APLICACION DE NORMAS PARA UNA CORRECTA FABRICACION DE MEDICAMENTOS EN LA FARMACIA HOSPITALARIA

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1 APLICACION DE NORMAS PARA UNA CORRECTA FABRICACION DE MEDICAMENTOS EN LA FARMACIA HOSPITALARIA M.T. GOMEZ DE TRAVECEDO, A. ALMENTRAL y M. LOBATO Servicio de Farmacia. Hospital del SAS de Jérez de la Frontera. INTRODUCCION La primera toma de conciencia de que los medicamentos podían afectar a la salud del enfermo, no por las posibles e inevitables reacciones adversas que pudiera causar el principio activo, sino debido a errores de fabricación, se tuvo cuando se comprobó que ciertas infecciones que aparecían en los pacientes eran debidas a que los medicamentos que recibían estaban contaminados microbiológicamente. A raíz de éste: y otros sucesos parecidos fue tomando cuerpo la idea de que era muy necesario adoptar medidas que garantizaran la calidad en la fabricación de los medicamentos. El primer intento de unificar las normas de fabricación industrial y su control de calidad ocurre en 1967 cuando la 20 Asamblea Mundial de la OMS recomienda instaurar a nivel internacional unas reglas generales. Durante dos años los especialistas en el tema de los países miembros trabajaron en el proyecto, dando lugar al documento "Normas de buena elaboración" que fue aprobado en la 22 Asamblea Mundial de la Salud (Resolución WHA de 1969), y que es conocido internacionalmente bajo la abreviatura "Reglas GPM". Estas reglas, de cumplimiento recomendado para los países asociados, fueron revisadas en 1975, apareciendo entonces una Segunda Edición corregida (Resolución WHA de 1975). 45

2 La mayoría de los países del mundo, entre ellos España, han suscrito las recomendaciones de la OMS como norma internacional de ámbito mundial. Además de estas normas internacionales, existen otras con carácter regional y otras nacionales. Entre las normas regionales se encuentran las de la Comunidad Económica Europea (CEE) que regulan a todos los países miembros de la misma, y las de la Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) (Documento PH3/83 de junio de 1983). Las normas de ámbito nacional son las reconocidas y adoptadas por el Departamento de Sanidad correspondiente para regular la industria local. En unos casos han sido elaboradas por la propia administración y en otras por una asociación nacional de fabricantes. La industria farmacéutica española se rige por los requerimientos de la OMS, del PIC, y por la Orden Ministerial de 19 de abril de 1985 sobre normas de correcta fabricación y control de calidad de los medicamentos, que se basa en las dos anteriores. Las normas de buena fabricación se refieren a los aspectos básicos de la misma. Algunas entidades o países (como el PIC, la FDA en Estados Unidos, Francia...), han desarrollado otras complementarias sobre aspectos de especial interés como elaboración de productos inyectables, de soluciones parenterales de gran volumen, tratamiento de los materiales de partida... Dada la evolución progresiva de la Ciencia y la Tecnología, las GMP deberán desarrollarse para adaptarse a ella. En este contexto las nuevas tendencias van dirigidas a estandarizar el uso de los ordenadores en la elaboración y control de calidad (que tal vez puedan dar lugar a una nueva generación de GMP). CONCEPTO La garantía de calidad de un medicamento respalda el que éste sea eficaz y seguro. Ha de estar asegurada desde que se inicia la investigación y desarrollo del producto, se continúa con el estudio y diseño de la formulación y culmina con la fabricación y control de calidad del producto acabado. Las normas de buena fabricación y control de calidad contribuyen pues a la garantía de calidad, interviniendo en el último proceso de producción del medicamento. 46

