VINCRISUL 1 mg Vincristina PARA USO INTRAVENOSO EXCLUSIVAMENTE. LA ADMINISTRACIÓN POR VÍA INTRATECAL ES LETAL

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1 FT DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO VINCRISUL 1 mg Vincristina PARA USO INTRAVENOSO EXCLUSIVAMENTE. LA ADMINISTRACIÓN POR VÍA INTRATECAL ES LETAL 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA VINCRISUL 1 mg. Cada vial contiene 1 mg (1,08 mmol) de vincristina (DCI) sulfato; excipientes. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas VINCRISUL, sulfato de vincristina, está indicado en la leucemia aguda. También ha demostrado ser útil, en combinación con otros oncolíticos, en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, linfomas malignos no hodgkinianos (de tipo linfocítico, de células mixtas, histiocítico, no diferenciado, nodular y difuso), rabdomiosarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, sarcoma osteogénico, micosis fungoide, sarcoma de Ewing, cáncer de mama, melanoma maligno, carcinoma pulmonar de células pequeñas y tumores ginecológicos de la infancia. En los últimos años se han desarrollado régimenes poliquimioterápicos, para el tratamiento de diversos procesos malignos en niños. Dicha poliquimioterapia puede ser adecuada para los pacientes pediátricos con neuroblastoma, sarcoma osteogénico, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, enfermedad de Hodgkin, linfomas no hodgkinianos, carcinoma embrionario de ovario y rabdomiosarcoma de útero. Se requiere una estrecha cooperación entre oncólogos, pediatras, radiólogos y cirujanos a fin de obtener los mejores resultados posibles. Los pacientes con púrpura trombocitopénica idiopática, refractaria a la esplenectomía y a un tratamiento a corto plazo con esteroides adrenocorticales, pueden responder al sulfato de vincristina, pero no se recomienda este medicamento como tratamiento inicial para dicho proceso. Las dosis semanales recomendadas de sulfato de vincristina, administradas durante tres a cuatro semanas, han producido remisiones permanentes en algunos pacientes. Si los pacientes no responden después de tres a seis dosis, es poco probable que con dosis adicionales se obtengan resultados favorables Posología y forma de administración VINCRISUL se administra exclusivamente por vía intravenosa, a intervalos semanales. Adultos: la dosis usual de VINCRISUL para adultos es de 1,4 mg/m² de superficie corporal ( de ahora en adelante s.c.). Se recomienda una reducción del 50% de la dosis para pacientes que tengan un valor de bilirrubina en suero directo superior a 3 mg/100 ml. CORREO ELECTRÓNICO Sugerencias_ft@aemps.es C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO MADRID

2 Niños: para los niños la dosis habitual de VINCRISUL es de 2 mg/m ² de s.c.. Para los niños que pesan 10 kg o menos, la dosis inicial debe ser de 0,05 mg/kg administrada una vez a la semana. Pruebas de laboratorio: Debido a que la toxicidad clínica que limita las dosis se manifiesta como neurotoxicidad, es necesaria la evaluación clínica para detectar la necesidad de una modificación de la posología. Después de la administración de vincristina, algunas personas pueden presentar una disminución en el recuento de leucocitos o de plaquetas, particularmente cuando alguna terapia previa o la enfermedad misma haya reducido la función de la médula ósea. Por consiguiente, debe efectuarse un estudio sanguíneo completo antes de la administración de cada dosis. También se puede producir un aumento agudo del ácido úrico sérico durante la inducción de la remisión en leucemia aguda; por eso, estos niveles deben ser determinados frecuentemente durante las tres o cuatro primeras semanas de tratamiento o se deben tomar las medidas adecuadas para impedir una nefropatía por ácido úrico. Se debería consultar al laboratorio que realice estas pruebas el rango de los valores normales. VINCRISUL puede administrase en agua para inyección, en solución salina fisiológica al 0,9% en concentraciones de 0,01 a 1 mg/ml o en suero glucosado al 5% Contraindicaciones VINCRISUL no se debe administrar a pacientes con la forma desmielinizante del síndrome de Charcot- Marie-Tooth. Se debe prestar especial atención a los procesos que se indican en 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. No se debe administrar sulfato de vincristina a pacientes que estén recibiendo radioterapia que incluya región hepática Advertencias y precauciones especiales de empleo Este producto es para uso intravenoso únicamente y deberá ser administrado por personal con experiencia