PERJETA (pertuzumab) Inyección, para uso intravenoso Aprobación americana inicial: 2012

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1 PARA RECETAR: LOS PUNTOS CLAVE Estos puntos clave no contienen toda la información requerida para utilizar PERJETA con seguridad y eficacia. Vea la información completa sobre cómo recetar PERJETA. PERJETA (pertuzumab) Inyección, para uso intravenoso Aprobación americana inicial: 2012 PRECAUCIÓN: CARDIOMIOPATÍA y TOXICIDAD EMBRIONARIA O FETAL Vea la advertencia completa que aparece en el recuadro. Cardiomiopatía: PERJETA puede causar una insuficiencia cardíaca subclínica y clínica que se manifiesta como CHF y LVEF disminuida. Evalúe la función cardíaca antes del y durante el tratamiento. Interrumpa el tratamiento con PERJETA si se confirma una disminución clínicamente significativa en el funcionamiento del ventrículo izquierdo. (2.2, 5.2, 6.1) Toxicidad embrionaria o fetal: El uso de PERJETA puede producir muerte embrionaria o fetal o malformaciones congénitas. Estudios con animales han producido oligohidramnios, retrasos en el desarrollo del riñón y la muerte. Informe a sus pacientes acerca de estos riesgos y la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces. (5.1, 8.1, 8.6) CAMBIOS SIGNIFICATIVOS RECIENTES Indicaciones y uso (1.2) 09/2013 Dosis y administración (2.1) 04/2013 Dosis y administración (2.1, 2.2) 09/2013 Contraindicaciones (4) 09/2013 Advertencias y precauciones (5.2, 5.3, 5.4, 5.5) 09/ INDICACIONES Y USO PERJETA es un antagonista del receptor HER2/neu indicado para: Uso en combinación con trastuzumab y docetaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2-positivo que no han recibido terapia anti-her2 con anterioridad, ni quimioterapia para una enfermedad metastásica. (1.1) Uso en combinación con trastuzumab y docetaxel como tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama HER2-positivo, avanzado a nivel local, inflamatorio o en la etapa inicial (ya sea mayor de 2 cm de diámetro o de nodo positivo) como parte de un régimen de tratamiento completo para el cáncer de mama en etapa inicial. Esta indicación se basa en una demostración de una mejora en la tasa de respuesta completa patológica. No hay datos disponibles que demuestren una mejora en la supervivencia sin acontecimiento ni en la supervivencia en general. (1.2, 2.1, 14.2) Limitaciones del uso: No se ha establecido la seguridad de PERJETA como parte de un tratamiento que contiene doxorubicina. No se ha establecido la seguridad de PERJETA administrado durante más de 6 ciclos para el cáncer de mama en etapa inicial DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Para infusión intravenosa únicamente. No administrar como push o bolo intravenoso. (2.3) La dosis inicial de PERJETA es 840 mg administrada en forma de infusión intravenosa de 60 minutos; seguida de una dosis de 420 mg administrada cada 3 semanas en forma de infusión intravenosa de 30 a 60 minutos. (2.1) CMM: Administre PERJETA, trastuzumab y docetaxel con infusión intravenosa cada 3 semanas. (2.1) Neoadyuvante: Administre PERJETA, trastuzumab y docetaxel con infusión intravenosa antes de la cirugía cada 3 semanas por 3 a 6 ciclos. (2.1) PRESENTACIÓN Y CONCENTRACIÓN DE LA DOSIS Ampolleta desechable de 420 mg/14 ml (3) CONTRAINDICACIONES PERJETA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al pertuzumab o a cualquiera de sus excipientes. (4) ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Toxicidad embrionaria o fetal: El feto puede sufrir daños si se administra a una mujer embarazada. (5.1, 8.1) Disfunción ventricular izquierda: Monitorear la LVEF (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) y detener la dosificación según se requiera. (5.2, 6.1) Reacciones asociadas a la infusión: Monitorear signos y síntomas. Si se presenta una reacción importante asociada a la infusión, disminuya o interrumpa la infusión y administre terapias apropiadas. (5.3) Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis: Monitorear signos y síntomas. Si ocurre una reacción de hipersensibilidad/anafilaxis, interrumpa la infusión de inmediato y administre las terapias médicas adecuadas. (5.4) Pruebas de HER2: Realícelas utilizando pruebas aprobadas por la FDA, llevadas a cabo por laboratorios reconocidos de eficacia comprobada. (5.5) REACCIONES ADVERSAS Cáncer de mama metastásico Las reacciones adversas más comunes (> 30%) con PERJETA en combinación con trastuzumab y docetaxel fueron diarrea, alopecia, neutropenia, náusea, fatiga, erupción y neuropatía periférica. (6.1) Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama Las reacciones adversas más comunes (> 30%) con PERJETA en combinación con trastuzumab y docetaxel fueron alopecia, diarrea, náusea y neutropenia. (6.1) Las reacciones adversas más comunes (> 30%) con PERJETA en combinación con trastuzumab 2013 Genentech, Inc. Todos los derechos reservados. y docetaxel administrados por 3 ciclos después de 3 ciclos de FEC fueron fatiga, alopecia, diarrea, náusea, vómitos y neutropenia. (6.1) Las reacciones adversas más comunes (> 30%) con PERJETA en combinación con docetaxel, carboplatino y trastuzumab (TCH) fueron fatiga, alopecia, diarrea, náusea, vómitos, neutropenia, trombocitopenia y anemia. (6.1) Para reportar cualquier SOSPECHA DE REACCIÓN ADVERSA, póngase en contacto con Genentech al o con la FDA marcando el FDA-1088 o visite USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Madres que amamantan: Se debe dejar de amamantar o se debe suspender PERJETA, tomando en cuenta la importancia de la droga para la mamá. (8.3) Mujeres con potencial reproductivo: Asesore a las mujeres sobre prevención y planificación familiar. Inste a las pacientes a registrarse en el Registro de Embarazo MotHER (MotHER Pregnancy Registry), marcando el (5.1, 8.1, 8.6, 17) Para información acerca de cómo ASESORAR AL PACIENTE, vea la página 17. Revisado: 09/2013 INFORMACIÓN COMPLETA PARA RECETAR: CONTENIDO* PRECAUCIÓN: CARDIOMIOPATÍA Y TOXICIDAD EMBRIONARIA O FETAL 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Cáncer de mama metastásico 1.2 Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama 2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis y frecuencia recomendadas 2.2 Modificación de la dosis 2.3 Preparación previa a la administración 3 PRESENTACIÓN Y CONCENTRACIÓN DE LA DOSIS 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Toxicidad embrionaria o fetal 5.2 Disfunción del ventrículo izquierdo 5.3 Reacciones asociadas a la infusión 5.4 Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis 5.5 Pruebas de HER2 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia derivada de pruebas clínicas 6.2 Inmunogenicidad 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.3 Madres que amamantan 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Mujeres con potencial reproductivo 8.7 Trastornos renales 8.8 Trastornos hepáticos 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.3 Farmacocinética 12.6 Electrofisiología cardíaca 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, disfunción de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Cáncer de mama metastásico 14.2 Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama 16 CÓMO SE ENTREGA, ALMACENA Y MANEJA 16.1 Cómo se entrega 17 ASESORAR AL PACIENTE * Secciones y subsecciones omitidas de la Información completa para recetar no aparecen en el listado. INFORMACIÓN COMPLETA PARA RECETAR PRECAUCIÓN: CARDIOMIOPATÍA Y TOXICIDAD EMBRIONARIA O FETAL Cardiomiopatía La administración de PERJETA puede causar una insuficiencia cardíaca subclínica y clínica. Evalúe el funcionamiento del ventrículo izquierdo en todas las pacientes antes del y durante el tratamiento con PERJETA. Interrumpa el tratamiento con PERJETA si se confirma una disminución clínicamente significativa en el funcionamiento del ventrículo izquierdo. (2.2, 5.2, 6.1) Toxicidad embrionaria o fetal El uso de PERJETA puede producir muerte embrionaria o fetal o malformaciones congénitas. Estudios con animales han producido oligohidramnios, desarrollo tardío del riñón y la muerte. Informe a sus pacientes acerca de estos riesgos y la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces. (5.1, 8.1, 8.6) 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Cáncer de mama metastásico (CMM) El uso de PERJETA está indicado en combinación con trastuzumab y docetaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo que no han recibido terapia anti-her2 con anterioridad, ni quimioterapia para una enfermedad metastásica.