3 Se basan en el concepto de que para garantizar la calidad y pureza de los medicamentos no basta con el análisis del producto terminado, sino que es necesario controlar paso por paso todo el proceso de fabricación. Es tan importante conseguir un medicamento eficaz y seguro que ninguna posible actuación debe dejarse al azar, sino que debe haber una definición estricta de los procesos de fabricación. De ahí que una de las exigencias básicas de las GMP sea la existencia de instrucciones escritas precisas y detalladas para todos y cada uno de los procesos que intervienen en la elaboración de los medicamentos, así como una fórmula patrón y un método patrón para cada medicamento en particular. Pero, cómo valorar si la instrucción es correcta? A ello se refiere el segundo principio fundamental, la validación, es decir, la "obtención de pruebas, convenientemente documentadas, demostrativas de que un método de fabricación o control es lo suficientemente fiable como para producir el resultado previsto dentro de los intervalos definidos" (OM 19 abril de 1985). El sentido de la validación es que el elaborador pueda demostrar que su proceso de producción consigue aquello para lo que fue diseñado. El medicamento obtenido ha de presentar siempre las mismas características. Los diferentes lotes (medicamentos fabricados en diferentes ciclos) han de ser totalmente homogéneos y de igual calidad. Las instrucciones escritas permiten reproducir al máximo posible el proceso de fabricación de los distintos lotes y consecuentemente, las características del medicamento. Pero aun siguiendo dichas instrucciones pueden ocurrir accidentes que modifiquen las propiedades del producto terminado. Con el fin de detectar estas variaciones y rechazar el producto no válido aparece el tercer elemento importante de las GMP la guía de elaboración. En ella se recogerán los datos necesarios para evaluar si la elaboración ha sido correcta, o si por el contrario, ha habido alguna variación que determine la retirada del lote. Otra aportación característica de las normas de buena fabricación es la recomendación de la autoinspección periódica, para asegurarse de que los procedimientos de fabricación y control se aplican rigurosamente. Lo que se pretende con las normas de buena fabricación es que se apliquen tanto en un laboratorio grande como en el más pequeño, es decir, que estén al alcance de todos. Por ello dichas normas detallan qué requisitos se han de cumplir para realizar una correcta fabricación, pero no cómo alcanzarlos (no delimitan la cantidad de superficie, el tipo de aparatos, el número de personal, las pruebas de análisis, etc.) para que cada laboratorio pueda establecer sus propias normas escritas según su capacidad y objetivos. 47

4 NORMAS DE BUENA FABRICACION EN FARMACIA HOSPITALARIA La elaboración de medicamentos es uno de los objetivos fundamentales en la Farmacia de Hospital, que cuenta para ello con la sección de farmacotecnia en la que se preparan fórmulas magistrales, preparados oficinales y medicamentos o formas especiales de dosificación no disponibles en España. Además de la fabricación en sí, también se realizan otras manipulaciones de medicamentos tales como elaboración de mezclas IV, reconstitución de citostáticos o reenvasado en dosis unitarias. Para garantizar la calidad de estos preparados y según las recomendaciones de la OMS se han de adoptar unas normas de buena fabricación. Sin embargo, al revisar las publicaciones internacionales se comprueba que casi todas las normas están dirigidas a la industria farmacéutica, y solamente excepciones como las de Dinamarca o Nueva Zelanda hacen referencia a la elaboración de medicamentos en las farmacias de los hospitales. Aunque estas normas de buena fabricación existentes pueden ser aplicadas en gran parte a la Farmacia Hospitalaria, se hace evidente la necesidad de adecuarlas al tipo de actividad y medios del hospital, pues es obvio que existen notables diferencias entre la fabricación a nivel industrial y a nivel manual o semiindustrial, aunque el fin, conseguir un medicamento óptimo y seguro, sea común. En la producción hospitalaria la presencia constante de un farmacéutico en todos los procesos de elaboración ya constituye de por sí una garantía de calidad. Por otra parte, la formulación magistral y normalizada que se realiza con equipos sencillos y en pequeñas cantidades no se ajusta al sistema de fabricación industrial, altamente automatizado y destinado a producir grandes lotes de producto. A diferencia de lo que ocurre en los grandes laboratorios las materias primas no se compran a granel sino que se adquieren en pequeñas cantidades a distribuidores controlados que garantizan la calidad y pureza de las sustancias, por lo que los análisis que se efectúen en la farmacia se pueden limitar a confirmar la identidad. Muchos de los preparados hospitalarios son de dispensación inmediata, particularidad que han recogido las normas danesas que permiten omitir el muestreo y análisis de los productos acabados siendo innecesario que permanezcan en cuarentena. 48 Por último las normas de buena fabricación industriales no hacen

