CÁNCER DE PULMÓN. Curso de la ESO en español febrero 2005 Coordinadores: M. Sánchez-Céspedes, ES - R. Rosell, ES

Transcripción

1 CÁNCER DE PULMÓN Curso de la ESO en español febrero 2005 Coordinadores: M. Sánchez-Céspedes, ES - R. Rosell, ES Auditorio Centro Nacional de Investigación Oncológicas (CNIO) Melchor Fernández Almagro, Madrid La reproducción del material de este libro está condicionada a la obtención previa del permiso correspondiente de los ponentes.

2 ÍNDICE Introducción Programa del curso Lista de ponentes Contribuciones de los ponentes Sesión I: Etiología y bases moleculares del cáncer de pulmón Moderador: Ángel López-Encuentra Epidemiología del cáncer de pulmón José Franco Factores de susceptibilidad al cáncer de pulmón Juan Miguel Barros Dios Carcinógenos y origen del cáncer de pulmón Julián Carretero Alteraciones genético-moleculares en el cáncer de pulmón Montserrat Sánchez-Céspedes Telómeros y telomerasa en cáncer de pulmón Jean Charles Soria Lectura crítica de los artículos sobre factores etiológicos del cáncer de pulmón Esteve Fernández-Muñoz Sesión II: Alteraciones genético-moleculares en cáncer de pulmón: utilización clínica Moderador: Rafael Rosell Clasificación histológica y lesiones preneoplásicas en cáncer de pulmón José Ramírez Búsqueda de marcadores moleculares para la detección precoz del cáncer de pulmón.. 89 Luis M. Montuenga Factores pronósticos en cáncer de pulmón Ángel López-Encuentra Aplicación de las matrices de tejido ("tissue microarrays") al estudio de los carcinomas de pulmón no microcíticos Fernando López-Ríos Metilación y cáncer de pulmón Manel Esteller Sesión III: Perspectivas de las nuevas terapias en cáncer de pulmón Moderador: Montserrat Sánchez-Céspedes Dianas moleculares y nuevas terapias Rafael Rosell Factores de resistencia a quimioterapia en cáncer de pulmón Miquel Taron Terapia génica Noemí Regüart Cuidados de enfermería en las nuevas modalidades terapéuticas Ana Jiménez Avances en el manejo multimodal del cáncer de pulmón no microcítico Pilar Garrido Actualización del tratamiento de cáncer de pulmón José Miguel Sánchez Índice 5

3 Introducción En primer lugar les damos nuestra más cordial bienvenida a este segundo curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) en el CNIO sobre cáncer de pulmón. El primero, que versó sobre cáncer de mama, se celebró en octubre de El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer en los países occidentales. El factor etiológico responsable de la mayor parte de los casos es el tabaco. Durante este curso, además del efecto de los carcinógenos del tabaco se tratará de los genes alterados en los tumores pulmonares así como de otras anormalidades moleculares que tienen lugar durante el desarrollo de este tipo de cáncer. El pronóstico de los pacientes con cáncer de pulmón depende claramente del estadio tumoral en que se diagnostica la enfermedad. Varios estudios han demostrado que es posible detectar alteraciones genéticas y moleculares en lavados broncoalveolares de pacientes con cáncer de pulmón y se están llevando a cabo trabajos prospectivos que determinarán su posible uso en el diagnóstico precoz de este tipo de cáncer. Otras investigaciones revelan factores moleculares relacionados con la respuesta a la terapia, los patrones de toxicidad y el pronóstico del enfermo de cáncer de pulmón. Como consecuencia de los estudios dedicados a la elucidación del conjunto de alteraciones genéticas y de las vías moleculares que producen la formación de un tumor esperamos que se produzcan mejoras en el tratamiento del cáncer en un futuro no muy lejano. Algunos de estos esfuerzos ya han dado sus frutos con el diseño de drogas dirigidas a alteraciones genéticas concretas, como es el caso del fármaco STI571 para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica. Durante el curso se presentarán los fármacos que actualmente se están ensayando o se están desarrollando para el tratamiento del cáncer de pulmón. La contribución de cada ponente en esta publicación ha sido especificada en la portadilla correspondiente. Esperamos sinceramente les sirva de referencia en el estudio de esta neoplasia. Un saludo muy cordial, Montserrat Sánchez-Céspedes Jefe del Grupo de Cáncer de Pulmón CNIO Rafael Rosell Jefe del Servicio de Oncología Médica Institut Català d Oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Introducción 7

4 PROGRAMA Jueves 17 de febrero Bienvenida Miguel Ángel Piris Sesión I: Etiología y bases moleculares del cáncer de pulmón Moderador: Ángel López-Encuentra Epidemiología del cáncer de pulmón José Franco Factores de susceptibilidad al cáncer de pulmón Juan Miguel Barros Dios Carcinógenos y origen del cáncer de pulmón Julián Carretero Café Alteraciones genético-moleculares en el cáncer de pulmón Montserrat Sánchez-Céspedes Telómeros y telomerasa en cáncer de pulmón Jean Charles Soria Lectura crítica de los artículos sobre factores etiológicos del cáncer de pulmón Esteve Fernández Viernes 18 de febrero Sesión II: Alteraciones genético-moleculares en cáncer de pulmón: utilización clínica Moderador: Rafael Rosell Clasificación histológica y lesiones preneoplásicas en cáncer de pulmón Josep Ramírez Búsqueda de marcadores moleculares para la detección precoz del cáncer de pulmón Luis M. Montuenga 8 Cáncer de pulmón