2 1.2 Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama PERJETA está indicado para el uso en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama HER2-positivo, avanzado a nivel local, inflamatorio o en la etapa inicial (ya sea mayor de 2 cm de diámetro o de nodo positivo) como parte de un régimen de tratamiento completo para el cáncer de mama en etapa inicial. Esta indicación se basa en una demostración de una mejora en la tasa de respuesta completa patológica. No hay datos disponibles que demuestren una mejora en la supervivencia sin acontecimiento ni en la supervivencia en general [ver Estudios clínicos (14.2) y Dosis y administración (2.1)]. Limitaciones del uso: No se ha establecido la seguridad de PERJETA como parte de un tratamiento que contiene doxorubicina. No se ha establecido la seguridad de PERJETA administrado durante más de 6 ciclos para el cáncer de mama en etapa inicial. 2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis y frecuencia recomendadas La dosis inicial de PERJETA es 840 mg administrada en forma de infusión intravenosa de 60 minutos, seguida de una dosis de 420 mg administrada cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa de 30 a 60 minutos. Al administrar PERJETA con trastuzumab, se recomienda una dosis inicial de trastuzumab de 8 mg/kg vía infusión intravenosa de 90 minutos, a partir de la cual se seguirá cada 3 semanas con una dosis de 6 mg/kg administrada vía infusión intravenosa de 30 a 90 minutos. PERJETA, trastuzumab y docetaxel se administran de forma secuencial. PERJETA y trastuzumab se pueden dar en cualquier orden. Docetaxel debe administrarse después de PERJETA y trastuzumab. Un período de observación de 30 a 60 minutos es recomendable después de cada infusión de PERJETA y antes de iniciar una siguiente infusión de trastuzumab o docetaxel [ver Advertencias y precauciones (5.3)]. Cáncer de mama metastásico (CMM) Cuando se aplica con PERJETA, la dosis inicial recomendada para docetaxel es de 75 mg/m 2 administrada vía infusión intravenosa. La dosis se puede aumentar progresivamente hasta 100 mg/m 2 administrada cada 3 semanas, siempre y cuando se haya tolerado bien la dosis inicial. Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama PERJETA se debe administrar cada 3 semanas por 3 a 6 ciclos como parte de uno de los siguientes regímenes de tratamiento para el cáncer de mama en etapa inicial [ver Estudios clínicos (14.2)]: Cuatro ciclos preoperatorios de PERJETA en combinación con trastuzumab y docetaxel seguidos por 3 ciclos posoperatorios de fluorouracil, epirubicina y ciclofosfamida (FEC) como se administraron en el Estudio 2 Tres ciclos preoperatorios de FEC solo seguido por 3 ciclos preoperatorios de PERJETA en combinación con docetaxel y trastuzumab como se administraron en el Estudio 3 Seis ciclos preoperatorios de PERJETA en combinación con docetaxel, carboplatino y trastuzumab (TCH) (no se recomienda el aumento de docetaxel sobre 75 mg/m 2 ) como se administraron en el Estudio 3 Después de la cirugía, las pacientes deben continuar recibiendo trastuzumab para completar 1 año de tratamiento. No hay evidencia suficiente para recomendar el uso continuo de PERJETA por más de 6 ciclos para el cáncer de mama en etapa inicial. No existe evidencia suficiente para recomendar la administración concomitante de una antraciclina con PERJETA y no existen datos de seguridad para respaldar el uso consecutivo de doxorubicina con PERJETA. 2.2 Modificación de la dosis En caso de haber pospuesto o saltado una dosis si el período entre dos infusiones secuenciadas es menor a 6 semanas entonces debe administrarse la dosis de 420 mg de PERJETA. No esperar hasta la siguiente dosis programada. Si el tiempo entre dos infusiones secuenciadas es de 6 semanas o más, la dosis inicial (840 mg de PERJETA) debería volver a administrarse vía infusión intravenosa de 60 minutos, seguida por una dosis de 420 mg de PERJETA, cada 3 semanas, administrada vía infusión intravenosa de 30 a 60 minutos. Si se interrumpe el tratamiento con trastuzumab, se debe suspender la administración de PERJETA. Para PERJETA, no se recomiendan reducciones de dosis. Para obtener las modificaciones de la dosis de docetaxel, lea la información relevante para recetar. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF): Detenga la administración de PERJETA y trastuzumab durante al menos 3 semanas, si percibe: Una reducción de LVEF menor al 45% o LVEF de 45% a 49% junto con un 10% o más de decrecimiento absoluto por debajo de los valores establecidos previos al tratamiento [ver Advertencias y precauciones (5.2)]. El tratamiento con PERJETA se puede reiniciar si la LVEF se recuperó en más del 49%, o de 45% a 49%, junto con un 10% menos de decrecimiento absoluto por debajo de los valores establecidos antes de iniciado el tratamiento. Si después de una nueva valoración a las 3 semanas, no se detecta una mejoría de la LVEF o si incluso ésta ha empezado a declinar se debe interrumpir el tratamiento con PERJETA y trastuzumab, a menos que los beneficios para la paciente sean más importantes que los posibles riesgos [ver Advertencias y precauciones (5.2)]. Reacciones asociadas a la infusión Se puede disminuir la velocidad de o detener la infusión de PERJETA si la paciente llega a mostrar síntomas de una reacción asociada a la infusión [ver Advertencias y precauciones (5.3)]. Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis La infusión debe detenerse de inmediato cuando la paciente experimenta alguna reacción grave de hipersensibilidad [ver Advertencias y precauciones (5.4)]. 2.3 Preparación previa a la administración Administre sólo como infusión intravenosa. No administrar como push o bolo intravenoso. No mezcle PERJETA con otras medicinas o drogas. Preparación Prepare la solución de la infusión utilizando una técnica aséptica, de la siguiente manera: Los productos farmacéuticos parenterales deben ser inspeccionados visualmente - buscando partículas o decoloración - antes de ser administrados. Extraiga de la(s) ampolleta(s) el volumen indicado de solución de PERJETA. Diluya en 250 ml de cloruro de sodio PVC al 0.9% o en una bolsa de infusión de poliolefina sin PVC. Mezcle la dilución volteándola suavemente. No agitar. Una vez preparada, administre cuanto antes. Si la infusión ya mezclada no se utiliza de inmediato, se puede almacenar a una temperatura de 2ºC a 8ºC por un período máximo de 24 horas. Diluya únicamente con una inyección de Cloruro de sodio al 0.9%. Nunca utilice una solución con dextrosa al 5%. 3 PRESENTACIÓN Y CONCENTRACIÓN DE LA DOSIS PERJETA (pertuzumab) 420 mg/14 ml (30 mg/ml) en ampolleta desechable 4 CONTRAINDICACIONES PERJETA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al pertuzumab o a cualquiera de sus excipientes. 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Toxicidad embrionaria o fetal El feto puede sufrir daños si se administra PERJETA a una mujer embarazada. El tratamiento con pertuzumab a hembras macaco cynomolgus embarazadas produjo oligohidramnios, retrasos en el desarrollo del riñón fetal y muertes fetales y embriónicas. Si se le administra PERJETA durante el embarazo, o si la paciente se embaraza mientras está recibiendo esta droga, debería advertírsele de los posibles daños al feto [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Verifique un posible embarazo antes de iniciar tratamiento con PERJETA. Advierta a sus pacientes de los posibles riesgos de muerte embrionaria-fetal y malformaciones congénitas y por lo mismo, de la necesidad de que use métodos anticonceptivos durante y después del tratamiento. Aconseje a sus pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de servicios de salud de inmediato, si tienen la sospecha de estar embarazadas. Si se administrara PERJETA durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con PERJETA, repórtelo cuanto antes. Llame a la Línea Genentech para Acontecimientos Adversos (Genentech Adverse Event Line), marcando el Recomiende a la mujer que pueda estar expuesta durante el embarazo a inscribirse en el Registro de Embarazo MotHER (MotHER Pregnancy Registry) llamando al [ver Para asesorar a la paciente (17)]. Es esencial monitorear a pacientes que se embarazan durante el tratamiento con PERJETA para detectar la presencia de oligohidramnios. Si se detecta oligohidramnios, aplique pruebas fetales adecuadas al nivel de desarrollo del feto y que sean consistentes en términos con los estándares comunitarios de cuidado. No se conoce la eficacia de la hidratación intravenosa en el manejo de oligohidramnios provocados por el uso de PERJETA. 