5 referencia a la elaboración de mezclas intravenosas y a las reconstituciones de citostáticos, que son tareas específicamente hospitalarias. De todo lo anterior se deduce la necesidad de concretar el contenido cíe las normas de buena fabricación en farmacia de hospital. Además, y en el contexto de la normalización de las actividades, la existencia de unas normas de buena fabricación en farmacia de hospital y el seguimiento de las mismas contribuirán a que las secciones de farmacotecnia puedan ser acreditadas de un modo objetivo. Así pues, en esta ponencia, y según las observaciones anteriores presentamos lo que consideramos puntos básicos para unas reglas más concordantes con el tipo de elaboración realizados en nuestros Servicios de Farmacia. Pensamos que éste y otros intentos particulares de normalizar la elaboración de medicamentos deberían ser asumidos y reconducidos por la AEFH a fin de poder contar con un documento guía de ámbito nacional. NORMAS DE BUENA FABRICACION EN FARMACIA DE HOSPITAL 1.- Consideraciones generales Es indudable el interés de los farmacéuticos de hospitales por garantizar la calidad de los medicamentos que elaboran en sus servicios, y se hace evidente la necesidad de sistematizar los principios básicos que deben regir la fabricación y el control de calidad. Las características especiales de la farmacotecnia hospitalaria condicionan la existencia de unas normas especialmente dirigidas a ella. Las presentes normas se basan en las recomendaciones generales de la OMS (Resolución WHA de 1975) y en la OM de 19 de abril de En ellas se intenta conjuntar el rigor científico con la sencillez de aplicación. La normativa sobre el envasado de medicamentos y la elaboración de productos inyectables puede ser también aplicada a las secciones de dispensación en dosis unitarias y mezclas intravenosas y nutrición parenteral, respectivamente. 2.- Definiciones Materia prima. Toda sustancia, activa o inactiva, empleada en la fabricación de un medicamento. Material de acondicionamiento. Todo material empleado en el envasado y etiquetado de los medicamentos. 4 cl

6 Medicamento. Fármacos, sustancias medicinales y sus asociaciones y combinaciones que adaptados a una forma galénica determinada se destinan a ser aplicados al hombre o a los animales para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias o para afectar a funciones corporales o al estado mental, así como para regular la fertilidad. Preparado oficinal. Medicamentos comunes de utilización tradicional y composición relativamente sencilla preparados o no extemporáneamente y garantizados por un farmacéutico, enumerados y descritos por las farmacopeas o los códigos oficinales. Fórmula magistal. Medicamentos preparados extemporáneamente por el farmacéutico para cumplimentar una prescripción médica detallada de las sustancias medicinales que incluye, según las normas técnicas y científicas del arte y destinados a un paciente individualizado. Fórmula normalizada. Medicamentos oficinales o no oficinales, preparados o no extemporáneamente y garantizados por un farmacéutico, en los que debido a su consumo regular se ha estandarizado el método de elaboración. Fabricación. Todas las operaciones que intervienen en la producción de un medicamento, desde la recepción de los materiales pasando por el proceso de elaboración, envasado, etiquetado y verificación final como producto terminado. Lote de fabricación. Toda cantidad definida de medicamento producida durante un período determinado de tiempo en un ciclo de elaboración, proceso o serie de procesos bajo condiciones esencialmente iguales. La característica esencial del lote de fabricación es su homogeneidad. Fecha de caducidad. Es la fecha que señala el final del período de tiempo durante el cual la materia prima activa o el medicamento mantienen la composición y actividad que se declara dentro de los límites de tolerancia reglamentariamente establecidos y a partir de la cual los mismos no deben administrarse. Control de calidad. Conjunto de medidas destinadas a garantizar que todos los lotes de productos farmacéuticos y medicamentos y el material de acondicionamiento han sido fabricados conforme a las especificaciones de identidad, pureza, actividad y demás características requeridas por la ley o el fabricante. Especificación. Documento que define las características físicas, químicas y biológicas de las materias primas, productos intermedios, medicamentos terminados, así como del material de acondicionamiento. 50

