FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SUTENT CÁPSULAS 12,5 mg, 25 mg y 50 mg MALATO DE SUNITINIB

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1 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SUTENT CÁPSULAS 12,5 mg, 25 mg y 50 mg MALATO DE SUNITINIB 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Sutent cápsulas 12,5 mg Sutent cápsulas 25 mg Sutent cápsulas 50 mg 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 12,5; 25; ó 50 mg de sunitinib (como malato). 3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas de gelatina dura 4. PARTICULARIDADES CLINICAS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tumores del estroma gastrointestinal (GIST) Sutent está indicado en el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), en adultos después del fracaso del tratamiento con mesilato de imatinib debido a resistencia o intolerancia. La experiencia con Sutent como tratamiento de primera línea es limitada. (Ver Sección 5.1). Carcinoma metastásico de células renales (CMCR) Sutent está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico avanzado de células renales (CMCR) en adultos. Tumor pancréatico neuroendrocrino (pnet) Sutent está indicado para el tratamiento de tumores pancreaticos neuroendocrinos (pnet) bien diferenciados, no extraíbles por cirugía o metastáticos, con progresión de la enfermedad en adultos. 4.2 Posología y método de administración La terapia con sunitinib debría ser iniciada por un médico con experiencia en la administración de agentes anticancerígenos. Para el tratamiento de Carcinoma metastásico de celulas renales (CMCR) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST); la dosis recomendada de SUTENT, es de 50 mg tomada oralmente todos los días, durante 4 semanas consecutivas, seguidas por un período sin tratamiento de 2 semanas (Régimen 4/2), para abarcar un ciclo completo de 6 semanas. Página 1 de 49

2 Para el tratamiento de tumores pancreaticos neuroendocrinos (pnet) la dosis recomendada de Sutent es de 37,5 mg por día de manera contínua. Modificaciones de la Dosis Seguridad y Tolerabilidad. Para el tratamiento de Carcinoma metastasico de celulas renales (CMCR) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST); las dosis se pueden modificar, según la seguridad y tolerabilidad individual, en incrementos de 12,5 mg. La dosis diaria no debe superar los 75 mg ni reducirse a menos de 25 mg. Para el tratamiento de tumores pancreaticos neuroendocrinos (pnet); las dosis se pueden modificar, según la seguridad y tolerabilidad individual, en incrementos de 12,5 mg. La dosis máxima administrada en estudios fase 3 fue de 50 mg diarios. La interrupción de la dosis puede ser necesaria basada en la seguridad individual y la tolerabilidad. Inhibición/inducción de CYP3A4 La coadministración del sunitinib con inductores potentes de la CYP3A4, tales como la rifampicina, debería evitarse (ver la Sección 4.4 y 4.5). Si esto no es posible, podría ser necesario aumentar la dosis del sunitinib, en incrementos de 12,5 mg, hasta un máximo de 87,5 mg diarios para GIST y CMCR o 62,5 mg por día para pnet, con base en un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad. La coadministración del sunitinib con inhibidores potentes de la CYP3A4, tales como ketoconazol, debe ser evitada (ver la Sección 4.4 y 4.5). Si esto no es posible, podría ser necesario disminuir la dosis del sunitinib en 12,5 mg hasta llegar a un mínimo de 37,5 mg diarios para el tratamiento de Carcinoma metastasico de celulas renales (CMCR) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y un mínimo de 25 mg diarios en el caso de tratamiento de tumores pancreaticos neuroendocrinos (pnet), basado en un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad. Se recomienda seleccionar una medicación concomitante alternativa, con mínimo o ningún potencial para inducir o inhibir la CYP3A4. Uso en Pediatría No se ha establecido la seguridad y la eficacia de sunitinib en pacientes pediátricos (<18 años). No hay información disponible. No hay uso relevante de SUTENT en niños desde el nacimiento a menos de 6 años para la indicación de tumor no extirpable y/o tumor del estroma gastrointestinal metastásico maligno después de la falla del tratamiento con imatinib mesilato debido a resistencia o intolerancia. No hay uso relacionado de SUTENT en población pediátrica en las indicaciones de carcinoma de células renales avanzado/metastático y tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados con progresión de la enfermedad. El uso de SUTENT en población pediátrica no está recomendado. Uso en Ancianos ( 65 años de edad) Página 2 de 49

