HISTORIA DEL TRASPLANTE RENAL. capítulo1 J. ÁLVAREZ GRANDE

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1 J. ÁLVAREZ GRANDE HISTORIA DEL TRASPLANTE RENAL capítulo1 El trasplante renal es uno de los grandes avances de la medicina moderna y ha sido calificado como el milagro del siglo XX. Su comienzo clínico se produce en la década de los 50 de la pasada centuria precedido de experiencias en animales y en humanos que ya anunciaban la posibilidad de utilizar esta terapéutica en enfermos con insuficiencia renal terminal que precisaban la diálisis para mantenerse con vida. A esta primera época pertenecen los experimentos de Emerich Ullmann y Decastello, quienes hicieron los primeros trasplantes entre perros (Viena, 1902), Mathieu Jaboulay y Alexis Carrel, con xenotrasplantes entre animales (Lyon, 1906) y posteriormente con el hombre y los de Serge Voronoy, quien realizó el primer alotrasplante en humanos colocando el riñón de un cadáver en el muslo del paciente (Kiev, 1933). Hasta la década de los 50 se siguieron haciendo muchos alotrasplantes con riñón de cadáver en humanos; destacaron en ello dos grupos de trabajo: uno en París (Hamburger-Küss) y otro en Boston (Merril-Hume). Los riñones se empezaban a colocar, como se hace actualmente, en la pelvis y los resultados continuaban siendo malos por la falta de inmunosupresión. En 1947 Jean Hamburger había publicado un artículo donde planteaba el modo de acción para lograr un trasplante renal con éxito y posteriormente se pudo comprobar todo lo que había anunciado. Efectivamente, en la Navidad de 1952, el grupo de París (Michon-Hamburger) realizó el primer trasplante de madre a hijo, que funcionó durante 22 días demostrando cómo el parentesco genético podía favorecer la tolerancia al injerto y, por tanto, su supervivencia. John P. Merrill, que estaba pasando un año sabático en Londres con el Prof. Peter Medawar (el primero que pensó en el rechazo como un proceso inmunológico), viajó a París durante el acontecimiento y estableció amistad con el Dr. Hamburger, lo que proporcionaría magníficos frutos en el futuro del trasplante. Con la idea asentada del beneficio de una posible tolerancia inmunológica entre donante y receptor, exactamente dos años más tarde (1954), los Drs. Hartwell Harrison y Joseph Murray hicieron en Boston el primer trasplante entre gemelos univitelinos. El Prof. Merrill fue el nefrólogo del caso y supuso todo un éxito, por lo que le siguieron otros 22 trasplantes de las mismas características. Los grupos del Peter Behn Brigham de Boston y del Hospital Necker de París continuaron trabajando al unísono e intercambiando experiencia y fueron obteniendo logros importantes, como el trasplante entre gemelos bicigotos. Los intentos de trasplante efectuados con riñones de cadáver, en los que destacaron David Hume en EE.UU. y Roy Calne en Gran Bretaña, seguían ofreciendo unos resultados decepcionantes por culpa del rechazo y generaban una abierta hostilidad en el entorno, sólo superada por la decisión y valentía de estos cirujanos. Los primeros intentos de inmunosupresión se hicieron con irradiación corporal total del receptor con cobalto y, a veces, del bazo y del injerto. Otras técnicas fueron la esplenectomía, el drenaje del conducto torácico y la timectomía. Aunque ocasionalmente mejoró la supervivencia de algún injerto, estas prácticas se demostraron inaceptables por sus complicaciones (aplasia medular e infecciones). Surgió entonces, en la segunda parte de la década de los 50, el descubrimiento de la 6-mercaptopurina, que después sería sustituida por su derivado imidazólico, la azatioprina. Esta droga, asociada a los esteroides, se utilizó como tratamiento inmunosupresor de rutina a principios de la década los 60. En 1966 se incorporó al arsenal terapéutico la globulina antilinfocito (ALG). En relación al estudio de la identidad entre donante y receptor, Jean Dausset (París) describió en 1958 el primer antígeno leucocitario del sistema MHC (Mayor Histocompatibility Complex) en el ratón. Este sistema antigénico, correspondería al sistema HLA (Human Leukocyte Antigen)de los humanos, que continúa siendo clave en los resultados del trasplante y fue reconocido internacionalmente gracias al impulso recibido por los trabajos de Paul I. Terasaki en Los Ángeles. El estudio del grupo sanguíneo y su compatibilidad entre donante y receptor, el de los antígenos de histocompatibilidad en el sistema HLA de ambos y la prueba cruzada para la detección de anticuerpos preformados en el receptor contra antígenos del sistema HLA en los leucocitos del donante son análisis obligados en los protocolos de trasplante actuales. En 1959 los neurofisiólogos Mollaret y Goulon describieron el coma depassé, que luego se llamaría muerte cerebral y que permitiría, junto con los cambios de legislación, tipificación e inmunosupresión, el gran desarrollo de los trasplantes con órganos de cadáver. Lo iniciaría Guy Alexandre (Bruselas) en 1963 con el primer trasplante renal de un donante cadáver en muerte cerebral y con el corazón latiendo. A mediados de la década de los 60 se hicieron los primeros homotrasplantes con éxito en España. El pionero fue, en 1965, el Dr. Gil Vernet en el Hospital Clínico de Barcelona, con el Dr. Antonio Caralps como nefrólogo, y, al año

2 TRASPLANTE RENAL 2 siguiente, el Dr. Alférez Villalobos en la Clínica de la Concepción de Madrid. Es en esta Fundación Jiménez Díaz, con el Dr. Luis Hernando Avendaño al frente del Servicio de Nefrología, desde donde se dio el gran impulso al trasplante renal en nuestro país. En la década de los 70 se consolidó el trasplante, como se evidenció en la colección de datos de los Registros (nacionales, impulsados por Sociedades Científicas, o transnacionales, como el que dirige Gerhard Opelz desde la Universidad de Heidelberg), gracias al perfeccionamiento de la tipificación HLA, la aceptación generalizada de la muerte cerebral y su reconociemiento legal (con el progreso de las técnicas de reanimación y los cuidados intensivos), aprovechamiento e intercambio de riñones procedentes de cadáver, el incremento de trasplantes de donante vivo y la introducción de nuevos inmunosupresores, como la ciclosporina a finales de esta década. En España fue particularmente eficaz la puesta en marcha por parte del Dr. Rafael Matesanz, a finales de la década de los 80, de la Organización Nacional de Trasplante (ONT). Se trata de la unidad técnica operativa que tiene como finalidad la de coordinar las actividades de donación, extracción, preservación, distribución, intercambio y trasplante de órganos y tejidos en el conjunto del Sistema Sanitario Español y que, con su Red de Coordinadores de Trasplante (el así llamado modelo español ), ha resultado muy operativa. El trasplante históricamente se ha colocado siempre en la vanguardia de la Medicina y su evolución en todas las vertientes (clínica, quirúrgica e inmunológica) ha estado marcada por la concesión de más Premios Nobel que en ningún otro campo de esta disciplina: Alexis Carrel (1912) por describir técnicas de trasplante de órganos. Jean Dausset (1960) primer antígeno leucocitario del sistema MHC. Joseph E. Murray (1990) primer trasplante entre gemelos univitelinos. En el momento presente existen nuevos medicamentos para la prevención y el tratamiento del rechazo agudo y crónico, como anticuerpos mono y policlonales, tacrolimus, micofenolato mofetil o rapamicina, que son muy efectivos y mejor tolerados que los anteriores. Permiten personalizar el tratamiento, disminuir las complicaciones y mejorar así los resultados de una terapia que hoy se practica de rutina en todos los grandes hospitales. Sin embargo, sigue habiendo problemas muy importantes, como el fallo crónico del injerto (por factores inmunológicos y no inmunológicos), el incremento de la incidencia del cáncer, la edad avanzada de los pacientes, que muchas veces da lugar a la muerte del anciano con injerto funcionante, y la diferencia que existe entre la demanda y el número de órganos disponibles. Así, los próximos años pueden ser muy estimulantes al intentar conseguir el traslado del laboratorio a la clínica de los modelos de