5 10.20 Café Factores pronósticos en cáncer de pulmón Ángel López-Encuentra Aplicación de las matrices de tejido ("tissue microarrays") al estudio de los carcinomas de pulmón no microcíticos Fernando López-Ríos Metilación y cáncer de pulmón Manel Esteller Almuerzo Sesión III: Perspectivas de las nuevas terapias en cáncer de pulmón Moderador: Montserrat Sánchez-Céspedes Dianas moleculares y nuevas terapias Rafael Rosell Factores de resistencia a quimioterapia en cáncer de pulmón Miquel Taron Café Terapia génica Noemí Regüart Cuidados de enfermería en las nuevas modalidades terapéuticas Ana Jiménez Avances en el manejo multimodal del cáncer de pulmón no microcítico Pilar Garrido Actualización del tratamiento de cáncer de pulmón José Miguel Sánchez Programa 9

6 PONENTES Juan Miguel Barros Dios Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, ES Julián Carretero Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid, ES Manel Esteller Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid, ES Esteve Fernández Institut Català d'oncologia y Universitat de Barcelona, Barcelona, ES José Franco (franco_jos@gva.es) Hospital Clínico Universitario, Valencia, ES Pilar Garrido (pgarrido.hrc@salud.madrid.org) Hospital Ramón y Cajal, Madrid, ES Ana Jiménez (ajimenezarate@hotmail.com) Institut Català d'oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, ES Ángel López-Encuentra (lencuent@h12o.es) Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, ES Fernando López-Ríos (flopezrios.hdoc@salud.madrid.org) Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, ES 10 Cáncer de pulmón

7 Luis M. Montuenga Centro de Investigación Médica Aplicada, Universidad de Navarra, Pamplona, ES Miguel Ángel Piris Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid, ES José Ramirez Hospital Clinic, Universitat de Barcelona, ES Noemí Regüart Institut Català d'oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, ES Rafael Rosell (rrosell@ns.hugtip.scs.es) Institut Català d'oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, ES José Miguel Sánchez (jmst@ns.hugtip.scs.es) Institut Català d'oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, ES Montserrat Sánchez-Céspedes (msanchez@cnio.es) Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid, ES Jean-Charles Soria (soria@igr.fr) Institut Gustave-Roussy, Paris, FR Miquel Taron (mtaron@saludalia.com) Institut Català d'oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, ES Ponentes 11

8 Sesión 1 ETIOLOGÍA Y BASES MOLECULARES DEL CÁNCER DE PULMÓN Moderador: Ángel López-Encuentra

9 EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PULMÓN José Franco Hospital Clínico Universitario, Valencia Contenido: Resumen de la ponencia Bibliografía Artículo del ponente

10 Epidemiología del cáncer de pulmón José Franco Servicio de Neumología Hospital Clínico Universitario, Valencia El tabaco es la causa principal de cáncer de pulmón, siendo responsable de más del 90% de los casos no sólo directamente sino indirectamente (tabaquismo pasivo) y en asociación con otras sustancias. Existen otras causas (polución ambiental, laboral o en los hogares) y factores modificadores del riesgo individual como la dieta o la susceptibilidad genética. Sin embargo, el consumo de cigarrillos es el elemento que confiere el carácter de epidemia a la enfermedad. Además, debido a la clara relación entre tabaco y cáncer de pulmón, se puede considerar al cáncer de pulmón como marcador del tabaquismo de una población. El hábito de fumar se ha iniciado en momentos diferentes y ha seguido patrones distintos según las características culturales y socioeconómicas de cada país. En países como Estados Unidos o el Reino Unido se adquirió tempranamente en el siglo XX, primero en varones y poco después en mujeres, y comenzó a declinar en los años 60. En España sin embargo, se desarrolló tardíamente respecto a estos países y las mujeres se incorporaron a fumar mucho después que los varones. La supervivencia global del cáncer de pulmón es baja (sólo del 10-13% a los 5 años) y no ha cambiado sustancialmente durante las últimas 2 décadas a pesar del desarrollo de tratamientos multidisciplinarios en pacientes con estadios más avanzados de la enfermedad. Esto determina una estrecha correlación entre incidencia y mortalidad, de manera que se puede estudiar la evolución de la epidemia en una población dada a partir de los datos de mortalidad. El hábito de fumar se establece generalmente a una edad temprana y tiende a seguir patrones específicos para cada generación (hábito generacional). Además existe un largo período de latencia de unos 30 años entre el establecimiento del hábito de fumar y el desarrollo de la enfermedad, que se manifiesta de forma más temprana en los individuos más jóvenes y se extiende posteriormente a los de mayor edad. Así, de la misma manera que los datos de mortalidad por cáncer de pulmón son un indicador del hábito tabáquico de la población durante las décadas pasadas, también los cambios recientes en el hábito de fumar junto con las tendencias de la mortalidad en las jóvenes generaciones permiten predecir el curso de la epidemia en el futuro. Según datos de la Encuesta Nacional de Salud, el consumo de tabaco en la población española mayor de 16 años ha disminuido en hombres del 64% en 1978 al 42% en 2001 y ha aumentado en mujeres del 17% en 1978 al 27,2% en Este diferente comportamiento respecto al tabaco según el género se refleja también en las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón. En hombres, la tasa estandarizada para todas las edades se ha doblado en las últimas décadas (de 31,4 x en 1973 a 64,2 en 2001). Sin embargo, en mujeres las tasas han permanecido bajas hasta recientemente (6,3 en 1973 y 6,4 en 1997) difiriendo apenas de lo esperado en una población nunca fumadora, pero en los últimos años empieza a observarse un incremento significativo (7,6 en 2001). Respecto a las tasas específicas por edad, en varones se observan incrementos en todos los grupos mayores de 35 años, pero en los más jóvenes (30-34 años) la mortalidad ha disminuido desde En mujeres el patrón es muy diferente: las tasas disminuyen en la mayoría de los grupos de edad hasta finales de la década de los 80 y después aumentan significativamente en los grupos más jóvenes. Debido al carácter generacional del hábito tabáquico, el estudio de la mortalidad mediante modelos edad-periodo-cohorte constituye una aproximación más exacta a la evolución de la epidemia Epidemiología del cáncer de pulmón 17