5.2 Disfunción del ventrículo izquierdo Se han informado reducciones de la LVEF al utilizar drogas que interrumpen la actividad HER2, incluyendo PERJETA. En el Estudio 1, para pacientes con CMM, PERJETA en combinación con trastuzumab y docetaxel no se asoció con incrementos en la incidencia de disfunción sistólica ventricular izquierda (LVSD) ni con reducciones en la LVEF, en comparación con el placebo en combinación con trastuzumab y docetaxel [ver Estudios clínicos (14.1)]. Se produjo una disfunción del ventrículo izquierdo en el 4.4% de las pacientes del grupo tratado con PERJETA y en el 8.3% de las pacientes del grupo que recibió el tratamiento con el placebo. La disfunción sistólica ventricular izquierda (LVSD) (insuficiencia cardíaca congestiva) ocurrió en el 1.0% de las pacientes del grupo tratado con PERJETA y el 1.8% de las pacientes del grupo que recibió el tratamiento con placebo [ver Reacciones adversas (6.1)]. Las pacientes que han recibido con antelación antraciclinas o radioterapia al tórax podrían presentar un mayor riesgo de reducción de la LVEF. En las pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante en el Estudio 2, la incidencia de la LVSD fue superior en los grupos tratados con PERJETA en comparación con el grupo tratado con trastuzumab y docetaxel. Se observó una incidencia mayor de descensos de la LVEF en las pacientes tratadas con PERJETA en combinación con trastuzumab y docetaxel. Durante el período de tratamiento en general, la LVEF descendió a > 10% y ocurrió un descenso a menos del 50% en el 1.9% de las pacientes tratadas con trastuzumab y docetaxel neoadyuvantes en comparación con el 8.4% de las pacientes tratadas con PERJETA neoadyuvante en combinación con trastuzumab y docetaxel. La LVSD sintomática ocurrió en el 0.9% de las pacientes tratadas con PERJETA neoadyuvante en combinación con trastuzumab y en ninguna paciente de los otros 3 grupos. La LVEF ascendió a 50% en todas las pacientes. En las pacientes que recibían PERJETA neoadyuvante en el Estudio 3, durante el período de tratamiento en general, la LVEF descendió a > 10% y ocurrió un descenso a menos del 50% en el 6.9% de las pacientes tratadas con PERJETA más trastuzumab y FEC seguidos por PERJETA más trastuzumab y docetaxel, el 16.0% de las pacientes tratadas con PERJETA más trastuzumab y docetaxel después de FEC, y el 10.5% de las pacientes tratadas con PERJETA en combinación con TCH. La LVSD sintomática ocurrió en el 4.0% de las pacientes tratadas con PERJETA más trastuzumab y docetaxel después de FEC, el 1.3% de las pacientes tratadas con PERJETA en combinación con TCH y en ninguna de las pacientes tratadas con PERJETA más trastuzumab y FEC seguidos por PERJETA más trastuzumab y docetaxel. La LVEF ascendió a 50% en todas menos una de las pacientes. En relación al uso de PERJETA, no se ha estudiado el caso de pacientes con un pretratamiento LVEF con un valor 50%, ni con un historial de CHF, con reducciones de LVEF < 50% durante un tratamiento anterior con trastuzumab, ni en condiciones que pudieran afectar el funcionamiento ventricular izquierdo - como por ejemplo con una hipertensión no controlada, infarto al miocardio reciente, arritmia cardíaca severa que requiera tratamiento, ni con un uso anterior acumulativo de antraciclina > 360 mg/m 2 de doxorubicina o su equivalente. Monitoree la LVEF antes de iniciar un tratamiento con PERJETA y en intervalos regulares durante el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses en el contexto de un cáncer metastásico y cada seis semanas en el contexto de tratamiento neoadyuvante) para asegurar que la LVEF se encuentre dentro de los límites normales de la institución. Si la LVEF es de < 45%, o de 45% a 49%, con un 10% o más de decrecimiento absoluto por debajo del valor establecido antes del tratamiento, detenga la administración de PERJETA y trastuzumab. Vuelva a valorar la LVEF a las 3 semanas.

3 Descontinúe PERJETA y trastuzumab si no se detecta una mejoría de la LVEF o incluso si ha empezado a declinar a menos que los beneficios para la paciente sean más importantes que los posibles riesgos [ver Dosis y administración (2.2)]. 5.3 Reacciones asociadas a la infusión PERJETA se ha asociado con reacciones a la infusión [ver Reacciones adversas (6.1)]. Una reacción a la infusión se definió en el Estudio 1 como cualquier evento que pueda describirse como hipersensibilidad, reacción de anafilaxia, reacción aguda a la infusión o síndrome de liberación de citosinas que se presente durante la infusión en sí o a lo largo del mismo día. La dosis inicial de PERJETA se administró el día anterior a trastuzumab y docetaxel para permitir hacer las pruebas de reacciones asociadas a PERJETA. El primer día, cuando sólo se había administrado PERJETA, la frecuencia global de reacciones a la infusión fue del 13.0% en el grupo tratado con PERJETA y del 9.8% para el grupo tratado con placebo. Menos del 1% fueron de grado 3 ó 4. Las reacciones más comunes a la infusión ( 1.0%) fueron fiebre, escalofríos, fatiga, dolor de cabeza, astenia, hipersensibilidad y vómitos. Durante el segundo ciclo, cuando todas las drogas se administraron el mismo día, las reacciones más comunes en el grupo tratado con PERJETA ( 1.0%) fueron fatiga, disgeusia, hipersensibilidad, mialgia y vómitos. En el Estudio 2 y el Estudio 3, PERJETA se administró el mismo día que las demás drogas del tratamiento del estudio. Las reacciones a la infusión fueron consistentes con las observadas en el Estudio 1, siendo la mayoría de las reacciones de los grados 1 y 2 de los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional de Cáncer (NCI CTCAE, versión 3.0). Observe muy de cerca a sus pacientes durante 60 minutos después de la primera infusión y 30 minutos después de las subsecuentes infusiones de PERJETA. Si se presenta una reacción importante relacionada con la infusión, disminuya o interrumpa la infusión y administre terapias apropiadas. Monitoree cuidadosamente a sus pacientes hasta que los signos y síntomas hayan desaparecido por completo. Considere descontinuar permanentemente en pacientes con reacciones severas a la infusión [ver Dosis y administración (2.2)]. 5.4 Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis En el Estudio 1, la frecuencia global de las reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia fueron del 10.8% en el grupo tratado con PERJETA y del 9.1% en el grupo tratado con placebo. La incidencia de reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia de los grados 3 y 4 fue del 2.0% en el grupo tratado con PERJETA y del 2.5% en el grupo tratado con placebo de acuerdo con NCI - CTCAE, versión 3.0. En total, 4 pacientes en el grupo tratado con PERJETA y 2 pacientes en el grupo tratado con placebo experimentaron anafilaxia. En el Estudio 2 y el Estudio 3, los eventos de hipersensibilidad/anafilaxis fueron consistentes con los observados en el Estudio 1. En el Estudio 2, dos pacientes en el grupo tratado con PERJETA y docetaxel experimentaron anafilaxis. En el Estudio 3, la frecuencia general de hipersensibilidad/ anafilaxis fue más alta en el grupo tratado con PERJETA más TCH (13.2%), de la cual el 2.6% fue de grado 3 y 4 de NCI-CTCAE (versión 3). Se debe controlar de cerca a las pacientes para detectar reacciones de hipersensibilidad. Se ha observado hipersensibilidad severa, incluida la anafilaxis, en pruebas clínicas con tratamiento de PERJETA [ver Experiencia derivada de pruebas clínicas (6.1)]. Los medicamentos para tratar dichas reacciones, así como los equipos de emergencia, deben estar disponibles para su uso inmediato. PERJETA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al pertuzumab o a cualquiera de sus excipientes [ver Contraindicaciones (4)]. 5.5 Pruebas de HER2 La detección de la sobreexpresión de proteína HER2 es necesaria para elegir a las pacientes indicadas para recibir terapia con PERJETA, porque éstas son las únicas pacientes que se han estudiado y que se ha comprobado que se benefician con el tratamiento [ver Indicaciones y uso (1) y Estudios clínicos (14)]. Se requirió que las pacientes con cáncer de mama tuvieran evidencia de sobreexpresión de HER2 definida como 3+ IHC o la tasa de amplificación FISH 2.0 en los estudios clínicos. Es limitada la información que existe acerca de pacientes cuyo cáncer de mama resultó positivo según FISH pero no demostró sobreexpresión proteínica según IHC. Los laboratorios reconocidos de eficacia comprobada en su área tecnológica específica deberían realizar una evaluación del estado HER2, usando pruebas aprobadas por la FDA. Un desempeño inadecuado de comprobación, incluyendo el utilizar un tejido fijado de forma no óptima, el no utilizar los reactivos especificados, el no aplicar instrucciones de prueba específicos, así como el no incluir los controles apropiados en los procedimientos del estudio pueden producir resultados no confiables. 