en la administración de citostáticos. La administración intratecal del sulfato de vincristina puede ser letal. En las jeringas, frascos, etc., que contengan este producto deberá hacerse constar la siguiente leyenda: ADVERTENCIA: SULFATO DE VINCRISTINA. ESTA ESPECIALIDAD ES LETAL SI SE ADMINISTRA POR VÍA INTRATECAL. PARA USO INTRAVENOSO EXCLUSIVAMENTE". Las jeringas preparadas de manera extemporánea que contengan este producto deben estar etiquetadas con la leyenda: NO SE DEBE RETIRAR LA CUBIERTA HASTA EL MOMENTO DE INYECTAR. ESTA ESPECIALIDAD ES LETAL SI SE ADMINISTRA POR VÍA INTRATECAL. PARA USO INTRAVENOSO EXCLUSIVAMENTE. Si se administra de forma accidental por vía intratecal, es necesario realizar una intervención quirúrgica neurológica para evitar una parálisis ascendente letal. En un número muy reducido de pacientes, se consiguió soslayar la parálisis y muerte subsiguiente, pero no se evitaron las devastadoras secuelas neurológicas y la recuperación posterior fue limitada. Cuando, de forma accidental, se administre vincristina por vía intratecal, inmediatamente después de la inyección se debe aplicar el siguiente tratamiento, que se basa en publicaciones sobre casos con supervivientes:

3 1. Retirar la mayor cantidad posible de líquido cefalorraquídeo a través del acceso lumbar, sin comprometer la seguridad. 2. Insertar un catéter epidural en el espacio subaracnoideo, a través del espacio intervertebral que se encuentra por encima del acceso lumbar, e irrigar el líquido cefalorraquídeo con solución de Ringer lactato. Se deberá disponer de plasma congelado y, si fuese posible, se añadirán 25 ml por cada litro de solución de Ringer lactato. 3. Insertar un drenaje o catéter intraventricular mediante neurocirugía y continuar con la irrigación del líquido cefalorraquídeo, con retirada de líquido a través del acceso lumbar conectado a un sistema de drenaje cerrado. La solución de Ringer lactato puede administrarse por infusión continua a 150 ml/hora o, si se ha añadido plasma congelado (tal como se recomienda en el punto 2.), a 75 ml/hora. Se deberá ajustar la tasa de infusión para mantener un nivel de proteínas del líquido medular de 150 mg/dl. Además, también se han empleado las siguientes medidas, aunque puede que no sean imprescindibles: Se administraron 10 g de ácido glutámico por vía intravenosa durante 24 horas, seguidos de tres dosis de 500 mg al día (1,5 g/día) por vía oral durante un mes. Se administró ácido folínico, por vía intravenosa, de la siguiente manera: 1) 100 mg en bolo, 2) después, por infusión a razón de 25 mg/hora, durante 24 horas, y 3) por último, 25 mg cada 6 horas en bolo, durante 1 semana. Se administró piridoxina a una dosis de 50 mg cada 8 horas, por infusión intravenosa durante 30 minutos. No está claro el efecto de estas medidas sobre la reducción de la neurotoxicidad. La neurotoxicidad parece estar relacionada con la dosis. Se debe tener sumo cuidado al calcular y administrar la dosis de sulfato de vincristina, debido a que la sobredosis puede tener consecuencias graves o mortales. Precauciones generales Las nefropatías agudas por ácido úrico, que pueden presentarse después de la administración de oncolíticos, también se han observado tras la administración de sulfato de vincristina. Si existe leucopenia o una infección añadida, se debe juzgar cuidadosamente la conveniencia de administrar la dosis siguiente de VINCRISUL. Si se diagnostica afectación del sistema nervioso central por leucemia, es posible que sea necesario administrar también otros medicamentos, pues no parece que el sulfato de vincristina atraviese la barrera hematoencefálica en cantidades adecuadas. Se debe prestar especial atención a la posología y a los efectos colaterales neurológicos si se administra sulfato de vincristina a pacientes con enfermedades neuromusculares preexistentes y cuando se empleen otros medicamentos con neurotoxicidad potencial. Se han descrito casos de disnea aguda y espasmo bronquial severo después de la administración de alcaloides de la vinca. Estas reacciones han tenido lugar con más frecuencia cuando el alcaloide de la vinca se ha empleado en combinación con mitomicina C, y podría ser necesario un tratamiento agresivo, particularmente cuando existen antecedentes de disfunción pulmonar. Pueden comenzar a los pocos minutos o tras varias horas después de inyectar la vinca y se pueden manifestar hasta dos semanas después de haber administrado la dosis de mitomicina. Puede presentarse disnea progresiva que requiera