11 de cáncer de pulmón. Utilizando este método se puede observar que el efecto cohorte aumenta en varones hasta las generaciones nacidas alrededor de 1952, y después la mortalidad disminuye ligeramente en los más jóvenes. En mujeres, sin embargo, el efecto cohorte disminuye hasta las generaciones nacidas en 1932 y aumenta de forma marcada a partir de En resumen, sobre la base de las variaciones de la mortalidad en las jóvenes generaciones y los datos sobre el consumo de tabaco se pueden esperar cambios de tendencia en la evolución de la epidemia de cáncer de pulmón en España. Así, en mujeres, el incremento de mortalidad observado en las más jóvenes señala el comienzo de la epidemia de cáncer de pulmón debido al continuo aumento de la prevalencia de mujeres fumadoras. Por el contrario en hombres, considerando la leve disminución de la mortalidad en los más jóvenes, es posible prever una evolución más favorable de la epidemia si la prevalencia de tabaquismo sigue disminuyendo. Por último, la discreta pero significativa disminución de la mortalidad observada en mujeres hasta finales de los años 80 podría estar relacionada con una menor exposición al tabaquismo pasivo en casa como consecuencia de la disminución del número de varones fumadores. Bibliografía: Bray F, Tyczynski JE, Parkin DM. Going up or coming down? The changing phases of the lung cancer epidemic from 1967 to 1999 in the 15 European Union countries. Eur J Cancer Jan; 40(1): Franco J, Pérez-Hoyos S, Plaza P. Changes in lung-cancer mortality trends in Spain. Int J Cancer Jan 1; 97(1): Cáncer de pulmón

12 Int. J. Cancer: 97, (2002) 2002 Wiley-Liss, Inc. Publication of the International Union Against Cancer CHANGES IN LUNG-CANCER MORTALITY TRENDS IN SPAIN José FRANCO 1 *,Santiago PÉREZ-HOYOS 2 and Pedro PLAZA 3 1 Servicio de Neumología, Hospital Clínico Universitario, Valencia, Spain 2 Escuela Valenciana de Estudios para la Salud, Valencia, Spain 3 Servicio de Neumología, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia, Spain Severalchangesinsmokingpatternsoverthepastdecades in Spain can be expected to result in ashift in lung-cancer mortality rates. We examined time trends in lung-cancer mortality from using a log-linear Poisson ageperiod-cohort model. The standardized lung-cancer mortality rate for men almost doubled, from 31.4 per 100,000 in 1973to58.6in1997,withanaverageannualincreaseof2.7%. Mortality increased for male generations born until 1952 as a consequence of the increasing cigarette smoking in successive birth cohorts. However, the slight downward trend observed for the 2youngest generations suggests amore favorable outcome of the lung-cancer epidemic among Spanish males in the coming years, if this trend continues. For women, mortality rates were 5to 9times lower than those for men, 6.3 per 100,000 in 1973 and 6.4 in However, the increasing mortality among younger generations born since 1942 reflects the rise in the prevalence of smoking women during the last decades and can be expected to spread to older age groups as acohort effect, indicating the early phase of the smoking-related lung-cancer epidemic among Spanish females. The decreasing mortality trend observed in women until the late 1980s could be attributed to a lower exposure to environmental tobacco smoke at home as aresult of asignificant reduction in the prevalence of smoking men Wiley-Liss, Inc. Key words: lung-cancer mortality; Spain; smoking habits; age-period-cohort model; time trends In Mediterranean countries and in Spain since 1990, malignant tumors are the leading cause of death, whereas heart diseases are placed second. 1 Lung cancer is the most frequent fatal cancer among men in Spain 2 aswell as in many other developed countries. Because of the poor survival from lung cancer, there is aclose correlation between incidence and mortality. The overall 5-year survival rate of 10 13% has not changed over the past 2decades, though the implementation of multimodality therapy in locally advanced disease has begun to modestly improve survival in patients with more advanced stages of disease. 3 Cigarette smoking plays adominant role in lung-cancer causation, being responsible for up to 90% of the lung-cancer epidemic, not only directly but indirectly (passive smoking) and in association with other substances such as asbestos and radon. 4 Smoking patterns have changed markedly and in different directions in several countries over the past decades; therefore, time trends in lung-cancermortalitydifferbetweencountries,cohortsandsexes. 5 Several changes in smoking habits in Spain, such as adecline in the prevalence of smoking among men and arise among women, can be expected to result in ashift in lung-cancer mortality trends. Because tobacco smoking habits are generally established at an early age and are characteristic for a given birth cohort, 5 the development of the lung-cancer epidemic can be analyzed most accurately by studying age-specific rates by birth cohort. 6 We analyzed trends in lung-cancer mortality in Spain from , using apoisson log-linear age-period-cohort model. MATERIAL AND METHODS Population figures and data on deaths from lung cancer in Spain during the period were obtained from official publications of the Instituto Nacional de Estadística (INE, National Institute of Statistics). The population was that estimated at 1July of each year by the INE based on official censuses. Deaths from lung cancercorrespondedtocode162oftheinternationalclassification of Diseases, Eighth and Ninth Revisions (ICD-8 and ICD-9). From these data, age-specific death rates for 5calendar periods of 5years each ( to ) and 9age groups of 5 years each (30 34 to years) were derived. Using this classification of age and time, 13 overlapping birth cohorts of 10 yearseachwereidentifiedanddefinedaccordingtothecentralyear of birth (1902/3 to 1962/3). Because death certification is less reliable at elderly ages and problems arise from random variation fromsmallnumbersatyoungages,onlytheagegroupsbetween30 and 74 years were considered. 7 Age-standardized mortality rates were calculated for men and women using the direct method with the Spanish population of 1980 as the reference. The percent annual change in age-specific rates was calculated from aregression equation after transforming the dependent variable (single calendar year rate) into natural logarithms, with the year as the independent variable. The coefficient B(slope) in the equation with a95% confidence interval (CI) was considered the mean annual percentage of variation. Based on the matrix of lung-cancer deaths and population broken down by 5-year calendar period and age group, the effects of age, period and cohort were calculated through alog-linear Poisson model fitted using the S-PLUS program (Insightful Corp., Seattle, WA) with the appropriate macro adapted from the Decarli and La Vecchia 8 GLIM macro. Estimates were derived from the model, including the 3 factors that minimize the sum of the Euclidean distances from the 3 possible 2-factor models: age period (AP), age cohort (AC) and cohort period (CP). The procedure of minimization is based on the least squares weighted on the inverse of the log-likelihood of each 2-factor model. 7 Log-likelihood ratio statistics (deviance) were used to test the goodness of fit, while the difference between 2models was tested by comparing the change in the deviance with the degrees of freedom. This test, however, often indicates lack of fit in population-based data even when the model appears qualitatively to describe the data well since the number of events (deaths) is often large, so even small departures from the model are detected. 9 Assuming no period or cohort slope, the average of the period values was fixed at unity, as was the average of the cohort values; thus, age values were of the same order of magnitude as agespecific rates. 7 Becauseage,periodandbirthcohortvariablesarearithmetically interrelated, knowing 2of them fixes the third, implying that the chosen solution is not unique, 10 aproblem known as nonidentifi- *Correspondence to: Servicio de Neumología, Hospital Clínico Universitario, Avda. Vicente Blasco Ibáñez 17, Valencia, Spain. Fax: jfs01v@nacom.es Received4July2000;Revised17April,19July2001;Accepted30July 2001