6 REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas se describen con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta: Toxicidad embrionaria o fetal [ver Advertencias y precauciones (5.1)] Disfunción del ventrículo izquierdo [ver Advertencias y precauciones (5.2)] Reacciones asociadas a la infusión [ver Advertencias y precauciones (5.3)] Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis [ver Advertencias y precauciones (5.4)] 6.1 Experiencia derivada de pruebas clínicas Ya que las pruebas clínicas se llevan a cabo bajo condiciones muy variables, no se puede comparar la tasa de reacciones adversas que presenta una droga durante una prueba clínica con la tasa de reacciones adversas de otra droga. Es posible que tampoco reflejen las tasas de reacciones que se den en la práctica clínica. Cáncer de mama metastásico (CMM) Las reacciones adversas descriptas en la Tabla 1 se identificaron en 804 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo tratadas en el Estudio 1. Las pacientes se eligieron al azar para recibir PERJETA en combinación con trastuzumab y docetaxel o placebo en combinación con trastuzumab y docetaxel. La duración media del tratamiento de prueba fue de 18.1 meses para pacientes en el grupo tratado con PERJETA y 11.8 meses para pacientes en el grupo tratado con placebo. No se permitió ningún ajuste en las dosis de PERJETA ni de trastuzumab. La tasa de reacciones adversas que llevaron a una suspensión permanente del tratamiento de prueba fue del 6.1% de pacientes en el grupo tratado con PERJETA y del 5.3% de pacientes en el grupo tratado con placebo. Las reacciones adversas llevaron a la suspensión de docetaxel únicamente en el 23.6% de las pacientes en el grupo tratado con PERJETA y el 23.2% de las pacientes en el grupo tratado con placebo. En la Tabla 1, se reportan las reacciones adversas que se presentaron en por lo menos el 10% de las pacientes en el grupo tratado con PERJETA. El perfil de seguridad de PERJETA continuó sin cambios con un año adicional de seguimiento (seguimiento total medio de 30 meses) en el Estudio 1. Las reacciones adversas más comunes (> 30%) que se presentaron con PERJETA en combinación con trastuzumab y docetaxel fueron diarrea, alopecia, neutropenia, náusea, fatiga, erupción y neuropatía periférica. Las reacciones adversas más comunes notadas por NCI - CTCAE (versión 3) Grado 3 4 (> 2%) fueron neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, diarrea, neuropatía periférica, anemia, astenia y fatiga. Un incremento en la incidencia de neutropenia febril se observó en pacientes de origen asiático en ambos grupos, en comparación con pacientes de otras razas y regiones geográficas. Entre las pacientes asiáticas, la incidencia de neutropenia febril fue mayor en el grupo con tratamiento de pertuzumab (26%) en comparación con el grupo tratado con placebo (12%). Tabla 1 Resumen de reacciones adversas que aparecen en 10% de las pacientes tratadas con PERJETA en el Estudio 1 PERJETA Placebo + trastuzumab + trastuzumab + docetaxel + docetaxel Sistema corporal/ n=407 n=397 Reacciones adversas Tasa de frecuencia % Tasa de frecuencia % Todos los grados Grados 3 4 Todos los grados Grados 3 4 % % % % Afecciones generales y condiciones del sitio de administración Fatiga Astenia Edema periférico Inflamaciones de las mucosas Pirexia Afecciones del tejido de la piel y subcutáneas Alopecia Erupción Afección de las uñas Prurito Resequedad de la piel Problemas gastrointestinales Diarrea Náusea Vómitos Estreñimiento Estomatitis Afecciones de la sangre y del sistema linfático Neutropenia Anemia Leucopenia Neutropenia febril* Afecciones del sistema nervioso Neuropatía periférica Dolor de cabeza Disgeusia Mareos Trastornos musculoesquelético y del tejido conectivo Mialgia Artralgia Infecciones e infestaciones Infección de las vías respiratorias superiores Nasofaringitis Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Disnea Trastornos del metabolismo y nutricionales Pérdida del apetito Afecciones oculares Incremento en el lagrimeo Trastornos psiquiátricos Insomnio *En esta tabla, se reporta una reacción adversa asociada a una fatalidad Las siguientes reacciones adversas clínicamente relevantes se reportaron en < 10% de las pacientes en el grupo tratado con PERJETA en el Estudio 1: Afecciones del tejido de la piel y subcutáneas: Paroniquia (7.1% en el grupo tratado con PERJETA vs. 3.5% en el grupo tratado con placebo) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Derrame pleural (5.2% en el grupo tratado con PERJETA vs. 5.8% en el grupo tratado con placebo) Trastornos cardíacos: Disfunción del ventrículo izquierdo (4.4% en el grupo tratado con PERJETA vs. 8.3% en el grupo tratado con placebo) incluyendo disfunción sintomática sistólica ventricular izquierda (CHF) (1.0% en el grupo tratado con PERJETA vs. 1.8% en el grupo tratado con placebo)

4 Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad (10.1% en el grupo tratado con PERJETA vs. 8.6% en el grupo tratado con placebo) Reacciones adversas reportadas en pacientes en tratamiento con PERJETA y Trastuzumab después de suspender el uso de Docetaxel En el Estudio 1, las reacciones adversas se reportaron con menos frecuencia al suspender el tratamiento con docetaxel. Todas las reacciones adversas que se presentaron en el grupo de tratamiento con PERJETA y trastuzumab ocurrieron en < 10% de las pacientes, con excepción de diarrea (19.1%), infección de las vías respiratorias superiores (12.8%), erupción (11.7%), dolor de cabeza (11.4%) y fatiga (11.1%). Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama (Estudio 2) En el Estudio 2, las reacciones adversas más comunes observadas con PERJETA en combinación con trastuzumab y docetaxel administrados durante 4 ciclos fueron similares a las observadas en el grupo tratado con PERJETA en el Estudio 1. Las reacciones adversas más comunes (> 30%) fueron alopecia, neutropenia, diarrea y náusea. Las reacciones adversas más comunes notadas por NCI - CTCAE (versión 3) Grado 3 4 (> 2%) fueron neutropenia, neutropenia febril, leucopenia y diarrea. En este grupo, una paciente interrumpió en forma permanente el tratamiento neoadyuvante debido a un acontecimiento adverso. La Tabla 2 informa las reacciones adversas que ocurrieron en las pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con PERJETA para cáncer de mama en el Estudio 2. Tabla 2 Resumen de reacciones adversas que aparecen en 10% en el contexto de tratamiento neoadyuvante para pacientes que reciben PERJETA en el Estudio 2 Trastuzumab PERJETA PERJETA PERJETA + docetaxel + trastuzumab + trastuzumab + docetaxel + docetaxel n=107 n=107 n=108 n=108 Sistema corporal/ Tasa de Tasa de Tasa de Tasa de Reacciones adversas frecuencia % frecuencia % frecuencia % frecuencia % Todos los Grados Todos los Grados Todos los Grados Todos los Grados grados 3 4 grados 3 4 grados 3 4 grados 3 4 % % % % % % % % Afecciones generales y condiciones del sitio de administración Fatiga Astenia Edema periférico Inflamaciones de las mucosas Pirexia Afecciones del tejido de la piel y subcutáneas Alopecia Erupción Problemas gastrointestinales Diarrea Náusea Vómitos Estomatitis Afecciones de la sangre y del sistema linfático Neutropenia Leucopenia Afecciones del sistema nervioso Dolor de cabeza Disgeusia Neuropatía sensorial periférica Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Mialgia Artralgia Trastornos del metabolismo y nutricionales Pérdida del apetito Trastornos psiquiátricos Insomnio Las siguientes reacciones adversas se informaron en < 10% de las pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante y ocurrieron con más frecuencia en los grupos tratados con PERJETA en el Estudio 2: (Ptz=pertuzumab; T=trastuzumab; D=docetaxel) Afecciones de la sangre y del sistema linfático: Anemia (6.5% en el grupo de T+D, 2.8% en el grupo de Ptz+T+D, 4.6% en el grupo de Ptz+T y 8.5% en el grupo de Ptz+D), neutropenia febril (6.5% en el grupo de T+D, 8.4% en el grupo de Ptz+T+D, 0.0% en el grupo de Ptz+T y 7.4% en el grupo de Ptz+D) Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad (1.9% en el grupo de T+D, 5.6% en el grupo de Ptz+T+D, 5.6% en el grupo de Ptz+T y 5.3% en el grupo de Ptz+D) Afecciones del sistema nervioso: Mareos (3.7% en el grupo de T+D, 2.8% en el grupo de Ptz+T+D, 5.6% en el grupo de Ptz+T y 3.2% en el grupo de Ptz+D) Infecciones e infestaciones: Infección de las vías respiratorias superiores (2.8% en el grupo de T+D, 4.7% en el grupo de Ptz+T+D, 1.9% en el grupo de Ptz+T y 7.4% en el grupo de Ptz+D) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea (3.7% en el grupo de T+D, 4.7% en el grupo de Ptz+T+D, 2.8% en el grupo de Ptz+T y 2.1% en el grupo de Ptz+D)