4 tratamiento crónico. No se debe volver a administrar sulfato de vincristina (ver epígrafe 4.5 Interacción con otros otras formas de interacción). Debe evitarse la contaminación de los ojos con sulfato de vincristina. En caso de contaminación accidental, puede producirse irritación intensa e incluso ulceración de la córnea. Los ojos deben lavarse inmediata y cuidadosamente con agua abundante, evitando la presión sobre el globo ocular. Es sumamente importante asegurarse de que el catéter o la aguja estén bien colocados en la vena antes de inyectar el sulfato de vincristina. Si durante la administración intravenosa del sulfato de vincristina se produce extravasación en el tejido circundante, la solución puede causar irritación importante. En este caso, se debe suspender la inyección inmediatamente, inyectando el resto de la dosis en otra vena. La inyección local de hialuronidasa y la aplicación de calor moderado en el sitio de extravasación ayudan a dispersar el medicamento y se cree que minimizan el malestar y la posibilidad de celulitis. El sulfato de vincristina debe ser administrado por medio de un catéter o de una aguja intravenosos, de flujo libre. Se debe procurar que no haya extravasación o hinchazón durante la administración. La solución se puede inyectar directamente en una vena o a través de una cánula de venoclisis. La inyección de VINCRISUL deberá completarse en un minuto Interacción con otros otras formas de interacción Se ha comunicado que la administración oral o intravenosa simultánea de fenitoína y poliquimioterapia antineoplásica que incluía vincristina, ha reducido las concentraciones sanguíneas del anticonvulsivo y ha incrementado la actividad convulsiva. La dosificación se debe basar en la determinación seriada de las concentraciones sanguíneas. La contribución de vincristina a esta interacción no se ha determinado con certeza. La interacción puede resultar, debido a la disminución de la absorción de la fenitoína o al aumento en la velocidad de su metabolismo y eliminación. Cuando se administra sulfato de vincristina con L-asparaginasa, el sulfato de vincristina debe administrarse de 12 a 24 horas antes que la enzima para disminuir la toxicidad, debido a que la administración de L-asparaginasa antes que la vincristina puede disminuir la depuración hepática de ésta. Se han descrito casos de disnea aguda y espasmo bronquial severo después de la administración de alcaloides de la vinca. Estas reacciones han tenido lugar con más frecuencia cuando el alcaloide de la vinca se ha empleado en combinación con mitomicina C (ver epígrafe 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo) Embarazo y lactancia El sulfato de vincristina puede causar daño al feto cuando se administra a una mujer embarazada. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si este medicamento es administrado durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras está recibiendo el medicamento, debe ser informada acerca del posible riesgo que corre el feto. A las mujeres en edad fértil que reciban este medicamento se les debe aconsejar que eviten el embarazo. Uso durante la lactancia: se desconoce si el sulfato de vincristina se excreta en la leche humana. Como muchos medicamentos se excretan en la leche humana y existe la posibilidad de reacciones adversas serias causadas por el sulfato de vincristina en lactantes, se debe decidir si conviene interrumpir la

5 lactancia o suspender la administración de VINCRISUL, valorando la importancia que el medicamento tenga para la madre Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Dadas las características de los tratamientos antineoplásicos, se debe advertir a los pacientes la posible aparición de reacciones adversas limitantes Reacciones adversas Antes de administrar el medicamento se debe informar a los pacientes y/o a sus familiares o tutores de la posible aparición de reacciones adversas. En general, las reacciones adversas son reversibles y están relacionadas con la dosis. La reacción adversa más común es la caída del pelo; las reacciones más molestas son de origen neuromuscular. Cuando se emplean dosis únicas semanales de este medicamento, aparecen reacciones adversas en forma de leucopenia, neuralgias y estreñimiento pero, por lo general, son de corta duración (p.ej. menos de siete días). Cuando se reducen las dosis, dichas reacciones pueden disminuir o desaparecer. La gravedad de estas reacciones parece aumentar cuando la cantidad ajustada del medicamento se administra en dosis fraccionadas. Otras reacciones adversas, tales como la caída del pelo, pérdida sensorial, parestesias, dificultad