13 LUNG-CANCER MORTALITY IN SPAIN 103 FIGURE 1 Age-standardized lung-cancer mortality rates for men and women in Spain, from TABLE I GOODNESS OF FIT FOR AND COMPARISONS BETWEEN DIFFERENT AGE, PERIOD AND COHORT POISSON REGRESSION MODELS OF LUNG-CANCER MORTALITY FOR MALES IN SPAIN Model Residual Change Deviance d.f. Deviance d.f. p Age (A) 6, , , Age-period (AP) Age-cohort (AC) Age-period-cohort (APC) A vs. AP. 2 A vs. AC. 3 AP vs. APC. 4 AC vs. APC. d.f., degrees of freedom. FIGURE 2 Age-specific lung-cancer mortality rates by 5-year age intervals and birth cohort for Spanish males. TABLE II GOODNESS OF FIT FOR AND COMPARISONS BETWEEN DIFFERENT AGE, PERIOD AND COHORT POISSON REGRESSION MODELS OF LUNG-CANCER MORTALITY FOR FEMALES IN SPAIN Model Residual Change Deviance d.f. Deviance d.f. p Age (A) Age-period (AP) Age-cohort (AC) Age-period-cohort (APC) A vs. AP. 2 A vs. AC. 3 AP vs. APC. 4 AC vs. APC. d.f., degrees of freedom. ability of parameters. Moreover, when the majority of age-specific rates are in the same direction, both cohort-of-birth and period-ofdeath patterns are similar and it is difficult to establish whether the major underlying trend is a cohort or period effect. Consequently, the results of the model should be chiefly viewed as a guide toward summarizing overall tendencies, and age-specific rates should be considered before any conclusions are drawn. 7 RESULTS The standardized lung-cancer mortality rate for men almost doubled over the study period, from 31.4 per 100,000 in 1973 to 58.6 in 1997, with an average annual increase of 2.7% (95% CI ). For women, mortality rates were 5 to 9 times lower than that for men (Fig. 1), 6.3 and 6.4 per 100,000 in 1973 and 1997, respectively; there was a slight annual decrease of 0.7% (95% CI FIGURE 3 Results of age, period and cohort modeling for Spanish men. Age values are expressed as rates per 100,000 population. Period-of-death and cohort-of-birth values are expressed in relative terms against their weighted average set to unity. 1.1 to 0.3) until 1988 and then an increase of 1.5% (95% CI ) annually. Age-specific trends in lung-cancer mortality rates for men showed a statistically significant annual increase over the whole study period in all groups aged 35 years and over, ranging from 2.1% (95% CI ) annually for the age group 65 to 69 years to 4.5% (95% CI ) for the age group 40 to 44 years. In the youngest group (30 34 years), rates increased until 1988, with an opposite trend thereafter of 5.4% (95% CI 10.1 to 0.7) annually. For women, the patterns were quite different: age-specific mortality rates showed a statistically significant decrease over the whole study period in groups aged 55 years and over, ranging from 0.5% (95% CI 0.1 to 0.9) annually among 70- to 74-year-olds to 1.0% (95% CI 0.3 to 1.6) among 55- to 59-year-olds; this decline was also observed until 1984 for groups aged 35 to 54 years. However, since 1984, rates have increased significantly in younger groups (30 49 years), ranging from 3.9% (95% CI ) annually in 45- to 49-year-olds to 7.9% (95% CI ) in 35- to 39-year-olds. Tables I and II show the goodness of fit (scaled deviances) for the age-period-cohort models and comparisons between models. Mortality trends for both genders were better explained by the full