5 Trastornos cardíacos: Disfunción del ventrículo izquierdo (0.9% en el grupo de T+D, 2.8% en el grupo de Ptz+T+D, 0.0% en el grupo de Ptz+T y 1.1% en el grupo de Ptz+D) incluida la disfunción sintomática del ventrículo izquierdo (CHF) (0.9% en el grupo de Ptz+T y 0.0% en el grupo de T+D, el grupo de Ptz+T+D y el grupo de Ptz+D) Afecciones oculares: Incremento en el lagrimeo (1.9% en el grupo de T+D, 3.7% en el grupo de Ptz+T+D, 0.9% en el grupo de Ptz+T y 4.3% en el grupo de Ptz+D) Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama (Estudio 3) En el Estudio 3, cuando PERJETA se administró en combinación con trastuzumab y docetaxel durante 3 ciclos después de 3 ciclos de FEC, las reacciones adversas más comunes (> 30%) fueron diarrea, náusea, alopecia, neutropenia, vómitos y fatiga. Las reacciones adversas más comunes notadas por NCI - CTCAE (versión 3) Grado 3 4 (> 2%) fueron neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, diarrea, disfunción del ventrículo izquierdo, anemia, disnea, náusea y vómitos. Asimismo, cuando PERJETA se administró en combinación con docetaxel, carboplatino y trastuzumab (TCH) durante 6 ciclos, las reacciones adversas más comunes (> 30%) fueron diarrea, alopecia, neutropenia, náusea, fatiga, vómitos, anemia y trombocitopenia. Las reacciones adversas más comunes notadas por NCI - CTCAE (versión 3) Grado 3 4 (> 2%) fueron neutropenia, neutropenia febril, anemia, leucopenia, diarrea, trombocitopenia, vómitos, fatiga, ALT incrementado, hipocalemia e hipersensibilidad. Las tasas de acontecimientos adversos que resultaron en una interrupción permanente de cualquier componente del tratamiento neoadyuvante fueron del 6.7% para las pacientes que estaban recibiendo PERJETA en combinación con trastuzumab y docetaxel después de FEC y el 7.9% para las pacientes que estaban recibiendo PERJETA en combinación con TCH. La Tabla 3 informa las reacciones adversas que ocurrieron en las pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con PERJETA para cáncer de mama en el Estudio 3. Tabla 3 Resumen de reacciones adversas que aparecen en 10% de las pacientes que reciben tratamiento neoadyuvante con PERJETA en el Estudio 3 PERJETA PERJETA PERJETA + trastuzumab + trastuzumab + TCH + FEC seguido por + docetaxel PERJETA después de FEC + trastuzumab + docetaxel Sistema corporal/ n=72 n=75 n=76 Reacciones adversas Tasa de frecuencia % Tasa de frecuencia % Tasa de frecuencia % Todos los Grados Todos los Grados Todos los Grados grados 3 4 grados 3 4 grados 3 4 % % % % % % Afecciones generales y condiciones del sitio de administración Fatiga Astenia Edema periférico Inflamaciones de las mucosas Pirexia Afecciones del tejido de la piel y subcutáneas Alopecia Erupción Resequedad de la piel Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar Problemas gastrointestinales Diarrea Dispepsia Náusea Vómitos Estreñimiento Estomatitis Afecciones de la sangre y del sistema linfático Neutropenia Anemia Leucopenia Neutropenia febril Trombocitopenia Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad Afecciones del sistema nervioso Neuropatía periférica Dolor de cabeza Disgeusia Mareos Trastornos musculoesquelético y del tejido conectivo Mialgia Artralgia

6 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos Disnea Epistaxis Dolor orofaríngeo Trastornos del metabolismo y nutricionales Pérdida del apetito Afecciones oculares Incremento en el lagrimeo Trastornos psiquiátricos Insomnio Investigaciones Incremento de alanina aminotransferasa (ALT) FEC=5-fluorouracil, epirubicina, ciclofosfamida, TCH=docetaxel, carboplatino, trastuzumab Las siguientes reacciones adversas seleccionadas se informaron en < 10% de las pacientes que estaban recibiendo tratamiento neoadyuvante en el Estudio 3: (Ptz=pertuzumab; T=trastuzumab; D=docetaxel; FEC= fluorouracil, epirubicina y ciclofosfamida; TCH=docetaxel, carboplatino y trastuzumab) Afecciones del tejido de la piel y subcutáneas: Afección de las uñas (9.7% en el grupo de Ptz+T+FEC/Ptz+T+D, 6.7% en el grupo de FEC/Ptz+T+D y 9.2% en el grupo de Ptz+TCH), paroniquia (0% en el grupo de Ptz+T+FEC/Ptz+T+D y 1.3% en los grupos de FEC/Ptz+T+D y Ptz+TCH), prurito (2.8% en el grupo de Ptz+T+FEC/Ptz+T+D, 4.0% en el grupo de FEC/Ptz+T+D y 3.9% en el grupo de Ptz+TCH) Infecciones e infestaciones: Infección de las vías respiratorias superiores (8.3% en el grupo de Ptz+T+FEC/Ptz+T+D, 4.0% en el grupo de FEC/Ptz+T+D y 2.6% en el grupo de Ptz+TCH), nasofaringitis (6.9% en el grupo de Ptz+T+FEC/Ptz+T+D, 6.7% en el grupo de FEC/Ptz+T+D y 7.9% en el grupo de Ptz+TCH) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Derrame pleural (1.4% en el grupo de Ptz+T+FEC/Ptz+T+D y 0% en los grupos de FEC/Ptz+T+D y Ptz+TCH) Trastornos cardíacos: Disfunción del ventrículo izquierdo (5.6% en el grupo de Ptz+T+FEC/ PTZ+T+D, 4.0% en el grupo de FEC/Ptz+T+D y 2.6% en el grupo de Ptz+TCH) incluida la disfunción sintomática sistólica del ventrículo izquierdo (CHF) (2.7% en el grupo de FEC/Ptz+T+D y 0% en los grupos de Ptz+T+FEC/Ptz+T+D y Ptz+TCH) 6.2 Inmunogenicidad Como es el caso con todos los tratamientos proteínicos, existe la posibilidad de una respuesta inmune a PERJETA. Las pacientes que participaron en el Estudio 1 recibieron pruebas en varias ocasiones en busca de la presencia de anticuerpos específicos a PERJETA. Aproximadamente el 2.8% (11/386) de las pacientes en el grupo con tratamiento de PERJETA y el 6.2% (23/372) de las pacientes en el grupo tratado con placebo dieron positivo a anticuerpos anti-perjeta. De las 34 pacientes, ninguna experimentó reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia que estuvieran claramente asociadas a anticuerpos antiterapéuticos (ATA). La presencia de pertuzumab en suero de paciente a los niveles esperados en el momento de tomar las muestras ATA, puede interferir con la efectividad del estudio para detectar anticuerpos específicos al pertuzumab. Por otra parte, la prueba podrá estar detectando anticuerpos específicos al trastuzumab. Como resultado, los datos podrían no reflejar con exactitud la incidencia auténtica del desarrollo de anticuerpos específicos al pertuzumab. Los datos de inmunogenicidad dependen fuertemente de la sensibilidad y especificidad de los métodos de prueba aplicados. Además, una incidencia observada de resultados positivos en un método de prueba pudo haber estado influenciada por varios elementos - incluidos el manejo de la muestra en sí, los tiempos programados de recolección de las muestras, la interferencia causada por otro medicamento, la medicación concomitante y la enfermedad en sí. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a PERJETA con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede llevar a conclusiones erróneas. 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS No se observaron interacciones entre drogas entre pertuzumab y trastuzumab, o entre pertuzumab y docetaxel. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Embarazo categoría D Resumen de riesgos No existen estudios adecuados y bien controlados del uso de PERJETA en mujeres embarazadas. Según los resultados encontrados en estudios realizados con animales, PERJETA puede causar daños fetales si se administra a una mujer embarazada. Al parecer, los efectos de PERJETA estarán presentes muy probablemente durante todos los trimestres del embarazo. Al administrar pertuzumab a hembras macaco cynomolgus embarazadas se produjo oligohidramnios, desarrollo retardado del riñón fetal, y muerte fetal y embrionaria en dosis clínicamente relevantes de 2.5 a 20 veces mayores a la recomendada para uso en humanos, con base a Cmax. Si se administra PERJETA durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con PERJETA, se debe de informar a la paciente acerca del posible peligro para el feto. Si se administrara PERJETA durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con PERJETA, repórtelo cuanto antes. Llame a la Línea Genentech para Acontecimientos Adversos (Genentech Adverse Event Line), marcando el Recomiende a la mujer que pueda estar expuesta durante el embarazo a inscribirse en el Registro de Embarazo MotHER (the MotHER Pregnancy Registry) llamando al [ver Para asesorar a la paciente (17)]. Resultados de pruebas con animales Se han llevado a cabo estudios de toxicología reproductiva en hembras macaco cynomolgus. Las hembras macaco fueron tratadas el día 19 de La Gestación (GD) con cargas de 30 a 150 mg/kg de pertuzumab, seguidas de dosis (dos a la semana) de 10 a 100 mg/kg. Estos niveles de dosis produjeron exposiciones clínicamente relevantes, alcanzando niveles de 2.5 a 20 veces más que la dosis recomendada para humanos, con base a Cmax. La administración intravenosa de pertuzumab a partir del día GD19 hasta GD50 (período de organogénesis) fue tóxico para el embrión, con incrementos relacionados a las dosis recibidas, de muerte fetal y embrionaria entre el día GD25 y GD70. La incidencia de muerte fetal y embrionaria fue de 33, 50 y 85% para hembras que recibían el tratamiento quincenal de pertuzumab en dosis de 10, 30 y 100 mg/kg, respectivamente con dosis de 2.5 a 20 veces mayor a la recomendada para uso en humanos, con base a Cmax. Al momento de practicarse la cesárea en el día GD100, se identificaron oligohidramnios, pesos relativos reducidos de pulmones y riñones, y evidencia microscópica de hipoplasia renal consistente con el desarrollo retrasado del riñón en todos los grupos que recibían las dosis de pertuzumab. Los efectos del uso de pertuzumab fueron reportados en las crías de todos los grupos tratados, a niveles del 29% al 40% del suero maternal presente al día GD Madres que amamantan No se sabe si PERJETA se excreta en la leche humana, aunque se sabe que la IgG humana sí pasa a la leche materna. Ya que muchas drogas se excretan en la leche humana y porque existe la posibilidad de severas reacciones adversas a PERJETA por parte de infantes amamantados, se debe tomar una decisión: dejar de amamantar o suspender la droga, tomando en cuenta la semivida de eliminación de PERJETA así como la importancia de la droga para la madre [ver Advertencias y precauciones (5.1), Farmacología clínica (12.3)]. 8.4 Uso pediátrico Ni la seguridad ni la eficacia de PERJETA han sido comprobadas para pacientes pediátricos. 8.5 Uso geriátrico De las 402 pacientes que recibieron PERJETA en el Estudio 1, 60 pacientes (15%) tenían 65 años y 5 pacientes (1%) tenían 75 años. En general, no se observaron diferencias en la eficacia y seguridad de PERJETA entre estas pacientes y las pacientes más jóvenes. En un análisis poblacional farmacocinético, no se encontró una diferencia significativa en la farmacocinésis de pertuzumab entre pacientes de < 65 años (n=306) y pacientes de 65 años (n=175). 8.6 Mujeres con potencial reproductivo PERJETA puede provocar daño fetal y embrionario cuando se administra durante el embarazo. Aconseje a sus pacientes sobre planeación y prevención del embarazo. Advierta a las mujeres con potencial reproductivo que deben usar métodos anticonceptivos efectivos mientras estén recibiendo PERJETA y durante los 6 meses siguientes a la última dosis de PERJETA. Si se administrara PERJETA durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con PERJETA, repórtelo cuanto antes. Llame a la Línea Genentech para Acontecimientos Adversos (Genentech Adverse Event Line), marcando el Recomiende a la mujer que pueda estar expuesta durante el embarazo a inscribirse en el Registro de Embarazo MotHER (MotHER Pregnancy Registry) llamando al [ver Para asesorar a la paciente (17)]. 8.7 Trastornos renales No se requieren ajustes en la dosis de PERJETA en pacientes con disfunción renal ligera (aclaramiento de creatinina [CLcr] 60 a 90 ml/min) o insuficiencia renal moderada (CLcr 30 a 60 ml/min). No puede recomendarse ningún ajuste en la dosis para pacientes con disfunción renal severa (CLcr menor de 30 ml/min) a causa de la poca información farmacocinética disponible [ver Farmacología clínica (12.3)]. 8.8 Trastornos hepáticos No existen estudios clínicos para evaluar el efecto de la disfunción hepática respecto a la farmacocinética de pertuzumab. 10 SOBREDOSIS Hasta la fecha, no se ha reportado ningún caso de sobredosis con PERJETA. 11 DESCRIPCIÓN Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que ataca el dominio (Subdominio II) de la dimerización extracelular de la proteína receptora tipo 2 (HER2) del factor de crecimiento epidérmico humano. Pertuzumab se produce mediante la tecnología de ADN recombinante en cultivos de células mamíferas (del ovario de hámster chino), las cuales contienen el antibiótico gentamicina. La gentamicina no se detecta en el producto final. Pertuzumab tiene un peso molecular aproximado de 148 kda. PERJETA es un líquido estéril - que va de transparente a ligeramente opalescente y sin color a café claro - para infusión intravenosa. Cada ampolleta desechable contiene 420 mg de pertuzumab, en una concentración de 30 mg/ml en 20 mm de acetato de L-histidina (ph 6.0), 120 mm de sacarosa y 0.02% de polisorbato FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción Pertuzumab ataca el dominio (Subdominio II) de la dimerización extracelular de la proteína receptora tipo 2 (HER2) del factor de crecimiento epidérmico humano, bloqueando así la heterodimerización ligando-dependiente de HER2 con otros miembros de la familia HER, incluyendo EGFR, HER3 y HER4. Como resultado, pertuzumab inhibe la señalización intracelular iniciada por ligando, vía dos importantes canales de señal: la proteína cinasa activada por mitógeno (MAP) y la cinasa activada por fosfoinositido-3-cinasa (PI3K). Al inhibir estos caminos de señal puede detener el crecimiento celular y la apoptosis, respectivamente. Además, pertuzumab es mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Mientras que el uso de pertuzumab solo inhibió la proliferación de células tumorales humanas, la combinación de pertuzumab y trastuzumab aumentó la actividad antitumoral en los modelos de xenoinjertos de sobreexpresión HER Farmacocinética Pertuzumab demostró una farmacocinética lineal en dosis de 2 25 mg/kg. A partir de un análisis poblacional PK que incluyó 481 pacientes, la eliminación media (CL) de pertuzumab fue de

7 0.24 l/al día y la vida media fue de 18 días. Con una dosis inicial de 840 mg, seguida por una dosis de mantenimiento de 420 mg cada tres semanas, se alcanza una concentración estable de pertuzumab después de la primera dosis de mantenimiento. El análisis PK de la población sugirió que no había diferencias PK por edad, género, origen étnico (Japonés vs. no-japonés) o estado de enfermedad (contexto de tratamiento neoadyuvante versus contexto de cáncer metastásico). El nivel de la línea basal de albúmina sérica y la masa magra/peso corporal como covariantes sólo ejercieron una influencia menor en los parámetros PK. Así que no se requieren ajustes de dosis a partir del peso corporal ni del nivel de la línea basal de albúmina. No se observó ninguna interacción farmacológica entre pertuzumab y trastuzumab ni entre pertuzumab y docetaxel en un subestudio de 37 pacientes dentro del Estudio 1. No se ha llevado a cabo ningún estudio específico para detectar disfunción renal asociada con PERJETA. Según el análisis farmacocinético de la población, la absorción de pertuzumab en pacientes con disfunción renal leve (CLcr 60 a 90 ml/min, n=200) y moderada (CLcr 30 a 60 ml/min, n=71) fue similar a la de las pacientes con funcionamiento renal normal (CLcr mayor a 90 ml/min, n=200). No se encontró ninguna relación entre CLcr y la exposición al pertuzumab en toda la gama CLcr observada (27 a 244 ml/min) Electrofisiología cardíaca El efecto de pertuzumab con una dosis inicial de 840 mg seguida por una dosis de mantenimiento de 420 mg cada tres semanas en el intervalo QTc se evaluó en un subgrupo de 20 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en el Estudio 1. En el estudio, no se detectaron grandes cambios en el intervalo QT medio (es decir, mayores a 20 ms) del placebo según el método de corrección de Fridericia. Debido a las limitaciones en el diseño del estudio, no puede excluirse un pequeño incremento en el intervalo QTc promedio (por ejemplo, menor a 10 ms). 