7 Validación. Obtención de pruebas, convenientemente documentadas, demostrativas de que un método de fabricación o control es lo suficientemente fiable como para producir el resultado previsto dentro de intervalos definidos. 3.- Personal - En el Servicio de Farmacia debe de haber un farmacéutico responsable de la fabricación y control de calidad de los medicamentos. Tendrá autoridad para aprobar o rechazar las fórmulas y los métodos de elaboración, las materias primas, el material de acondicionamiento y los medicamentos terminados. - Todo el personal implicado en la farmacotecnia (Farmacéuticos, ATS y Auxiliares de Farmacia) deben poseer una formación específica que debe ser continuada. - Se debe motivar a todo el personal para el cumplimiento de las normas de buena fabricación. 4.- Locales - El espacio dedicado a la farmacotecnia debe ser el suficiente para colocar ordenadamente el equipo y los materiales y evitar confusiones. - Se deben diferenciar zonas para: a) Almacenes: 1.- General. 2.- Para sustancias y preparados termolábiles. 3.- Para sustancias inflamables o explosivas. 4.- Para sustancias o preparados narcóticos y/o muy tóxicos. 5.- Para sustancias o productos rechazados o caducados. b) Elaboración: 1.- Elaboración de formas farmacéuticas no estériles. 2.- Elaboración de formas farmacéuticas estériles (excluyendo citostáticos). 3.- Preparación de citostáticos. c) Envasado y etiquetado. d) Análisis y control. - Las instalaciones han de ser fáciles de limpiar.

8 -- Toda la Sección estará suficientemente iluminada y ventilada, dotada de instalación de gas y agua caliente y fría, así como de vacío, oxígeno y presión. -- En la zona de elaboración de formas farmacéuticas estériles y en la de preparación de citostáticos, el riesgo de contaminación debe ser mínimo. 5.- Equipamiento - El equipamiento debe ser el apropiado para las operaciones que se van a realizar, así como para su mantenimiento y limpieza y, si es necesario, esterilización. Las balanzas y los aparatos dosificadores deben ser calibrados a intervalos regulares, al igual que todos los demás aparatos mecánicos o electrónicos. El material debe ser limpiado a intervalos apropiados de tiempo y después de su uso. Una vez limpio debe protegerse, y se debe comprobar su estado antes de volver a usarlos. Los equipos estériles deben ser controlados microbiológicamente a intervalos de tiempo adecuados. 6.- Higiene - La zona de farmacotecnia debe estar limpia y libre de polvo o insectos. - Debe poseer lavabos y fregaderos con agua fría y caliente. - Las personas que participan en la elaboración de medicamentos no deben padecer enfermedades transmisibles, ni presentar heridas o lesiones abiertas en la parte no cubierta del cuerpo. - El personal habrá de vestir ropas conformes con la naturaleza del trabajo a realizar. En las zonas en que se elaboren medicamentos estériles deberá llevar batas de manga larga estériles, gorro y mascarilla. - El personal deberá conocer y seguir las prácticas higiénico-sanitarias, y no podrá fumar, comer ni mascar en las zonas de elaboración o envasado. 52

9 7.- Materias primas y material de acondicionamiento - Debe haber normas escritas que detallen la recepción, identificación y almacenamiento de las materias primas y material de acondicionamiento. Debe haber un libro de registro de adquisiciones de materias primas en el que se anoten: número de lote para cada adquisición nombre del proveedor fecha de entrada cantidad conformidad con las pruebas de identidad firma del farmacéutico responsable - Se solicitará a los proveedores certificados de riqueza y pureza de las materias primas. - Cuando se reciban las materias primas se confirmará su identidad mediante las pruebas establecidas para ello. Siempre que se pueda, se realizarán análisis específicos. - Una vez aprobados los productos recibidos se liberarán para su uso. Los productos deben almacenarse perfectamente identificados, incluyendo el número de lote, en las condiciones necesarias para su perfecta conservación. Han de colocarse de modo que permitan la limpieza y la inspección. Deberán rotarse para consumir siempre los más antiguos. - Los productos rechazados estarán perfectamente diferenciados. 8.- Elaboración - Debe haber normas escritas sobre los procedimientos generales de elaboración. - Por cada medicamento elaborado se deberá establecer la fórmula patrón, así como las instrucciones escritas de elaboración y etiquetado (método patrón) y la bibliografía en que se basan. - Deberá existir una guía de fabricación en la que conste: - Nombre y forma de dosificación. - Fecha de elaboración. - Identificación de lote (para fórmulas normalizadas). - Fórmula completa. 53