tolerancia, el éxito del xenotrasplante, la solución a los problemas de rechazo (identidad inmunológica), éticos (animales superiores) e infecciosos (en colonias destinadas a este fin) y el avance en la tecnología de las células madre para fabricar tejidos y órganos que reparen los que están enfermos en vez de trasplantarlos. En este sentido, España ha dado otro paso adelante creando el Centro Nacional de Trasplantes y Medicina Regenerativa (CE- NATMER), que asume todas las competencias de la ONT. Se trata de investigar con células madre procedentes de los preembriones sobrantes de los procesos de fecundación in vitro y conseguir una medicina regenerativa. Lo mejor, sin embargo, sería prevenir o corregir las causas que conducen al fallo renal y que no hubiera necesidad del trasplante. Esta utopía resulta dificil de conseguir, pero lo que sí va a suceder es que los pacientes lleguen cada día con más edad a la situación de insuficiencia renal y con más patología asociada, sobre todo de tipo cardiovascular. Sólo la mejora de las técnicas del trasplante o la medicina regenerativa podrán paliar, en el mejor de los casos, este desafío. BIBLIOGRAFÍA 1. Doyle AM, Lechler RI, Turka LA. Organ Transplantation: Halfway through the First Century. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: Hancock WW. Nephrology Forum: The past, present, and future of renal xenotransplantation. Kidney Int. 1997; 51(3): Matesanz R. El Centro Nacional de Trasplantes y Medicina Regenerativa (CENATMER). Nefrología. 2004; XXIV (3): Morris PJ. Transplantation. A medical miracle of the 20 th century. N Engl J Med. 2004; 351(26): Ramanathan V, Goral S, Helderman JH. Renal Transplantation. Semin Neprol. 2001; 21(2): Rico J, Miranda B, Cañón JF, Cuende N, Naya MT, Garrido G, y cols. Presentación de la Organización Nacional de Trasplantes. Nefrología. 2003; XXIII (Supl 5): Starzl TE. The development of clinical renal transplantation. Am J Kidney Dis. 1990; 16(6 ):

3 ESTADÍSTICAS DE LA DONACIÓN Y EL TRASPLANTE EN LATINOAMÉRICA 2 R. MATESANZ ACEDOS R. MIZRAJI capítulo SITUACIÓN GENERAL DE LATINOAMÉRICA Latinoamérica cuenta con una población de millones de personas, con un PIB de dólares per cápita, una expectativa de vida de 70 años, un índice de desarrollo humano de 0,777, un incremento anual de la población del 1,5% y una población mayor de 65 años del 6%. El trasplante renal es hoy una terapéutica absolutamente probada que se realiza en todo el mundo como una terapéutica de alternativa en el tratamiento de la insuficiencia renal crónica extrema. Esta terapéutica comparada con las diferentes opciones al tratamiento de la insuficiencia renal crónica, como la diálisis, presenta dos claras ventajas: 1. Otorga al paciente y a su familia mejor calidad de vida. Tabla 1. Prevalencia de diálisis y tasa de trasplante renal pmp en Latinoamérica en , 4. Trasplante pmp Diálisis pmp República Dominicana 3,8 80 México 20,2 300 Uruguay 30,6 809 Venezuela 7,5 333 Perú 2,5 50 Paraguay 0,6 81 Guatemala 6,9 158 Ecuador 5,7 53 Cuba 18,4 134 Costa Rica 25,9 148 Colombia 12,6 273 Chile 14,8 563 Brasil 16,7 411 Argentina 20,3 603 Bolivia Totales 13, Implica para las administraciones sanitarias una terapéutica mucho mas económica que la diálisis. La prevalencia de la insuficiencia renal crónica se situaba en la década de los 90 en 129 pacientes por millón de población (pmp), siendo en 2001 de 349 pmp, con una incidencia en diálisis de 91 pmp siendo la estimada de 130 pmp, es decir, que existe un número muy importante de pacientes hoy sin cobertura por diferentes motivos 2. Los datos de la tabla 1 muestran la prevalencia de diálisis y la tasa de trasplante renal vivo y cadavérico pmp del año Promedialmente la prevalencia de pacientes en tratamiento sustitutivo por diálisis era de 353 pmp en el año Surge claramente de estos datos que la detección de pacientes es muy diferente entre los países, lo que merece un análisis independiente, pero dentro de sus causas podemos citar: Dificultad en el acceso económico al tratamiento. Falta de detección de pacientes con insuficiencia renal crónica (nos inclinamos mucho más por estos factores que por el subregistro de pacientes). Evolución global de la donación y el trasplante en Latinoamérica Latinoamérica tiene una larga historia en trasplante renal que se inició en el año 1957 con el primero, que tuvo lugar en Argentina. 