14 104 FRANCO ET AL. FIGURE 6 Prevalence of smoking among men and women aged 16 years and above in Spain, from FIGURE 4 Age-specific lung-cancer mortality rates by 5-year age intervals and birth cohort for Spanish females. FIGURE 5 Results of age, period and cohort modeling for Spanish women. Age values are expressed as rates per 100,000 population. Period-of-death and cohort-of-birth values are expressed in relative terms against their weighted average set to unity. age period cohort (APC) model, though the APC model fit mortality data only for women (deviance 26.7 on 21 degrees of freedom, p 0.18). For men, deviances were greater than those for women and the APC model did not fit, probably due to the large number of deaths, though overdispersion could exist. One must be cautious with the interpretation of the multiplicative age, period and cohort effects resulting from the modeling. Both period and cohort effects were statistically significant for men and women when the APC model was compared with the AC or AP submodel. As expected, mortality increased with age in both sexes. For men (Figs. 2, 3), the cohort effect was steadily upward to the cohort born around 1952, with a slight reversal downward for the 2 youngest generations; also, a rising period effect was observed up to For women (Figs. 4,5), cohort values decreased moderately until the cohort born around 1932, then leveled off and increased for young women born since 1942; moreover, there was evidence of a period effect downward until 1987 and upward thereafter. DISCUSSION Recent changes in mortality from lung cancer are mainly related to changes in smoking patterns over the past decades. 11 Unfortunately, in Spain, question-based studies on the general public s tobacco consumption are available only since Rates observed in young adults should reflect recent carcinogenic exposure and can be expected to spread to older age groups in future years 12 because smoking habits tend to be a characteristic of particular generations. Our analysis of lung-cancer mortality in Spain shows different trends for men and women. In men, mortality increased for generations born up to 1952 as a consequence of the increasing cigarette smoking in successive birth cohorts. However, the decrease in the prevalence of smoking men (Fig. 6) from 64% in 1978 to 45% in ,14 and the slight decrease in mortality for the youngest cohorts observed in our study suggest a more favorable outcome of the lung-cancer epidemic among Spanish males in the coming years, though major efforts to discourage tobacco use should be made so that the decreasing trend in the number of smoking men continues. The relative risk of lung cancer decreases following smoking cessation, 15 and the impact of the decline in cigarette smoking on lung-cancer mortality would be expected to show up first in the younger groups as a cohort effect. The downturn in cigarette consumption since the 1960s combined with lower tar content of cigarettes was a clear precursor to the decline in lung-cancer mortality rates in the United States and the United Kingdom. 6 According to data from Tabacalera, a state owned company that monopolized the tobacco market in Spain until 1998, the continuous increase in cigarette sales began to decline in the early 1990s, with a decrease of 17.1% from 2,685.5 cigarettes per adult aged 15 years and older in 1991 to 2,226.2 in ,17 However, sales of black tobacco, which has been related to a higher risk of lung cancer in case-control studies, 18 decreased over the last decades, falling from 94% of total sales in 1961 to 31.3% in 1996, being replaced by Virginia tobacco. The low lung-cancer mortality rate observed among Spanish women differs hardly at all from what might be expected if none had ever smoked, suggesting that few of their lung-cancer deaths are still due to smoking. 19 However, the increasing mortality among younger generations born since 1942 reflects the rise in tobacco consumption among females during the last decades and can be expected to spread to older age groups in the coming years as a cohort effect. The increasing prevalence of smoking women (Fig. 6) by 58.8%, from 17% in 1978 to 27% in 1997, 13,14 and the upward mortality trend in young adult life indicate the early phase of the smoking-related lung-cancer epidemic among females. The later onset of the epidemic in Spain compared with other developed countries can be attributed to smoking having become widespread among women only in the last few decades as well as to the