para caminar, marcha atáxica, arreflexia tendinosa profunda y atrofia muscular, pueden persistir al menos durante la duración del tratamiento. La disfunción sensitivomotora generalizada puede agravarse progresivamente con la continuación del tratamiento. Aunque en la mayoría de los casos dichos síntomas desaparecen aproximadamente a la sexta semana de interrumpir el tratamiento, en algunos pacientes los trastornos neuromusculares pueden persistir durante un tiempo prolongado. Durante la terapia de mantenimiento puede crecer el pelo de nuevo. Se han comunicado las siguientes reacciones adversas: Hipersensibilidad: casos aislados de reacciones de tipo alérgico, como anafilaxis, eczema y edema, en pacientes que recibieron quimioterapia con varios medicamentos, entre los que se encontraba el sulfato de vincristina. Gastrointestinales: estreñimiento, calambres abdominales, pérdida de peso, náuseas, vómitos, mucositis oral, diarrea, íleo paralítico, necrosis y/o perforación intestinal y anorexia. El estreñimiento puede presentarse como obstrucción en segmentos proximales del colon, y si se realiza una exploración física el recto puede aparecer vacío. La presencia de dolor abdominal acompañado de cólicos, con el recto vacío, puede confundir al médico. Para confirmar estos cuadros es útil hacer una radiografía del abdomen con el paciente en decúbito. Todos los casos han respondido a enemas y laxantes. Se recomienda que todos los pacientes que reciban sulfato de vincristina sigan un régimen profiláctico rutinario contra el estreñimiento. Especialmente en niños pequeños, se pueden presentar casos de íleo paralítico (con apariencia de abdomen quirúrgico), que se resuelven con la suspensión temporal del sulfato de vincristina y tratamiento sintomático. Genitourinarias: poliuria, disuria y retención urinaria debida a atonía vesical. Si es posible, se debe interrumpir el tratamiento con otros fármacos que causen retención urinaria, particularmente en ancianos, durante los primeros días de administración de sulfato de vincristina

6 Cardiovasculares: hipertensión e hipotensión. La administración de combinaciones de agentes quimioterápicos con sulfato de vincristina a pacientes que previamente recibieron irradiación mediastínica, se ha relacionado con enfermedad arterial coronaria e infarto de miocardio. No se ha determinado la relación de causalidad. Neurológicas: con frecuencia, las reacciones adversas neuromusculares se presentan de forma secuencial. Al principio puede observarse sólo daño sensorial y parestesia. Al continuar con el tratamiento se pueden presentar neuralgias y después trastornos motores. No se ha descrito ningún agente que anule las manifestaciones neuromusculares asociadas al tratamiento con sulfato de vincristina. La administración de sulfato de vincristina puede exacerbar los síntomas de enfermedades neurológicas preexistentes. Con la administración continuada se ha observado arreflexia tendinosa profunda, ptosis del pie, ataxia y parálisis. Las afecciones de los nervios craneales, con paresia aislada y/o parálisis de los músculos controlados por los nervios motores craneales, pueden presentarse sin trastornos motores en otras partes; generalmente, los músculos extraoculares y laríngeos son los más afectados. Se ha comunicado dolor mandibular, faríngeo, de la parótida, óseo, de espalda, de extremidades y mialgias; estos dolores pueden ser fuertes. En escaso número de pacientes que recibieron sulfato de vincristina, se han comunicado convulsiones, frecuentemente acompañadas de hipertensión. En niños se han comunicado varios casos de convulsiones seguidas de coma. También se han comunicado casos de ceguera cortical transitoria y atrofia del nervio óptico con ceguera y parálisis ocular. El tratamiento con alcaloides de la vinca ha ocasionado en raras ocasiones daño del octavo nervio craneal que se puede manifestar como daño vestibular (dificultades en el equilibrio que incluyen mareo, nistagmo y vértigo) y daño auditivo (sordera parcial o total, que puede ser temporal o permanente). Pulmonares: ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Endocrinas: se ha observado en raras ocasiones que algunos pacientes tratados con sulfato de vincristina presentaron el síndrome atribuido a la secreción inadecuada de la hormona antidiurética. Este síndrome se caracteriza por una elevada excreción urinaria de sodio en presencia de hiponatremia; no existe afección renal, suprarrenal, hipotensión, deshidratación, azoemia ni edema clínico. Con la restricción de líquidos se observa