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, disfunción de la fertilidad No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de pertuzumab. No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico de pertuzumab. No se han realizado estudios específicos de fertilidad en animales para evaluar el efecto de pertuzumab. En estudios de toxicidad de dosis repetidas de hasta seis meses de duración, no se observaron efectos adversos en órganos reproductores de machos ni hembras macaco cynomolgus. 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Cáncer de mama metastásico El Estudio 1 fue multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en 808 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo. La sobreexpresión de HER2 se definió con una puntuación de 3+ IHC o la tasa de amplificación FISH de 2.0 o mayor según lo determinó un laboratorio central. Las pacientes se asignaron al azar 1:1 para recibir placebo más trastuzumab y docetaxel o PERJETA más trastuzumab y docetaxel. La elección al azar fue estratificada según niveles de tratamiento previo (con o sin tratamiento adyuvante/neoadyuvante contra HER2 o quimioterapia) así como por región geográfica (Europa, América del Norte, América del Sur y Asia). Las pacientes con tratamiento anterior adyuvante/neoadyuvante debían haber pasado un período de 12 meses sin enfermedad antes de inscribirlas en el estudio. PERJETA se administró intravenosamente con una dosis inicial de 840 mg, seguida por una dosis de mantenimiento de 420 mg cada 3 semanas. Trastuzumab se administró intravenosamente, con una dosis inicial de 8 mg/kg, seguida por una dosis de mantenimiento de 6 mg/kg cada 3 semanas. Las pacientes fueron tratadas con PERJETA y trastuzumab hasta que la enfermedad progresó, se retiró el consentimiento o se llegaron a niveles de intoxicación inaceptables. Se administró una dosis inicial de docetaxel vía infusión intravenosa 75 mg/m 2 cada 3 semanas, hasta cumplir por lo menos 6 ciclos. La dosis de docetaxel podría escalarse hasta 100 mg/m 2 a discreción del conductor del estudio, siempre y cuando se haya tolerado bien la dosis inicial. En el momento del análisis primario, el número promedio de ciclos de tratamiento de prueba administrados fue de 16.2 en el grupo tratado con placebo y 19.9 en el grupo que recibió PERJETA. La meta primaria del Estudio 1 fue la supervivencia-sin-progresión (progression-free survival, PFS) evaluada por una entidad externa e independiente independent review facility, IRF. La supervivencia-sinprogresión (PFS) se definió como el período de tiempo transcurrido entre la elección al azar y la fecha de la progresión de la enfermedad o muerte (por cualquier causa), siempre que la muerte haya ocurrido dentro de las 18 semanas posteriores a la última evaluación del tumor. Las metas adicionales incluyeron la supervivencia general (overall survival, OS), la supervivencia-sin-progresión (PFS) (evaluada por el investigador), la tasa de respuesta objetiva (overall response rate, ORR) así como la duración de la respuesta. Se repartieron de forma equilibrada los dos grupos según las características demográficas y de línea basal. La edad media fue de 54 (siendo el rango de 22 a 89 años); el 59% eran blancas, el 32% eran asiáticas y el 4% eran negras. Con la excepción de dos pacientes, todas eran mujeres. El 17% de las pacientes eran de Norte América, el 14% de Sud América, el 38% de Europa y el 31% de Asia. Las características de pronóstico del tumor - incluyendo el estatus del receptor hormonal (48% positivo, 50% negativo), presencia de enfermedad visceral (78%) y enfermedad no visceral únicamente (22%) - fueron similares en ambos grupos. Aproximadamente, la mitad de las pacientes ya habían recibido terapia adyuvante/neoadyuvante anti-her2 o quimioterapia (placebo 47%, PERJETA 46%). Entre las pacientes con tumores de receptor hormonal positivo, el 45% habían recibido terapia hormonal adyuvante y el 11% habían recibido terapia hormonal para enfermedad metastásica. El 11% de las pacientes había recibido terapia adyuvante o neoadyuvante con trastuzumab. El Estudio 1 demostró una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia-sinprogresión (PFS), supervisada por una entidad externa e independiente (IRF), en el grupo tratado con PERJETA, comparado con el otro grupo tratado con placebo [el cociente de riesgo (hazard ratio, HR) = 0.62 (95% CI: 0.51, 0.75), p < ] y un incremento promedio en PFS de 6.1 meses (promedio PFS de 18.5 meses en el grupo tratado con PERJETA vs meses en el grupo con placebo) (ver Figura 1). Los resultados PFS evaluados por el investigador fueron comparables a la supervivencia-sinprogresión (PFS) evaluada por una entidad externa e independiente (IRF). Se observaron resultados consistentes en varios subgrupos de pacientes, incluyendo edad (< 65 ó 65 años), raza, región geográfica, pacientes que ya habían recibido terapia adyuvante/ neoadyuvante anti-her2 o quimioterapia (sí o no), y pacientes que habían recibido terapia adyuvante o neoadyuvante con trastuzumab (sí o no). En el subgrupo de pacientes con enfermedad de receptor hormonal negativo (n=408), el cociente de riesgo fue de 0.55 (95% CI: 0.42, 0.72). En el subgrupo de pacientes con enfermedad de receptor hormonal positivo (n=388), el cociente de riesgo fue de 0.72 (95% CI: 0.55, 0.95). En el subgrupo de pacientes con enfermedad limitada a metástasis no-visceral (n=178), el cociente de riesgo fue de 0.96 (95% CI: 0.61, 1.52). Al momento del análisis de la supervivencia-sin-progresión (PFS), 165 de las pacientes habían fallecido. Se habían dado más muertes en el grupo tratado con placebo (23.6%) en comparación con el grupo tratado con PERJETA (17.2%). Sin embargo, la supervivencia general (OS) no se consideró madura; además, un análisis interino no alcanzó el umbral de eficacia preestablecido, requerido para considerarse estadísticamente significativo. Un segundo análisis interino de la supervivencia general (OS), que se llevó a cabo después de un año de seguimiento, sí mostró una mejoría estadísticamente significativa en SG [HR=0.66 (95% CI: 0.52, 0.84), p=0.0008]. Ver la Tabla 4 y la Gráfica 2. Los resultados de supervivencia general (OS) en subgrupos de pacientes fueron consistentes con aquellos observados en relación a la supervivencia-sin-progresión (PFS) evaluada por una entidad externa e independiente (IRF), exceptuando en el subgrupo de pacientes con enfermedad limitada a metástasis no-visceral [HR=1.42 (95% CI: 0.71, 2.84)]. Tabla 4 Resumen de la eficacia del Estudio 1 PERJETA Placebo + trastuzumab + trastuzumab + docetaxel + docetaxel HR Parámetro n=402 n=406 (95% CI) Valor p Supervivencia-sin-progresión (evaluación independiente) Cantidad de pacientes con acontecimiento 191 (47.5%) 242 (59.6%) 0.62 Meses promedio (0.51, 0.75) < Supervivencia general (segundo análisis interino) Cantidad de pacientes que fallecieron 113 (28.1%) 154 (37.9%) 0.66 Meses promedio NR 37.6 (0.52, 0.84) * Tasa de respuesta objetiva (ORR, evaluación independiente) Cantidad de pacientes analizadas Respuesta objetiva (CR + PR) Respuesta completa (CR) 275 (80.2%) 233 (69.3%) Respuesta parcial (PR) 19 (5.5%) 14 (4.2%) Duración media de respuesta 256 (74.6%) 219 (65.2%) (en meses) Diferencia en ORR (Tasa de respuesta objetiva) 10.8% 95% CI (4.2%, 17.5%) * El HR y valor p para el segundo análisis interino de supervivencia general cruzaron el umbral de eficacia preestablecido (HR 0.739, p ). NA=(no se alcanzó) CI=Intervalo de confianza Figura 1 Curva Kaplan-Meier de la supervivencia-sin-progresión evaluada por una entidad externa e independiente en el Estudio 1