15 LUNG-CANCER MORTALITY IN SPAIN 105 latency period between the onset of exposure and the development of disease. The small but statistically significant decrease of mortality observed in Spanish women until 1988 is difficult to explain. 5 Although caution is warranted in making inferences on the basis of statistical modeling, 20 the age-period-cohort analysis shows a cohort effect for generations born up to 1932, aside from the decrease in mortality with the period of death up to In addition, age-specific rates decreased continuously for women aged 55 years and over and until the mid-1980s for younger women. In countries with a female population that smokes relatively rarely and a high male smoking prevalence, the risk and population burden of lung cancer due to environmental tobacco smoke (ETS) are considered relatively important. 21 Therefore, because of the reduction in the prevalence of smoking men in Spain, we can hypothesize that the decreasing mortality trend observed in women might be related to changes in exposure to ETS at home, though we cannot exclude a role of other modifiable risk factors, such as domestic radon, dietary factors, occupational carcinogens and air contamination. Exposure to ETS from a spouse is a risk factor for lung cancer among nonsmoking women, and the risk increases consistently with increasing levels of exposure. 22 In Spain, for some decades, while smoking was rare among women, a great number of nonsmoking wives would have been exposed to ETS from their husbands smoking. Changes in the prevalence of risk factors usually alter the pattern of risk seen among birth cohorts; however, a substantial decrease in a relatively common carcinogenic exposure could cause a calendar-period decrease in risk after a sufficient latency period. The effect of reducing tobacco carcinogen exposure on the late stage of the carcinogenic process will be seen soon after the change in exposure. 20 The risk of lung cancer decreases with time since cessation of ETS exposure, and there is no detectable risk after a 15-year period. 23 Therefore, once a significant number of smoking men quit, the reduction in risk for wives decreases as a cohort effect and, by affecting all age groups simultaneously, can be manifest also as a period effect. Thus, the decreasing lungcancer mortality trend observed among Spanish women until the late 1980s could be attributed to a lower exposure to ETS at home as a result of a significant reduction in the prevalence of smoking men. The quality of official data on mortality can be affected in different ways. Changes in the international death classification rules or inaccuracy in certification may lead to variation in mortality statistics. Two ICD revisions came into force in Spain during the study period; but code 162, assigned to malignant tumors of the trachea, bronchus and lung, remains unchanged for both ICD-8 and ICD-9 revisions. Previous studies on the quality of death certificates in Spain have shown reliable data on the cause of death with regard to malignant tumors. 24,25 In summary, on the basis of the variations observed among younger generations, changes in the epidemiologic trends of lungcancer mortality rates can be expected in Spain. The upward trend observed in younger women shows the beginning of the smokingrelated lung-cancer epidemic due to the continuous increase in the prevalence of smoking women. Conversely, considering the decreasing tobacco consumption among men and the decline in mortality observed in the youngest, an opposite downward trend can be expected if the prevalence of smoking men continues to diminish. The decrease in mortality observed for women until the late 1980s could be related to a lower spousal ETS exposure. ACKNOWLEDGEMENTS We thank Dr. V. Moreno from Institut Català d Oncologia for providing the S-PLUS macro. REFERENCES 1. Alonso I, Regidor E, Rodríguez C, et al. Principales causas de muerte en España, Med Clin (Barc) 1996;107: Fernández E, Borrás JM, Levi F, et al. Mortalidad por cáncer en España, Med Clin (Barc) 2000;114: Reif MS, Socinski MA, Rivera MP. Evidence-based medicine in the treatment of non-small-cell lung cancer. Clin Chest Med 2000;1: Yesner R. Pathogenesis and pathology. Clin Chest Med 1993;1: Coleman MP, Esteve J, Damiecki P, et al. Trends in cancer incidence and mortality. IARC Sci Publ 121. Lyon: IARC, Kubik AK, Parkin DM, Plesko I, et al. Patterns of cigarette sales and lung cancer mortality in some central and eastern European countries, Cancer 1995;75: La Vecchia C, Negri E, Levi F, et al. Cancer mortality in Europe: effects of age, cohort of birth and period of death. Eur J Cancer 1998;34: Decarli A, La Vecchia C. Age, period and cohort models: review of knowledge and implementation in GLIM. Riv Stat Appl 1987;20: Moolgavkar SH, Lee JAH, Stevens RG. Analysis of vital statistics data. In: Rothman KJ, Greenland S. Modern epidemiology. New York: Raven Press, Osmond C. Using age, period and cohort models to estimate future mortality rates. Int J Epidemiol 1985;14: Bailar JC, Gornik HL. Cancer undefeated. N Engl J Med 1997;336: Doll R. Progress against cancer: an epidemiologic assessment. Am J Epidemiol 1991;134: Regidor E, Rodríguez C, Gutiérrez-Fisac JL. Indicadores de Salud. Tercera evaluación en España del programa regional europeo Salud para todos. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo, Ministerio de Sanidad y Consumo. Encuesta Nacional de Salud de España Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo, Halpern MT, Gillespie BW, Warner KE. Patterns of absolute risk of lung cancer mortality in former smokers. J Natl Cancer Inst 1993;85: Tabacalera SA. Series históricas de consumo de tabaco elaborado, Madrid: Tabacalera SA, Tabacalera SA. Memoria de actividades, Madrid: Tabacalera SA, Armadans-Gil I, Vaqué-Rafart J, Rosselló J, et al. Cigarette smoking and male lung cancer risk with special regard to type of tobacco. Int J Epidemiol 1999;28, Peto R, López AD, Boreham J, et al. Mortality from tobacco in developed countries: indirect estimation from national vital statistics. Lancet 1992;339: Jemal A, Chu KC, Tarone RE. Recent trends in lung cancer mortality in the United States. J Natl Cancer Inst 2001;93: Lee CH, Ko YC, Coggins W, et al. Lifetime environmental exposure to tobacco smoke and primary lung cancer of non-smoking Taiwanese women. Int J Epidemiol 2000;29: Zhong L, Goldberg MS, Parent ME, et al. Exposure to environmental tobacco smoke and the risk of lung cancer: a meta-analysis. Lung Cancer 2000;27: Boffetta P, Agudo A, Ahrens W, et al. Multicenter case-control study of exposure to environmental tobacco smoke and lung cancer in Europe. J Natl Cancer Inst 1998;90: Benavides FG, Bolumar F, Peris R. Quality of death certificates in Valencia, Spain. Am J Public Health 1989;79: Pañella H, Borrell C, Rodríguez C, et al. Validación de la causa básica de defunción en Barcelona, Med Clin (Barc) 1989; 92:

16 FACTORES DE SUSCEPTIBILIDAD AL CÁNCER DE PULMÓN Juan Miguel Barros Dios Universidad de Santiago de Compostela Santiago de Compostela Contenido: Resumen de la ponencia Publicaciones del grupo de investigación Bibliografía