40 años de experiencia, hay un total de trasplantes desde la década de los 80 hasta el momento actual de casi El crecimiento del trasplante renal es muy importante: cabe destacar la duplicación del número de trasplantes cadavéricos (tabla 2). A pesar de estos avances, la tasa de donación de Latinoamérica fue de 5,8 donantes pmp en al año 2004, pero debemos mencionar un problema muy importante vinculado directamente a la financiación del tratamiento sustitutivo de la insuficiencia renal crónica, que incluye diálisis y trasplante, pues la mayoría de los países tienen una cobertura parcial de su población y en algunos países llega sólo al 20 o 25% de la población, lo que evidentemente significa una dificultad para el desarrollo, sin dejar de reconocer los importantes problemas organizativos y de formación de profesionales, que hacen la situación más compleja.

4 TRASPLANTE RENAL 4 Tabla 2. Evolución de la donación y el trasplante en , Población en millones Número de trasplantes Trasplantes pmp 2,2 3,3 5,3 8,1 12,6 13,9 Totales acumulados Trasplantes cadavéricos (%) Aspectos legales y organizativos La primera Organización Nacional de trasplante en Latinoamérica data del año 1978 en Uruguay, seguida por Brasil en 1979; y la primera ley de donación y trasplante de Latinoamérica es de Brasil en el año 1968 y le siguió Uruguay en Dentro de las legislaciones de Latinoamérica hemos tomado algunos aspectos de interés para hacer una tabla comparativa de la situación: Tipo de consentimiento. Penalización del comercio de órganos. Diagnóstico legal de muerte cerebral. Donación de vivo no emparentado. Trasplante de médula ósea. Terapia celular. Existencia o no de registro voluntario de donantes (tabla 3) 1, 4. Respecto al diagnóstico de muerte encefálica, el 50% necesita EEG por ley y el 75% la presencia de un neurólogo para la certificación de la muerte cerebral. Sin duda éstos son dos obstáculos para definir una muerte cerebral que dificultan el operativo de donación y lo hacen más prolongado y costoso, pero no más seguro que la utilización del test clínico y el Doppler como auxiliar paraclínico. Todos penalizan el comercio, pero el 50% admite el donante vivo no relacionado en relación al trasplante renal. El registro voluntario de donantes existe en 10 de los 12 países consultados, lo que supone otro elemento que hay que considerar a la hora de evaluar coste/beneficio en cuanto a donación se refiere. Cabe destacar que varios países se han introducido legalmente en la terapia celular, lo cual parece muy positivo pero hace reflexionar cuando observamos los defectos que presentan las diferentes legislaciones sobre aspectos éticos y operativos. Tabla 3. Aspectos legales. DV MC Test Segundo MO TC Cambios RD País Consent (1) PC (2) N/R (3) (4) clínico EEG Neurólogo EEG Observación Doppler (5) (6) próximos Cuáles (7) Argentina Informado Sí No Sí Sí Sí Sí No 6 h Sí Sí No Sí C Presunto Sí Brasil Informado Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Colombia Presunto Sí Sí Sí Sí No Sí No No Sí No Sí Sí Costa Rica Presunto Sí Sí Sí Sí No Sí No No No No Sí República Presunto Sí No Sí Sí No Sí 6 h No Sí Sí No Dominicana Ecuador Presunto Sí No Sí Sí Sí Sí Sí 3-6 h No Sí No Sí Guatemala Informado Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí 6 h No Sí Sí No México Sí Sí Sí Sí Sí No Sí 0-3 h No No Sí Sí Eliminar Sí EEG, TC Paraguay Presunto Sí Sí Sí Sí Sí Sí No 3-6 h No No Sí Sí Sí Perú Informado Sí No Sí Sí Sí Sí No 6 h No No No Sí Uruguay Informado/ Sí No Sí Sí No No No 90 min No Sí Sí Sí TC Sí presunto Venezuela Informado Sí Sí Sí No No No No Sí Sí C Presunto Sí 1. Consentimiento; 2. Penaliza el comercio; 3. Donante vivo no relacionado; 4. Muerte Cerebral; 5. Medula ósea; 6. Terapia celular; 7. Registro de donante voluntario.