3 Aproximadamente 34% 96 de los sujetos participantes en los estudios clínicos de sunitinib, tenían 65 o más años de edad. No se observaron diferencias significativas en seguridad o eficacia entre los pacientes jóvenes y mayores. Insuficiencia Hepática No es necesario ajustar la dosis cuando se inicia el tratamiento con SUTENT en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A Child-Pugh) o moderada (Clase B Child-Pugh). Sunitinib no ha sido estudiado en sujetos con insuficiencia hepática severa (Clase C Child-Pugh) (ver la Sección 5.2). Insuficiencia Renal No es necesario ajustar la dosis cuando se inicia el tratamiento con SUTENT en pacientes con insuficiencia renal (leve-severa) o en Enfermedad Renal Terminal (ESRD) en hemodiálisis. Los ajustes de dosis posteriores deberían basarse en la seguridad y tolerabilidad individual del paciente. Método de administración Sunitinib es para administración oral. Se puede tomar con o sin alimentos. Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomarse una dosis adicional. El paciente debe tomarse la dosis usual prescrita el día siguiente. 4.3 Contraindicaciones El uso está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al sunitinib o a alguno de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales para el uso Piel y tejido La decoloración de la piel, posiblemente debido al color (amarillo) de la sustancia activa, es un evento adverso común reportado en estudios clínicos. Los pacientes deben ser advertidos de que podría ocurrir despigmentación del cabello o de la piel, durante el tratamiento con sunitinib. Otros efectos dermatológicos posibles, incluyen resequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas o erupción ocasional en las palmas de las manos y plantas de los pies 16. Los eventos antes mencionados no fueron acumulativos, típicamente fueron reversibles y generalmente no resultaron en la descontinuación del tratamiento. Se han reportado reacciones cutáneas severas, incluyendo casos de eritema multiforme (EM) y casos sugerentes de Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), algunos de los cuales fueron mortales. Si se presentan signos o síntomas de SSJ o EM (ej. rash progresivo en la piel a menudo con ampollas o lesiones de la mucosa), el tratamiento con SUTENT debe ser discontinuado. Si el diagnóstico de SSJ es confirmado, el tratamiento no debe reiniciarse. En algunos casos de EM sospechado, los pacientes toleran la reintroducción de la terapia de SUTENT a dosis más bajas luego de resuelta la reacción; algunos de estos pacientes también reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o antihistamínicos. 168 Página 3 de 49

4 Eventos Hemorrágicos Eventos hemorrágicos, algunos de ellos fatales, reportados a través de la experiencia postcomercialización han incluido hemorragias gastrointestinales, respiratorias, tumorales, del tracto urinario y cerebrales 145. En ensayos clínicos, aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST, presentaron hemorragia del tumor relacionada con el tratamiento. Estos eventos pueden ocurrir súbitamente y en el caso de los tumores de pulmón, pueden presentarse como hemoptisis o hemorragia pulmonar grave, con riesgo vital 4, 17. Se han observado casos de hemorragia pulmonar, algunos con resultados fatales en estudios clínicos, tambien se han informado en el período de post-comercialización en pacientes tratados con sunitinib para CMCR, GIST y cáncer pulmonar metastásico de células pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) 39. El sunitinib no está aprobado para uso en pacientes con NSCLC. Eventos de sangrado ocurrieron en 18% de los pacientes que recibieron sunitinib en la fase del tratamiento doble ciego del el estudio de GIST, comparado con 17% de los pacientes que recibieron placebo 4. En los pacientes que recibían sunitinib para el tratamiento de CMCR (Carcinoma de Células Renales Metastásico) no tratado previamente (naïve), el 39% de los pacientes tuvieron eventos de sangrado, comparado con 11% de los pacientes que recibían interferón- - ) 98. Diecisiete (4,5%) de los pacientes con sunitinib versus 5 (1,7%) de los pacientes en IFNel tratamiento 123. De los pacientes que recibían sunitinib para CMCR refractario a citocina, 26% experimentó sangrado 6. Eventos de sangrado, excluyendo epixtasis, ocurrieron en 21,7% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio para pnet en fase 3 comparado con 9,85% de los pacientes que recibieron placebo. Los exámenes de rutina para evaluar este evento, deben incluir recuento sanguíneo completo y examen físico. La epistaxis es la reacción