17 Se presenta una breve revisión, desde el punto de vista epidemiológico, del uso de biomarcadores de susceptibilidad del cáncer de pulmón, definiéndolos y diferenciándolos del resto (exposición y efecto) completada con esquemas del papel jugado por los mismos en el metabolismo de las diferentes sustancias xenobióticas y el posible papel modulador de determinados polimorfismos de genes, principalmente de Fase I y Fase II. Se acompaña de una extensa bibliografía. Biomarcadores epidemiológicos del cáncer de pulmón Alberto Ruano-Raviña / Juan M. Barros Dios Área de Medicina Preventiva e Saúde Pública Universidade de Santiago de Compostela TIPOS DE BIOMARCADORES Los marcadores biológicos se clasifican habitualmente en tres grandes familias: marcadores de exposición, marcadores de efecto o de respuesta y marcadores de susceptibilidad. Otra clasificación distingue marcadores de dosis interna, marcadores de dosis biológicamente efectiva, marcadores de efecto biológico y marcadores de susceptibilidad. Ambas clasificaciones son equivalentes salvo pequeños matices. Marcadores de exposición En esta clasificación entrarían los marcadores de dosis interna y de dosis biológicamente efectiva. Un marcador de exposición puede ser un compuesto xenobiótico, un metabolito de ese compuesto dentro del cuerpo u otro suceso relacionado con la exposición. Los marcadores de exposición deben ser medidos en muestras apropiadas, como la sangre, suero u orina. Llamamos muestras apropiadas a aquellas que sean de fácil acceso y conservación para su posible uso posterior. Fácil acceso implica poca complejidad técnica para su obtención, que se puedan obtener en cualquier momento y que causen pocas molestias para el sujeto. Como ejemplos típicos de marcadores de dosis interna tenemos: PCBs (bifenilos policlorados) en el tejido adiposo procedentes de la contaminación ambiental Cotinina en plasma o en saliva procedente del tabaco. Derivados N-nitrosos en orina originados por el tabaco o la dieta. Estos dosímetros internos tienen la ventaja de ser relativamente fáciles de vigilar y demuestran que la exposición ha derivado en la bioactivación de carcinógenos. Los marcadores de dosis biológicamente efectiva reflejan la cantidad de carcinógeno que ha interactuado con macromoléculas celulares (DNA, RNA o proteínas). Este tipo de marcadores es más relevante para la carcinogénesis que los de dosis interna, pero poseen más problemas analíticos. Los aductos de DNA y proteínas pertenecen a este grupo. Antes de proseguir hay que matizar los conceptos de dosis y de exposición. La dosis es la cantidad de sustancia depositada en el cuerpo en un momento dado y la exposición es cualquier condición que proporciona a un agente externo una oportunidad para actuar en el organismo. Por lo tanto, de la misma exposición pueden resultar dosis significativamente diferentes. Las diferencias en las Factores de susceptibilidad al cáncer de pulmón 25

18 dosis se ven influenciadas por la variabilidad fisiológica entre los individuos, debido a la absorción, distribución o metabolización. Una misma exposición no es igual a una misma dosis. El marcador ideal de exposición debería reunir las siguientes características: a) La recogida de la muestra y su análisis deben ser simples y reproducibles. b) El marcador debe ser específico para un tipo particular de exposición y tener una clara relación con el grado de exposición. c) El marcador sólo debe reflejar un cambio subclínico y reversible. d) Podrán considerarse intervenciones u otras medidas preventivas si así lo indica el resultado del biomarcador. e) Su uso debe ser éticamente aceptable. Un ejemplo en el que se usan marcadores de exposición es el de los estudios transversales para determinar si los compuestos químicos en el ambiente o en la dieta son realmente absorbidos, ayudando así a establecer la plausibilidad biológica de las asociaciones exposición-enfermedad descritas en investigaciones anteriores. Esta utilidad ha jugado un importante papel al demostrar, por ejemplo, que los compuestos presentes en el humo del tabaco pueden ser detectados en personas no fumadoras expuestas al humo de otros individuos. Validez de los BM de exposición Algunos BM miden factores que son fijos y que no varían con el tiempo en las personas, por ejemplo los genes de susceptibilidad que pueden interaccionar con factores xenobióticos en el origen del cáncer. Otros BM miden parámetros que cambian con el tiempo (por ejemplo, los niveles de micronutrientes varían de día a día). En los estudios epidemiológicos es importante que la principal exposición bajo estudio sea analizada de un modo tiempo-dependiente, teniendo en cuenta una posible inducción y períodos de latencia, y una relativa importancia etiológica de la intensidad de la exposición, la duración de la exposición y la exposición acumulada. La aproximación más simple es analizar la exposición acumulada de un modo tiempo-dependiente. Esto sería suficiente cuando el objetivo es simplemente considerar si hay o no un efecto de la exposición. Muchos BM actualmente disponibles sólo indican exposiciones relativamente recientes. Por ejemplo, los niveles séricos de micronutrientes reflejan una ingesta reciente más que lejana. Debido al largo período de inducción de muchos cánceres, las exposiciones de hace años son las etiológicamente relevantes. Esta es una importante limitación en los estudios de cohortes y casos y controles que buscan medir los efectos de las exposiciones históricas. Algunos BM son mejores que otros en este aspecto, pero incluso los mejores BM de exposición química reflejan sólo las ultimas semanas o meses de exposición. Por otro lado, con algunos BM (niveles séricos de TCDD) puede ser posible estimar exposiciones pasadas si el período de exposición es conocido, si la vida media es relativamente larga (y es conocida) y si se asume que no ha habido exposiciones significativas recientemente o si se sabe que los niveles de exposición han permanecido constantes en el tiempo. Marcadores de efecto Un marcador de efecto puede ser un compuesto endógeno, una medida de la capacidad funcional (volumen de aire inspirado) u otro indicador del estado o equilibrio del cuerpo o de un órgano que esté afectado por la exposición. Los marcadores de efecto suelen ser indicadores preclínicos de alteraciones. Estos marcadores pueden ser específicos o no específicos. Los específicos indican un efecto 26 Cáncer de pulmón