5 5 ESTADÍSTICAS DE LA DONACIÓN Y EL TRASPLANTE EN LATINOAMÉRICA Si vemos la tabla y comparamos con las tasas de donación, es muy claro y ya conocido por todos que legislación y tasas de donación van por caminos diferentes y que ningún cambio legislativo va a modificar drásticamente las tasas de donación. Sin embargo el consentimiento presunto ocupa casi el 50% (6/12) y dos países están procesando cambios legislativos en ese sentido. DONACIÓN DE ÓRGANOS La tasa de donantes en Latinoamérica ha tenido un incremento notable en los últimos 25 años, fundamentalmente a partir de la década de los 90, donde el inicio de la cooperación española con su modelo de coordinación de trasplante y la permanente cooperación desde los Proyectos Siembra de los años 94 y 95 hasta el Alianza de 2000 han sido absolutamente determinantes; hoy día se habla de la figura del coordinador de trasplante en toda Latinoamérica (tabla 2). Las tablas 4 y 5 muestran las tasas donación de los años 2003 y Existe una diferencia clara entre la situación del Cono Sur y el resto de Latinoamérica, donde además de los aspectos organizativos en cuanto a donación y trasplante, se cuenta con financiación específica para diálisis y trasplante renal con una cobertura universal (Argentina, Brasil, Chile y Uruguay). Trasplante renal cadavérico y vivo La situación en el mundo respecto al trasplante de cadáver frente al vivo es muy distinta y marca además realidades sociales y culturales muy diferentes. La tabla 2 muestra la evolución del trasplante y su crecimiento en los últimos 25 años, donde se destaca el fuerte incremento del donante cadavérico y el porcentaje del 50% de trasplante intervivo. Las tablas 4 y 5 muestran las tasas y el número total de trasplantes por país. La donación de órganos no es un tema sencillo, lo que queda patente en que en los últimos 10 años existen países desarrollados que han disminuido sus tasas de donación a pesar de contar con recursos y un gasto importante de su PIB en salud. Es decir, que en la donación, y por tanto en el trasplante renal, no es solamente el gasto en saludo, sino que influyen múltiples factores, dentro de los cuales el sistema organizativo de la procuración de órganos, los recursos humanos y su formación constituyen los elementos más importantes que influyen en los resultados, así como el acceso a las diferentes alternativas terapéuticas con las que cuenta la población. Si vemos los resultados y las posibilidades de donación observamos claramente que es necesario potenciarla en Latinoamérica. Considerando la capacidad generadora teórica de un país entre 30 y 40 donantes por millón de población, tenemos una pérdida de donantes muy importante, con un fallo claro en la detección de muertes encefálicas, a Tabla 4. Datos de donación y trasplante renal del año 2003 en diferentes países de Latinoamérica. Donantes Trasplante renal Trasplante renal Trasplante renal Trasplante renal cadavéricos cadavérico cadavérico I/V intervivo País Población pmp Número total pmp Número total pmp Argentina 36,5 8, , ,55 Brasil , ,27 Chile 15, ,8 s/d s/d Colombia s/d s/d Costa Rica 3,9 5, , ,2 Cuba 11, s/d s/d Salvador 6,4 0,2 2 0, Guatemala 11,7 0, s/d s/d Panamá 2,9 5,3 27 9,3 5 1,4 Perú 26,7 2, , ,9 República Dominicana 8,5 51 Uruguay 3 16, ,8 3 1 Venezuela 25,5 1,9 84 3,3 59 2,3 Bolivia Totales 5,5 9,97 4,7