adversa hemorrágica más común, siendo reportada por aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron eventos hemorrágicos. Algunos casos de epistaxis fueron severos, pero muy raramente fatales. Eventos Gastrointestinales Náuseas, diarrea, estomatitis, dispepsia y vómitos fueron los eventos adversos gastrointestinales más reportados (ver sección 4.8) 16. El tratamiento de soporte para eventos adversos gastrointestinales que requieren tratamiento puede incluir anti-eméticos o antidiarréicos. Complicaciones gastrointestinales graves, algunas veces fatales, incluyendo perforación gastrointestinal, han ocurrido raramente en pacientes con cánceres intrabdominales tratados con sunitinib 19. Hipertensión Hipertensión relacionada con el tratamiento fue reportada muy frecuentemente en pacientes con tumores sólidos, incluidos principalmente GIST y CCR refractario a la citoquina*. 16,169. La dosis de sunitinib se redujo o suspendió temporalmente en aproximadamente el 2,7% de esta población de pacientes 29. A ninguno de estos pacientes se le discontinuó permanentemente el tratamiento con sunitinib 30. Se observó hipertensión severa (sistólica >200 mmhg o diastólica >110 mmhg) en el 4,7% de los pacientes con tumores sólidos 31. Se reportó hipertensión relacionada con el tratamiento en aproximadamente el 33,9% de los pacientes recibiendo sunitinib para el tratamiento de CMCR no tratado previamente (naïve), comparado con el 3,6% de los pacientes recibiendo IFN-. Ocurrió hipertensión severa en el 12% de los pacientes tratados con sunitinib y en <1% de los pacientes tratados con IFN-α, no antes tratados (naïve) 126. En el estudio fase 3 para pnet, se reportó hipertensión relacionada al tratamiento Página 4 de 49

5 en un 26,5% de los pacientes que recibieron sunitinib, comparado con un 4,9% de los pacientes que recibían placebo 169. Ocurrió hipertensión severa en 10% de los pacientes con pnet que recibían sunitinib y 3% de los pacientes con placebo 156, 157. Los pacientes deben ser sometidos a una evaluación para hipertensión y controlados de la forma más apropiada. Se recomienda la suspensión temporal en pacientes con hipertensión severa, que no estén siendo controlados con manejo médico. El tratamiento se puede reanudar cuando la hipertensión esté controlada. Hematológicos Recuentos absolutos de neutrófilos y plaquetas disminuidos, fueron reportados en ensayos clínicos. Los eventos anteriores no fueron acumulativos, típicamente fueron reversibles y generalmente no resultaron en la discontinuación del tratamiento 3,6. En algunos casos de postcomercialización se han reportado casos fatales de hemorragia asociada a trombocitopenia. Se deben realizar recuentos sanguíneos completos al principio de cada ciclo de tratamiento en los pacientes que reciben tratamiento con SUTENT. Cardiovasculares Mediante la experiencia post- comercialización, eventos cardiovasculares han sido reportados, incluyendo falla cardíaca, cardiomiopatías, isquemia de miocardio e infarto de miocardio, algunos de los cuales fueron fatales 145,146,175. Administre sunitib con precaución en los pacientes que tienen riesgo de padecer estos eventos o antecedentes de ellos. En estudios clínicos, disminuciones de 20% y valores por debajo del límite normal de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), ocurrieron en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST tratados con sunitinib, en el 4% de los pacientes con CMCR refractario a citocina y en el 2% de los pacientes tratados con placebo. Estos descensos en la FEVI no parecieran ser progresivos y frecuentemente mejoraron a medida que continuaba el tratamiento. En el estudio de CMCR no tratado previamente (naïve), el 27% y 15% de los pacientes con sunitinib e IFN-, respectivamente, tuvieron un valor de FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad (Lower Limit of Normal-LLN). Dos pacientes (<1%) que recibían sunitinib, se le diagnosticó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) 124. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia ventricular izquierda, se reportaron en 0,8% de los pacientes con tumores sólidos y en 1% de los pacientes tratados con placebo 21, 169. En estudio de fase 3 para pnet, 1 paciente (1,2%) que recibió sunitinib presentó falla cardíaca fatal relacionada al tratamiento. Los pacientes que habían presentado eventos cardíacos dentro de los 12 meses previos a la administración de sunitinib, tales como infarto del miocardio (incluyendo angina severa/ inestable), injerto de bypass de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio o embolismo pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos de sunitinib 3,4,5,6. Se desconoce si los pacientes con esas condiciones concomitantes puedan estar en mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda relacionada con la droga. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente, para identificar signos y síntomas clínicos de ICC, Página 5 de 49

