mg/m 2 ), epirubicina (90 mg/m 2 ), ciclofosfamida (600 mg/m 2 ) (FEC), administrados en forma intravenosa cada tres semanas y Trastuzumab, administrado intravenosamente cada tres semanas hasta completar un año de terapia. Los pacientes del grupo Perjeta más Trastuzumab y docetaxel recibieron docetaxel cada tres semanas durante cuatro ciclos Mayo de 2013 (CDS 3) Page 20 of 27