6 TRASPLANTE RENAL 6 Tabla 5. Donación y trasplante en Donantes Trasplante renal Trasplante renal Trasplante renal Trasplante renal cadavéricos cadavérico cadavérico intervivo intervivo País Población pmp Número total pmp Número total pmp Argentina 36,5 10, , Brasil 171 8, ,7 Chile 15,4 8, ,1 s/d s/d Colombia ,8 81,7 1,9 Costa Rica 3,9 5,8 36 9, ,2 Cuba 11, ,36 Salvador 6,4 0,3 8 1,2 20 3,1 Guatemala 11,7 0, ,9 Panamá 2,9 6, s/d s/d Perú 26,7 1,7 43 1,6 24 0,9 Repúlica Dominicana 8, ,8 Uruguay 3,1 19, ,7 9 2,9 Venezuela 25,5 1,9 92 3, ,2 México 110 2, , Ecuador 13 1,2 32 2,5 41 3,2 Paraguay ,6 Bolivia 9 1,2 16 1,7 s/d s/d Totales 5,8 8,6 5,3 Tabla 6. Centros de trasplante renal. Número total y centros pmp. País Uruguay Argentina Chile Colombia Venezuela Brasil Perú % negativa lo cual se suma una negativa a la donación que promedia el 50% (tabla 6) 1. Dos puntos clave para el futuro, que son absolutamente básicos si pretendemos continuar con el aumento de la donación cadavérica. Los centros de trasplante en los diferentes países se observan en la tabla 7. RESUMEN Latinoamérica ha tenido un claro crecimiento en cuanto a la donación de órganos en los últimos 10 a 15 años, lo que tiene una clara vinculación con la cooperación española y el desarrollo de la coordinación de trasplantes en los diferentes países, aunque con modelos organizativos aún con mucho por mejorar que dejan claros tres problemas básicos: 1. Fallo en la detección de muertes encefálicas. 2. Alta tasa de negativa familiar a la donación. 3. Inequidad de acceso a la terapéutica. Tabla 7. Centros de trasplante renal. Número total y centros pmp. País Número/pmp Argentina 46/1,24 Brasil 140/0,8 Paraguay 5/1 Uruguay 4/1,29 Chile 20/1,29 Colombia 21/2 Venezuela 14/0,54 Perú 7/0,26 Guatemala 2/0,18 Ecuador 10/0,76 Costa Rica 4/1 República Dominicana 4/0,47 México 133/1,2

7 7 ESTADÍSTICAS DE LA DONACIÓN Y EL TRASPLANTE EN LATINOAMÉRICA Debemos comprender que la donación va directamente relacionada a la estructura organizativa y ésta a la formación profesional. Latinoamérica, a través del Grupo Punta Cana, tiene una página web donde pudimos obtener esta valiosa información, que esperamos que sea de utilidad y permita una reflexión y la búsqueda de soluciones. BIBLIOGRAFÍA Otros trabajos publicados 1. Grupo Punta Cana. Coordinadores de Trasplante de Latinoamérica. (inicio en 2001). 2. Registro Latinoamericano de la Sociedad Latinoamericana de Nefrología e Hipertensión arterial (2001). 3. Registro de la Sociedad Latinoamericana de Trasplantes (2001) Foro Iberoamericano de Trasplantes. Cartagena, 2004.