6 especialmente aquellos con factores de riesgo cardiaco y/o historial de enfermedad coronaria. A los médicos se les aconseja sopesar este riesgo, contra los posibles beneficios del medicamento. También se debe considerar la realización de evaluaciones periódicas de la FEVI, mientras el paciente esté recibiendo sunitinib. En los pacientes sin factores de riesgo cardíaco, se debe considerar la realización de una evaluación basal de la fracción de eyección. Si se presentan manifestaciones clínicas de ICC, se recomienda la descontinuación de sunitinib. La administración de sunitinib debe ser interrumpida y/o reducida en los pacientes sin evidencia clínica de ICC, pero con una fracción de eyección <50% y >20% por debajo de la basal. Prolongación del Intervalo QT Se ha evidenciado que en concentraciones aproximadamente el doble de las terapéuticas sunitinib prolonga el intervalo QTcF (corrección de Fridericia). No hubo pacientes con prolongación del intervalo QT/QTc mayor al grado 2 de los Criterios de Terminologías Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) v La prolongación del intervalo QT puede llevar a un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo torsade de pointes. El torsade de pointes ha sido observado en <0,1% de los pacientes expuestos a sunitinib. Sunitinib se debe usar con precaución en los pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT, en los pacientes que estén tomado antiarrítmicos o en los pacientes con enfermedad cardíaca relevante pre existente, bradicardia o trastornos electrolíticos. El tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la CYP3A4, debe ser limitado debido a posibles aumentos de las concentraciones plásmaticas de sunitinib, debiéndose implementar con precaución y reducir la dosis de sunitinib (ver las Secciones 4.2 y 4.5). Eventos tromboembólicos venosos En el estudio fase 3, doble ciego, para GIST, siete pacientes (3%) recibiendo SUTENT y ninguno con placebo experimentaron eventos tromboembólicos venosos: cinco de siete fueron trombosis venosa profunda (TVP) Grado 3 y dos fueron Grado 1 ó 2. Cuatro de estos siete pacientes con GIST interrumpieron su tratamiento tras la primera observación de TVP. Trece pacientes (3%) recibiendo sunitinib sin tratamiento previo en el estudio para CMCR y cuatro pacientes (2%) en los dos estudios para CMCR citoquina-refractario han reportado eventos tromboembólicos venosos. Nueve de estos pacientes tuvieron embolismos pulmonares, uno fue Grado 2 y ocho fueron Grado 4. Ocho de estos pacientes tuvo una TVP, uno con Grado 1, dos con grado 2, cuatro con grado 3 y uno de grado 4. En uno de los casos se interrumpió la administración de la dosis.en tratamiento naïve CMCR para pacientes recibiendo IFN-α, ocurrieron seis (2%) eventos tromboembólicos venosos, un paciente (<1%) experimentó TVP Grado 3 y cinco pacientes (1%) tuvieron embolismos pulmonares, todos Grado 4. La presentación de embolia pulmonar relacionada con el tratamiento se informó en aproximadamente el 1,1% de pacientes con tumores sólidos que recibían sunitinib. Ninguno de estos eventos resultó en que un paciente discontinuara el tratamiento con sunitinib, aunque en unos pocos casos, o se redujo la dosis o bien hubo una demora temporal en el tratamiento. No se presentaron otros episodios de embolia pulmonar en estos pacientes luego de que se reanudó el tratamiento. Eventos tromboembólicos arteriales Han sido reportados casos de eventos tromboembólicos arteriales (ETA), algunas veces fatales, en pacientes tratados con sunitinib. Los eventos más frecuentes incluyeron accidentes Página 6 de 49