10 - Rendimiento. - Número de lote de cada sustancia empleada para la preparación. - Controles durante el proceso. - Descripción del envase y etiquetado final. - Firma del farmacéutico responsable. Cuaiquier desviación del cumplimiento de las normas debe ser registrada y justificada. -- El contenido de los recipientes usados en la elaboración y en el almacenamiento entre varias fases debe ser identificado con etiquetas claramente legibles y colocadas a la vista. - Deben existir procedimientos escritos para prevenir la contaminación en los preparados estériles. Deben existir normas de manipulación de sustancias muy potentes que protejan al elaborador. 9.- Envasado y etiquetado - Los medicamentos se deben envasar y etiquetar de tal forma que se eviten las confusiones de color, forma y tamaño. - Siempre que sea posible se envasarán en Dosis Unitarias (por ej. cápsulas, polvos, inyectables). - Las etiquetas deben contener la siguiente información: - Identificación del Servicio de Farmacia elaborador. - Nombre del medicamento. - Composición exacta (fórmulas magistrales). - Número de lote (fórmulas normalizadas). - Fecha de caducidad. - Condiciones especiales de conservación o precauciones en el uso, si es necesario. - La fecha de caducidad debe asegurar la identidad, poder, calidad y pureza del medicamento bajo condiciones de conservación quo se especifican en la etiqueta. Si el producto se reconstituye en el momento de la dispensación, se debe poner la fecha de caducidad para ambas formas, la reconstituída y la no reconstituída. - Se debe comprobar que las etiquetas corresponden al medicamento elaborado antes de colocarlas..54

11 - Las etiquetas no se pondrán en piezas que se puedan perder o cambiar de sitio, como por ejemplo, tapas o tapones. - Los preparados deben ser precintados para prevenir manipulaciones antes del momento de la administración al paciente Almacenamiento y distribución - Debe haber normas escritas sobre las condiciones apropiadas de almacenamiento para no alterar las propiedades de los medicamentos. - Los lotes más antiguos deben ser dispensados en primer lugar. - Se debe realizar un seguimiento de la dispensación para poder retirar rápidamente los medicamentos elaborados de las plantas si fuera necesario Controles de laboratorio La sección de farmacotecnia debe estar equipada para realizar las pruebas y análisis necesarios que confirmen que las materias primas, envases, etiquetas, preparados durante el proceso y medicamentos finales, así como todo el equipo utilizado cumple las especificaciones establecidas para ellos. Se deben realizar controles especiales de esterilidad, ausencia de partículas y/o pirógenos a los medicamentos para uso parenteral, así como a colirios y pomadas oftálmicas y soluciones para irrigación. Debe haber un programa escrito para determinar las características de estabilidad de los productos según las condiciones de almacenamiento y el tipo de envase. Se debe calcular una fecha de caducidad adecuada para cada producto. Se pueden usar estudios acelerados combinados con información de la estabilidad de los componentes y de los envases mientras se verifica la fecha de caducidad Productos devueltos, rechazados o caducados - Deben estar perfectamente diferenciados. - Se debe comprobar si los productos devueltos se encuentran intactos y en buenas condiciones, examinando sus características J5