8 Figura 2 Curva Kaplan-Meier de supervivencia general en el Estudio Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama Estudio 2 El Estudio 2 fue multicéntrico y aleatorio, además, se realizó en 417 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo operable, avanzado a nivel local o inflamatorio (T2-4d) que tenían programado el tratamiento neoadyuvante. La sobreexpresión de HER2 se definió con una puntuación de 3+ IHC o la tasa de amplificación FISH de 2.0 o mayor según lo determinó un laboratorio central. Las pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir 1 de los 4 tratamientos neoadyuvantes antes de la cirugía, de la siguiente manera: trastuzumab más docetaxel, PERJETA más trastuzumab y docetaxel, PERJETA más trastuzumab o PERJETA más docetaxel. La elección al azar se estratificó por tipo de cáncer de mama (operable, avanzado a nivel local o inflamatorio) y la positividad del receptor de estrógeno (ER) o del receptor de progesterona (PgR). PERJETA se administró intravenosamente con una dosis inicial de 840 mg, seguida por una dosis de 420 mg cada 3 semanas durante 4 ciclos. Trastuzumab se administró intravenosamente con una dosis inicial de 8 mg/kg, seguida por una dosis de 6 mg/kg cada 3 semanas durante 4 ciclos. Se administró una dosis inicial de docetaxel vía infusión intravenosa de 75 mg/m 2 cada 3 semanas durante 4 ciclos. La dosis de docetaxel podría escalarse hasta 100 mg/m 2 a discreción del conductor del estudio, siempre y cuando se haya tolerado bien la dosis inicial. Después de la cirugía, todas las pacientes recibieron 3 ciclos de 5-fluorouracil (600 mg/m 2 ), epirubicina (90 mg/m 2 ) y ciclofosfamida (600 mg/m 2 ) (FEC) administrados intravenosamente cada 3 semanas y trastuzumab administrado intravenosamente cada 3 semanas hasta completar 1 año de tratamiento. Después de la cirugía, las pacientes en el grupo de PERJETA más trastuzumab recibieron docetaxel cada 3 semanas durante 4 ciclos antes de FEC. La meta primaria del estudio fue la tasa de respuesta completa patológica (pcr) en la mama (ypt0/is). La definición de la pcr admitida por la FDA es la ausencia de cáncer invasivo en la mama y los nódulos linfáticos (ypt0/is ypn0). Las pacientes se repartieron de forma equilibrada según las características demográficas (la edad media era de 49 a 50 años, la mayoría era caucásica (71%)) y todas eran mujeres. En total, el 7% de las pacientes tenía cáncer inflamatorio, el 32% tenía cáncer avanzado a nivel local y el 61% tenía cáncer operable. Aproximadamente la mitad de las pacientes en cada grupo de tratamiento había tenido la enfermedad de receptor hormonal positivo (definida como ER-positivo y/o PgR-positivo). Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 5. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en las tasas de pcr, según las definiciones aceptadas por la FDA y el estudio, en las pacientes que estaban recibiendo PERJETA más trastuzumab y docetaxel en comparación con las pacientes que estaban recibiendo trastuzumab más docetaxel. Las tasas de pcr y la magnitud de las mejoras con PERJETA fueron inferiores en el subgrupo de pacientes con tumores de receptor hormonal positivo en comparación con las pacientes con tumores de receptor hormonal negativo. Tabla 5 Resumen de la eficacia del Estudio 2 Meta/Población del estudio H+T Ptz+H+T Ptz+H Ptz+T ITT general N=107 N=107 N=107 N=96 pcr 1, n (%) (21.5%) (39.3%) (11.2%) (17.7%) [95% CI] 2 [14.1, 30.5] [30.0, 49.2] [5.9, 18.8] [10.7, 26.8] valor p (con corrección de Simes para la prueba de CMH) 3 (vs. H+T) (vs. H+T) (vs. Ptz+H+T) Subgrupo de receptor hormonal positivo N=50 N=50 N=51 4 N=46 pcr 1, n (%) (12.0%) (22.0%) (2.0%) (8.7%) [95% CI] 2 [4,5, 24,3] [11.5, 36.0] [0.1, 10.5] [2.4, 20.8] Subgrupo de receptor hormonal negativo N=57 N=57 N=55 4 N=50 pcr 1, n (%) (29.8%) (54.4%) (20.0%) (26.0%) [95% CI] 2 [18,4, 43,4] [40.7, 67.6] [10.4, 33.0] [14.6, 40.3] T=docetaxel, Ptz=PERJETA, H=trastuzumab CI=Intervalo de confianza 1 ypt0/is ypn0 (ausencia de cáncer invasivo en la mama y los nódulos linfáticos) 2 95% de CI para un binomio de muestra usando el método de Pearson-Clopper. 3 valor p de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), con el ajuste de multiplicidad de Simes 4 Una paciente tenía el estado de receptor hormonal desconocido. La paciente no había llegado a una pcr. Estudio 3 Se realizó un estudio adicional neoadyuvante de etapa 2 en 225 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo, avanzado a nivel local, operable o inflamatorio (T2-4d) diseñado específicamente para evaluar la seguridad cardíaca. En este estudio, todos los grupos recibían tratamiento con PERJETA. La sobreexpresión de HER2 se definió con una puntuación de 3+ IHC o la tasa de amplificación FISH de 2.0 o mayor según lo determinó un laboratorio central. Las pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir 1 de los 3 tratamientos neoadyuvantes antes de la cirugía, de la siguiente manera: 3 ciclos de FEC seguidos por 3 ciclos de docetaxel, todos en combinación con PERJETA y trastuzumab, 3 ciclos de FEC solo seguidos por 3 ciclos de docetaxel y trastuzumab en combinación con PERJETA o 6 ciclos de docetaxel, carboplatino y trastuzumab (TCH) en combinación con PERJETA. La elección al azar se estratificó por tipo de cáncer de mama (operable, avanzado a nivel local o inflamatorio) y la positividad del receptor de estrógeno (ER) y/o del receptor de progesterona (PgR). PERJETA se administró vía infusión intravenosa con una dosis inicial de 840 mg, seguida por una dosis de 420 mg cada 3 semanas. Trastuzumab se administró vía infusión intravenosa con una dosis inicial de 8 mg/kg, seguida por una dosis de 6 mg/kg cada 3 semanas. 5-Fluorouracil (500 mg/ m 2 ), epirubicina (100 mg/m 2 ) y ciclofosfamida (600 mg/m 2 ) se administraron intravenosamente cada 3 semanas, durante 3 ciclos. En los grupos tratados con PERJETA más trastuzumab, docetaxel y FEC, docetaxel se administró con una dosis inicial de 75 mg/m 2 vía infusión intravenosa cada 3 semanas, durante 3 ciclos, con la opción de escalar a 100 mg/m 2, a discreción del conductor del estudio, siempre y cuando se haya tolerado bien la dosis inicial. Sin embargo, en el grupo de PERJETA más TCH, docetaxel se administró intravenosamente con una dosis de 75 mg/m 2 (no se permitió el aumento) y carboplatino (AUC 6) se administró intravenosamente cada 3 semanas, durante 6 ciclos. Después de la cirugía, todas las pacientes recibieron trastuzumab para completar 1 año de tratamiento, que se administró intravenosamente cada 3 semanas. Las pacientes se repartieron de forma equilibrada según las características demográficas (la edad media era de 49 a 50 años, la mayoría era caucásica (76%)) y todas eran mujeres. En total, el 6% de las pacientes tenía cáncer inflamatorio, el 25% tenía cáncer avanzado a nivel local y el 69% tenía cáncer operable, con aproximadamente la mitad de las pacientes en cada grupo de tratamiento con la enfermedad de ER-positivo y/o PgR-positivo. Las tasas de pcr (ypt0/is ypn0) eran del 56.2% (95% CI: 44.1%, 67.8%), 54.7% (95% CI: 42.7%, 66.2%) y 63.6% (95% CI: 51.9%, 74.3%) para las pacientes tratadas con PERJETA más trastuzumab y FEC seguidos por PERJETA más trastuzumab y docetaxel, PERJETA más trastuzumab y docetaxel después de FEC, o PERJETA más TCH, respectivamente. Las tasas de pcr eran inferiores en los subgrupos de pacientes con tumores de receptor hormonal positivo: 41.0% (95% CI: 25.6%, 57.9%), 45.7% (95% CI: 28.8%, 63.4%) y 47.5% (95% CI: 31.5%, 63.9%) que con tumores de receptor hormonal negativo: 73.5% (95% CI: 55.6%, 87.1%), 62.5% (95% CI: 45.8%, 77.3%) y 81.1% (95% CI: 64.8%, 92.0%), respectivamente. 16 CÓMO SE ENTREGA, ALMACENA Y MANEJA 16.1 Cómo se entrega PERJETA se entrega en ampolleta desechable de 420 mg/14 ml (30 mg/ml), la cual contiene una solución sin conservantes. NDC Almacene las ampolletas en refrigeración de 2 C a 8 C (36 F a 46 F) hasta el momento de su uso. Mantenga la ampolleta en su empaque para protegerla de la luz. NO CONGELAR. NO AGITAR. 17 PARA ASESORAR A LA PACIENTE Informe a mujeres embarazadas y mujeres con potencial reproductivo que el uso de PERJETA puede producir daño fetal, incluso muerte embrionaria-fetal o malformaciones congénitas [ver Advertencias y precauciones (5.1) y Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Advierta a las mujeres con potencial reproductivo para que usen métodos anticonceptivos efectivos mientras estén recibiendo PERJETA y durante los 6 meses siguientes a la última dosis de PERJETA [ver Advertencias y precauciones (5.1) y Uso en poblaciones especiales (8.6)]. Aconseje a las madres que estén amamantando y en tratamiento con PERJETA que descontinúen la lactancia o descontinúen PERJETA, tomando en cuenta la importancia de la droga para la madre [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)]. Inste a las mujeres que estén expuestas a PERJETA durante el embarazo a inscribirse en el Registro de Embarazo MotHER (the MotHER Pregnancy Registry) llamando al [ver Advertencias y precauciones (5.1) y Uso en poblaciones específicas (8.1)]. PERJETA (pertuzumab) Fabricado por: Genentech, Inc. Miembro del Grupo Roche 1 DNA Way South San Francisco, CA Licencia de EUA núm L01XC13 PERJETA es marca registrada de Genentech, Inc Genentech, Inc. (11/13) PER