mejoría de la hiponatremia y de la pérdida renal de sodio. Hematológicas: el sulfato de vincristina no parece tener un efecto constante o significativo sobre las plaquetas ni los eritrocitos. La depresión grave de la médula ósea no es por lo general un factor importante que limite la dosis. Sin embargo, se han comunicado casos de anemia, leucopenia y trombocitopenia. Cuando existe trombocitopenia al iniciarse el tratamiento con sulfato de vincristina, ésta puede mejorar antes de la remisión medular. Dermatológicas: alopecia e irritación de la piel. Otros: fiebre y cefalalgia Sobredosificación y su tratamiento Las reacciones adversas debidas al uso de sulfato de vincristina están relacionadas con la dosis. En niños menores de 13 años de edad, la administración de dosis de sulfato de vincristina 10 veces superiores a las dosis terapéuticas recomendadas ha tenido efectos letales. Pueden presentarse síntomas graves en este grupo de pacientes después de dosis de tres a cuatro mg/m². Es previsible que los adultos presenten síntomas graves después de dosis únicas de 3 mg/m² o mayores. (ver 4.8 Reacciones adversas). Por lo tanto, después de la administración de dosis superiores a las recomendadas, los pacientes pueden experimentar reacciones adversas graves.

7 Tratamiento: en el control de la sobredosis, es preciso tener en cuenta que el paciente puede estar en tratamiento con múltiples medicamentos, las interacciones entre ellos y una farmacocinética poco usual en el paciente. La siguiente información se proporciona para que sirva de guía en caso de sobredosis. El tratamiento de sostén debe incluir lo siguiente: (1) la prevención de las reacciones adversas que se presenten como resultado del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (esto incluye una restricción de la cantidad de líquido ingerido y tal vez la administración de un diurético que actúe sobre la función del asa de Henle y el túbulo distal); (2) la administración de anticonvulsivos; (3) el uso de enemas y laxantes para prevenir el íleo; (4) la vigilancia del sistema cardiovascular del paciente, y (5) recuentos sanguíneos diarios que sirvan como guía en cuanto a la necesidad de una transfusión sanguínea. Se ha observado que el ácido folínico tiene un efecto protector en ratones normales que reciben dosis letales de sulfato de vincristina. (Cancer Res. 1963; 23:1390). Informes de casos aislados sugieren que el ácido folínico puede ser de ayuda en el tratamiento en seres humanos que han recibido una sobredosis de sulfato de vincristina. Se ha sugerido administrar 100 mg de ácido folínico por vía intravenosa cada tres horas durante 24 horas y después cada seis horas durante al menos un período de 48 horas. En teoría (según datos farmacocinéticos) es de esperar que los niveles tisulares de sulfato de vincristina se mantengan significativamente elevados durante al menos 72 horas. El tratamiento con ácido folínico no descarta la necesidad de aplicar las medidas de sostén antes citadas. Tras la rápida fijación a los tejidos, la mayor parte de una dosis intravenosa de sulfato de vincristina se excreta por la bilis. Como sólo aparecen cantidades muy pequeñas del medicamento en el dializado, puede que la hemodiálisis no sea adecuada en caso de sobredosis. Los pacientes con una enfermedad hepática suficientemente grave como para disminuir la excreción biliar, pueden experimentar un agravamiento de las reacciones adversas. Se ha observado un aumento de la excreción fecal de vincristina, administrada por vía parenteral, a perros que previamente habían sido tratados con colestiramina. No hay datos clínicos publicados sobre el uso de colestiramina como antídoto en seres humanos. Tampoco hay datos clínicos publicados sobre las consecuencias de la ingestión de vincristina. Si se ingiriese, se debe hacer un lavado gástrico. Posteriormente se debe administrar carbón activado por vía oral, junto con un laxante. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS VINCRISUL, sulfato de vincristina, es la sal de un alcaloide obtenido de la flor de una planta, la vincapervinca (Vinca rosae Linn.). Anteriormente conocida con el nombre de leucocristina, también se le ha llamado LCR y VCR. La fórmula empírica del sulfato de vincristina es C 46 H 56 N 4 O 10. H 2 SO 4 y su peso molecular es de 923,04. El sulfato de vincristina es un polvo amorfo de color blanco blanquecino. Es soluble en metanol, muy soluble en agua y poco soluble en etanol al 95%. En etanol al 98%, el sulfato de vincristina tiene un espectro ultravioleta con máximos a 221 nm (ε ).