7 cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios e infarto cerebral. Los factores de riesgo asociados con ETA, sumado a la enfermedad maligna subyacente y la edad 65 años, incluyendo hipertensión, diabetes mellitus, y enfermedad tromboembólica previa. Eventos respiratorios Se ha informado casos de embolia pulmonar, algunos de ellos con desenlace fatal. 2 Disfuncion tiroidea Se recomienda la medición basal de la función tiroidea, en el caso de los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo, estos deberían ser tratados antes de iniciar el tratamiento con sunitinib, según la práctica médica estándar. Durante el tratamiento con sunitinib, todos los pacientes deberían ser cuidadosamente observados para la aparición de signos y/o síntomas de disfuncion tiroidea cada tres meses. Los pacientes con signos y síntomas sugestivos de disfunción tiroidea, deberían ser monitoreados con exámenes de laboratorio de función tiroidea y se deberían tratar de acuerdo con la práctica médica estándar. Se advirtió hipotiroidismo adquirido emergente del tratamiento en 6,2% de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib versus un 1% de los que recibieron placebo 33,169.Se informo hipotiroidismo como reacción adversa en un 16% de los pacientes que recibieron SUTENTen el estudio de CMCR sin tratamiento previo y en 3 sujetos (<1%) en el grupo de IFN-, 127 y en 4% de los sujetos en los 2 estudios de CMCR refractario a la citoquina. 20. Adicionalmente fueron reportadas elevaciones de la TSH en 2% con CMCR citoquina refractario. En total, el 7% de la población con CMCR citoquina refractario tuvo evidencia clínica o de laboratorio de hipotiroidismo emergente del tratamiento 32. En el estudio fase 3 para pnet fue reportado en 6 pacientes (7,2%) que recibieron sunitinib y en 1 paciente (1,2%) que recibió placebo. Se han reportado casos de hipertiroidismo, algunos seguidos por hipotiroidismo en ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización. Pancreatitis Se ha informado pancreatitis en los ensayos clínicos de sunitinib. 17 Se observaron aumentos en la actividad de lipasa y amilasa sérica en pacientes en tratamiento por tumores sólidos con sunitinib 20. El aumento en las actividades de lipasa fue transitorio y generalmente no acompañado de signos y síntomas de pancreatitis en sujetos con tumores sólidos. Si se presentan síntomas de pancreatitis, los pacientes deberían descontinuar el tratamiento con sunitinib y deben recibir cuidados de soporte apropiados. Hepatotoxicidad Se ha observado hepatotoxicidad en pacientes tratados con sunitinib. Casos de falla hepática, algunos con resultado fatal, se observaron en <1% de los pacientes con tumores solidos tratados con sunitinib. Monitorizar mediante pruebas de función hepática (alanino transaminasa [ALT], aspartato transaminasa [AST], niveles de bilirrubina), antes de comenzar el tratamiento, durante cada ciclo de tratamiento y como esté indicado clínicamente. La administración de sunitinib debe interrumpirse en caso de reacciones adversas relacionadas con el hígado de Grado 3 o 4, y descontinuarse si no hay solución. Funcion Renal Página 7 de 49

8 Se han reportado casos de deterioro renal, falla renal y/o falla renal aguda, en algunos casos con resultado fatal. Se han reportado casos de proteinuria y casos raros de síndrome nefrótico. Se recomienda realizar un análisis de orina para linea basal, y los pacientes deberían ser monitoreados por el desarrollo o empeoramiento de proteinuria. Sunitinib debe discontinuarse en los pacientes con síndrome nefrótico. Fístula Problemas con la curación de heridas. Se han reportados casos de problemas con la curación de heridas durante la terapia con sunitinib. Se recomienda interrupción temporal de la terapia con sunitinib como medida de precaución en pacientes que serán sometidos a intervención quirúrgica mayor. Hay experiencia clínica limitada con respecto a la iniciación del tratamiento después de una intervención quirúrgica mayor. Por lo tanto, la decisión de retomar la terapia con sunitinib luego de la intervención quirúrgica mayor debería basarse en el juicio clínico de recuperación de la cirugía. Osteonecrosis de Mandíbula (ONM) Se han reportado casos de ONM en estudios clínicos y durante la post comercialización en pacientes tratados con SUTENT. La mayoría de los casos ocurrieron en pacientes que recibieron tratamiento previo o concomitante con bifosfonatos IV, para los cuales ONM es un riesgo identificado. Por tanto, se debería tener cuidado cuando SUTENT y bifosfonatos IV se usen simultánea o secuencialmente. Procedimientos dentales invasivos son tambien un factor de riesgo identificado. Antes del tratamiento con SUTENT, debería considerarse un examen y odontología preventiva apropiada. En pacientes que han recibido o están recibiendo bifosfonatos IV, debería evitarse procedimientos dentales invasivos si es posible (ver la Sección 4.8) 152. Hipersensibilidad/ Angioedema Se han informado reacciones de hipersensibilidad, entre ellas, angiodema. 3 Trastornos del Sistema Nervioso Se ha informado de trastornos del sentido del gusto, entre ellos, ageusia. 