12 organolépticas e investigando las condicionas bajo las que han estado almacenadas (temperatura, humedad, luz). Si existen dudas sobre su integridad deben ser rechazados. - Se deben arbitrar los procedimientos necesarios para eliminar o destruir los productos rechazados así como los caducados Autoinspección Se realizarán inspecciones periódicas de los procesos de elaboración y control para comprobar que siguen fielmente todos los procedimientos escritos. CICLO DE LA BUENA FABRICACION DISEÑO (INSTRUCCIONES ESCRITAS) (FORMULAS Y METODOS PATRONES) SEGUIMIENTO (AUTOINSPECCION) VALIDACION EJECUCION (FABRICACION Y CONTROL DE CALIDAD) (GUTA DE ELABORACION) (Tomado de CANELA, R. y modificado)

13 BIBLIOGRAF IA 1. Anónimo : Industrial and hospital quality assurance. Pharm. Int. 1983, 4(4) : Anónimo : Quality control of parenteral products. Pharm. Int. 1983, 4(6): ARIAS, 1. : La Sección de Farmacotecnia es un Servicio de Farmacia de Hospital. En : La Farmacia Hospitalaria en Coloquios de Farmacia Hospitalaria. Sigüenza, Noviembre 1980, pág Borrador Anteproyecto de Ley del Medicamento, marzo CANELA, R. : El control de calidad en la industria farmacéutica. El Farmacéutico, 1985, 17 : ERSKINE, C.R. : Quality assurance and control. En : Remington's Pharmaceutical Sciences 17 th Ed. Mack Publishing Co. Easton, Pensylvania 1985, pág Farmacotecnia en Farmacia de Hospital. AEFH, zona VI, Sevilla IBÁÑEZ, S. : Elaboración de medicamentos en el hospital. En : XXIX Congreso Nacional AEFH, Alicante, septiembre International Drug GMP's. Interpharm. Press, Inc., January JIMÉNEZ-CABALLERO, M.E. : Estrategia para la garantía de calidad del servicio de farmacia hospitalario. Farm. Clín. 1987, 4 (3) : MALO, M.C. y' col. : Estudio valorativo de la Sección de Farmacotecnia del Servicio de Farmacia del Hospital Universitario de Granada. XXX Congreso Nacional AEFH, Las Palmas de Gran Canaria, septiembre 1985, Vol. I, pág MARTINEZ, H. y col. : Estado actual de la farmacotecnia en los hospitales españoles. XXX Congreso Nacional de la AEFH, Las Palmas de Gran Canaria, septiembre 1985, Vol. I, pág Ministerio de Sanidad y Consumo. Orden Ministerial de 19 de abril de 1985 por la que se establecen normas de correcta fabricación y control de calidad de los medicamentos. BOE núm. 103, 7.404, 30 abril de RIBOT v col. : Normas de buena fabricación y control de calidad de los medicamentos en los servicios farmacéuticos de Quinta de Salud la Alianza. Farm. Clín. 1984, 1 (10) : TAXONERA, F. : Ideas básicas sobre la producción de especialidades farmacéuticas. Normas de correcta fabricación (GMP). El farmacéutico 1987, 34 : VOIGT, R. y BORNSCHEN, M. : Tratado de Tecnología Farmacéutica 3 ed., F.d. Acribia, Zaragoza 1979.

14 NORMATIVA DE MAYOR INTERES INTERNACIONAL World Health Organization. Good Practices for the Manufacture and Quality Control of Drugs. European Economic Community. Pharmaceutical Inspection Convention. Basic Standards of Good nlanufacturing Practices for Pharmaceutical Products. NACIONAL Canadá. Good Manufacturing Practices for Drug Manufacturers and Importers ; Health Protection Branch, National Health and Welfare. Denmark. Promulgation Order on Production, Control, Stockkeeping and Sale of Medicinal Products ; National Health Service of Denmark. France. Good Manufacturing Practices ; Ministry of Health. Italy. Standards for Good Manufacturing and Quality Control of Drugs ; Italian Pharmacopea, IX edition. New Zealand. Code of Good Practice for Manufacture and Distribution of Medicines ; Ministry of Health. United Kingdom. Guide to Good Pharmaceutical Manufacturing Practices: Departament of Health an Social Security. United States. Current Good Manufacturing Practices in Manufacturing, Processing, Packing or Holding of Drugs : General (part 210). 58