8 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapeútico: L01C. Citostáticos alcaloides de la vinca. Mecanismo de acción: el mecanismo de acción del sulfato de vincristina se sigue investigando; dicho mecanismo se ha relacionado con la inhibición de la formación de microtúbulos en el huso mitótico, lo que da como resultado la interrupción de la división celular en la etapa de la metafase. La quimioterapia actual del cáncer incluye la administración simultánea de varios agentes. Por lo general, cada agente tiene una toxicidad y mecanismo de acción diferentes, de modo que se produce mayor efecto terapéutico sin que haya toxicidad aditiva. Rara vez es posible lograr resultados igualmente buenos con un tratamiento usando un solo agente. Por consiguiente, el sulfato de vincristina a menudo es elegido como parte de la poliquimioterapia debido a que no produce depresión significativa de la actividad de la medula ósea (a las dosis recomendadas) y a su singular toxicidad clínica (neuropatía) Propiedades farmacocinéticas Los estudios farmacocinéticos en pacientes con cáncer han demostrado que, después de la inyección intravenosa rápida de vincristina, la depuración del medicamento del suero es trifásica y que las vidas medias correspondientes a la fase inicial, intermedia y final son de cinco minutos, 2,3 horas y 85 horas, respectivamente. Sin embargo, la vida media correspondiente a la fase final varía entre 19 y 155 horas en los seres humanos. El medicamento se excreta principalmente por el hígado tanto en los seres humanos, como en los animales. Aproximadamente el 80% de una dosis inyectada se elimina en heces y del 10% al 20% en orina. Entre 15 y 30 minutos después de la inyección, más del 90% del medicamento pasa de la sangre a los tejidos, a los que se fija de manera firme pero no irreversible. Se ha informado que pacientes que estaban siendo tratados satisfactoriamente con sulfato de vincristina han presentado progresión a nivel del sistema nervioso central, lo que sugiere que el sulfato de vincristina no pasa bien al liquido cefalorraquídeo Datos preclínicos sobre seguridad Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: tanto las pruebas de laboratorio in vivo como in vitro no han demostrado definitivamente que este producto sea mutagénico. No se han efectuado estudios en seres humanos respecto a la fertilidad, después del tratamiento de enfermedades malignas empleando únicamente vincristina. Los informes clínicos de pacientes de ambos sexos, que recibieron quimioterapia con varios agentes, que incluían vincristina, indican que en los pacientes pospúberes pueden ocurrir amenorrea y azoospermia. El restablecimiento ocurrió muchos meses después de la terminación de la quimioterapia en algunos, pero no en todos los pacientes. Cuando se administra el mismo tratamiento a pacientes prepúberes, es mucho menos probable que cause amenorrea y azoospermia permanentes. Los pacientes que recibieron quimioterapia con vincristina en combinación con medicamentos anticancerosos que se sabe son carcinogénicos, han desarrollado malignizaciones secundarias. La contribución de la vincristina en este desarrollo no ha sido determinada. No se halló evidencia de carcinogenicidad después de la administración intraperitoneal de sulfato de vincristina en ratas y ratones, aunque este estudio fue limitado. Cuando a ratones y hámsters en gestación se les administraron dosis de sulfato de vincristina, que causaron resorción del 23% al 85% de los fetos, se produjeron deformaciones en los fetos que sobrevivieron. En cinco monos que recibieron dosis únicas de sulfato de vincristina entre los días 27 y 34