19 biológico de una exposición particular, proporcionando una evidencia que puede ser usada con propósitos preventivos. Los no específicos no señalan ninguna causa en particular del efecto, indican el efecto total e integrado que podría deberse a una exposición múltiple. Algunos autores clasifican los marcadores de efecto como marcadores de estructura alterada y marcadores de función alterada (como, por ejemplo, alteraciones fisiológicas en el intercambio gaseoso). Entre los marcadores de efecto se encuentran las aberraciones cromosómicas, intercambios de cromátidas hermanas (Sister Chromatide Exchanges), la aparición de micronúcleos y las alteraciones en oncogenes o genes supresores de tumores, que se verán más adelante. Se podrían incluir en este apartado los marcadores tumorales, que se utilizan para el diagnóstico del cáncer. Marcadores de susceptibilidad Un marcador de susceptibilidad, heredado o inducido, es un indicador de que el individuo es particularmente sensible al efecto de un agente xenobiótico o a los efectos de un grupo de estos compuestos. El interés de este tipo de marcadores reside en la pregunta: por qué, para un nivel dado de exposición a un carcinógeno, sólo una proporción de los individuos expuestos desarrolla cáncer? Es decir, por qué personas con una misma exposición aparente tienen un riesgo diferente de enfermedad? Para otros autores, los marcadores de susceptibilidad sólo son indicadores estadísticos cuyo valor predictivo depende de la frecuencia con la cual aquellos individuos con ese marcador desarrollen la alteración esperada. La susceptibilidad puede ser absoluta o parcial. Por ejemplo, si la susceptibilidad es debida a un enzima, éste puede presentarse en unas cantidades menores de las normales (parcial), estar ausente en el individuo (absoluta) o aparecer con una estructura diferente debido a alteraciones en el DNA, implicando la pérdida de su función (absoluta). Podemos decir que una susceptibilidad es genética si las diferencias se localizan a nivel del DNA. Se han propuesto diferentes subáreas para la susceptibilidad genética: a) variaciones heredadas en los enzimas que metabolizan carcinógenos, b) mutaciones en líneas celulares (germline) de genes asociados a tumores y, c) diferencias heredadas en la formación de aductos de DNA y en sus mecanismos de reparación. Los individuos con predisposición hereditaria al cáncer son portadores de una mutación en alguno de los genes críticos en el control de los procesos de crecimiento y división celular. Esta mutación, en sí misma no es suficiente para el desarrollo de un tumor, ya que requiere la acumulación adicional de alteraciones sobre otros genes críticos. Por ello, puede afirmarse que las mutaciones heredadas sólo confieren una mayor susceptibilidad para desarrollar cáncer, ya que necesitan de menos alteraciones adicionales que la población general para sufrir una transformación maligna, lo que justifica la tendencia al desarrollo del cáncer en etapas más tempranas de la vida. Efectos sobre el riesgo de los marcadores de susceptibilidad Mayor Riesgo de enfermedad Menor Individuos normales Efecto umbral fisiológico Individuos susceptibles E N F E R M O S S A N O S Factores de susceptibilidad al cáncer de pulmón 27

20 El estudio de la interacción entre la dotación genética y el ambiente puede aumentar nuestra capacidad de caracterizar riesgos relativamente bajos en la población. Además, estos estudios proporcionan una aproximación a los mecanismos de la carcinogénesis, que pueden contribuir a establecer la plausibilidad biológica de una asociación entre exposición y cáncer. Conocer la intensidad con la que la susceptibilidad genética contribuye al riesgo de un individuo de padecer cáncer (lo que se denomina penetrancia), es particularmente importante en situaciones profesionales donde, con pocas excepciones, la exposición a sustancias químicas nocivas se desea reducir a niveles que proporcionen un riesgo aceptable. La epidemiología molecular ha introducido la posibilidad de estudiar los polimorfismos en el DNA, los cuales son responsables de una parte de la susceptibilidad genética a los carcinógenos. Variaciones habituales (ocurren en una frecuencia mayor del 1%) en la secuencia genética que pueden acabar en una proteína alterada se denominan polimorfismos. Muchos polimorfismos no son funcionales, es decir, no tienen fenotipo. Sin embargo, otros pueden dar origen a proteínas estructuralmente diferentes, lo que provoca un impacto en la actividad enzimática. Como se ha podido determinar el locus genético de muchos enzimas, se ha hecho posible la identificación de polimorfismos y la capacidad de distinguir diferencias genotípicas y fenotípicas en la población. El conocimiento del exceso de riesgo (susceptibilidad) en una población puede utilizarse para excluir individuos de un estudio, pues podrían alterar los resultados. Ejemplos de marcadores de susceptibilidad del individuo 1. Variación metabólica: adquirida o heredada Ejemplos: CYP1A1 a, GSTM1 b,nat2 c, colinesterasas 2. Estado nutricional Ejemplos: β-caroteno, selenio, retinoides 3. Factores inmunogenéticos Ejemplos: polimorfismos del MHC d de clase I y clase II Fuente: elaboración propia a: Gen de la familia del citocromo P450. b: Glutation S-transferasa mu 1 c: N-acetil-transferasa 2 d: Complejo principal de histocompatibilidad Los diseños de casos y controles son muy eficientes para examinar la interacción entre los marcadores de susceptibilidad genética y las exposiciones ambientales, particularmente cuando disponemos de datos de alta calidad sobre la exposición procedentes de cuestionarios o de vigilancia ambiental. Las mejoras en el diseño de los estudios y en el ajuste de la estratificación de la población combinando el uso de entrevistas y marcadores genéticos conduce a una nueva era en los estudios de casos y controles al dotarlos de una potencia mucho mayor. Los factores genéticos no cambian con el tiempo, no están afectados por el status de la enfermedad y son fáciles de medir retrospectivamente comparados con los factores de riesgo ambientales. Los estudios de casos y controles son capaces de estimar el riesgo de enfermedad en la población, ya que dan una información detallada sobre la presencia o ausencia de un gen de susceptibilidad y permiten definir la magnitud de los riesgos y de la interacción gen-ambiente, un paso crucial en la prevención de la enfermedad y en la promoción de la salud. 28 Cáncer de pulmón