9 de gestación, tres fetos fueron normales a término y dos fetos viables a término tenían deformaciones importantes. En varias especies de animales, el sulfato de vincristina puede provocar efectos teratogénicos así como la muerte de los embriones con dosis que no son tóxicas para animal en gestación. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Relación de excipientes La especialidad farmacéutica VINCRISUL contiene los siguientes excipientes: vial del producto: lactosa 6.2. Incompatibilidades VINCRISUL no se debe diluir en soluciones que modifiquen el ph fuera de los límites de 3,5 a 5,5. Debe reconstituirse con solución salina fisiológica al 0,9%, glucosa en agua al 5% o agua para inyección Periodo de validez Producto en estado seco: tres años. Polvo reconstituido: después de hacer una solución de acuerdo con lo que se indica en el epígrafe 4.2 Posología y forma de administración y de haber extraído del vial una porción de la misma, el resto de la solución podrá conservarse en un frigorífico durante 14 días, sin pérdida significativa de potencia. Los viales que se vayan a utilizar varias veces se deben reconstituir con disolventes que contengan un agente bacteriostático (ver también 6.2 Incompatibilidades y 6.4 Precauciones especiales de conservación) Precauciones especiales de conservación Los viales de VINCRISUL deben conservarse en el frigorífico (entre 2ºC y 8ºC). No es necesario usar disolventes que contengan conservantes si las porciones sobrantes se desechan inmediatamente. Las soluciones que contienen conservante y que no han sido usadas deben mantenerse en el frigorífico Naturaleza y contenido del recipiente El envase contiene un vial de vidrio de 1 mg de sulfato de vincristina, con tapón de goma y cápsula de aluminio, protegida por una cubierta de plástico Instrucciones de uso/manipulación Este producto es para uso intravenoso únicamente y deberá ser administrado por personal con experiencia en la administración de citostáticos. La administración intratecal de sulfato de vincristina puede ser letal. VINCRISUL. puede administrase en agua para inyección o en solución salina fisiológica o glucosa en agua en concentraciones de 0,01 a 1 mg/ml. Siempre que lo permitan la solución y el envase, y antes de su administración, los medicamentos para uso parenteral se deben examinar visualmente, para comprobar que ni tienen partículas ni han sufrido decoloración.

10 La neurotoxicidad parece estar relacionada con la dosis. Se debe tener sumo cuidado al calcular y administrar la dosis de VINCRISUL, debido a que la sobredosis puede tener consecuencias graves o mortales. Precaución: Es sumamente importante cerciorarse de que el catéter o la aguja intravenosa estén bien colocados en la vena antes de inyectar VINCRISUL. Si durante la administración intravenosa se produce extravasación en el tejido circundante, la solución puede causar considerable irritación. En este caso, se debe suspender la inyección inmediatamente, inyectando el resto de la dosis en otra vena. La inyección local de hialuronidasa y la aplicación de calor moderado ayudarán a dispersar el medicamento y se cree que pueden minimizar el malestar y la posibilidad de celulitis. VINCRISUL debe ser administrado por medio de un catéter o de una aguja intravenosa de flujo libre. Se debe tener cuidado de que no haya extravasación o hinchazón durante la administración (ver epígrafe 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). La solución se puede inyectar directamente en una vena o en esta a través de una cánula de venoclisis. La inyección de VINCRISUL deberá completarse en aproximadamente un minuto (ver epígrafe 4.5 Interacción con otros otras formas de interacción). Se deben seguir procedimientos adecuados para manipular y desechar los medicamentos anticancerosos. Se han publicado varias pautas al respecto. No hay acuerdo sobre la adecuación o necesidad de todos los procedimientos recomendados en las pautas Presentaciones VINCRISUL 1 mg: Vial con 1 mg de sulfato de vincristina. El envase de venta contiene un prospecto dirigido al paciente, en el que no se reflejan las indicaciones de este medicamento Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización de comercialización LABORATORIO STADA S.L. Frederic Mompou, 5, Sant Just Desvern (Barcelona) 7. FECHA DE APROBACIÓN DE LA FICHA TÉCNICA: Septiembre 2003