3 Convulsiones En los estudios clínicos y en la experiencia post-comercialización de sunitinib, se observaron convulsiones en sujetos con o sin evidencia radiológica de metástasis cerebrales. Adicionalmente, han habido pocos reportes, algunos fatales, (<1%) de sujetos que presentaron convulsiones y evidencia radiológica del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los pacientes con convulsiones y signos/síntomas compatibles con SLPR, tales como hipertensión, cefalea, estado de alerta disminuido, funcionamiento mental alterado y pérdida visual, incluyendo ceguera cortical, deberían controlarse con atención médica, incluyendo control de hipertensión. Se recomienda la suspensión temporal de sunitinib; el tratamiento se puede reiniciar a discreción del médico tratante después de la resolución del problema. Síndrome de Lisis Tumoral (SLT) Se han observado con poca frecuencia casos de SLT, algunos fatales, en ensayos clínicos y durante la experiencia posterior al ingreso al mercado en pacientes tratados con sunitinib. Los Página 8 de 49

9 pacientes que suelen tener riesgo de SLT son aquellos con una gran carga tumoral previa al tratamiento. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y tratados como se indique clínicamente. 4 Fasceitis Necrotizante Se han informado casos raros de fasceitis necrotizante, entre ellos del periné, a veces mortal. Se debería interrumpir el tratamiento con sunitinib en pacientes que desarrollan fasceitis necrotizante, y se debería iniciar, con prontitud, el tratamiento adecuado. 42 Proteinuria Se han informado casos de proteinuria, así como casos raros de síndrome nefrótico. Se recomienda realizar análisis de orina basales y monitorizar a los pacientes a fin de detectar el desarrollo o el empeoramiento de la proteinuria. La seguridad del tratamiento continuado con sunitinib en pacientes con proteinuria moderada a grave no se ha evaluado sistemáticamente. Se debe interrumpir el sunitinib en pacientes con síndrome nefrótico. 118,167 Hipoglicemia Se han informado disminuciones de la glucosa en sangre, clínicamente sintomáticas en algunos casos, durante el tratamiento con sunitinib. Se deben controlar en forma regular los niveles de glucosa en sangre en los pacientes diabéticos para evaluar si se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético para minimizar los riesgos de hipoglucemia Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Estudios de interacción se han realizado sólo en adultos. Drogas que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del sunitinib: La administración concomitante de sunitinib con el potente inhibidor de la CYP3A4 ketoconazol, resultó en un incremento de 49% y de 51% de los valores de C max y AUC 0- del complejo [sunitinib + metabolito activo principal], respectivamente, después de la administración de una dosis única de sunitinib a voluntarios sanos. La administración de sunitinib con inhibidores potentes de la familia CYP3A4 (por ej. ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, jugo de pomelo) puede aumentar las concentraciones de sunitinib. Por lo tanto, se debería evitar la administración concomitante con estos inhibidores o se debe considerar la selección de una medicación concomitante alterna que no inhiba, o tenga un potencial mínimo para inhibir, a la CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesaria la reducción de la dosis de SUTENT al mínimo de 37,5 mg diarios para GIST y CMCR o 25 mg diarios para pnet, basados en el cuidadoso monitoreo de la tolerabilidad (ver la Sección 4.2). Drogas que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de sunitinib: La administración concomitante de sunitinib con el inductor de la CYP3A4 rifampicina, resultó en una disminución de 23% y 46% de los valores de C max y AUC 0- del complejo [sunitinib + metabolito activo principal], respectivamente, después de la administración de una dosis única de sunitinib a voluntarios sanos. Página 9 de 49

10 La administración del sunitinib con inductores potentes de la familia CYP3A4 (por ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como Hierba de San Juan), puede disminuir las concentraciones de sunitinib. Por consiguiente, se debe evitar la administración concomitante con inductores, o se debe considerar la selección de una medicación concomitante alterna que no induzca, o tenga un potencial mínimo para inducir a la CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesario un aumento de la dosis de SUTENT en 12,5 mg (hasta 87,5 mg al día para GIST y CMCR o 62,5 mg al día para pnet), basado en un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad (ver la Sección 4.2). 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No se han realizado estudios en mujeres embarazadas usando SUTENT. Los estudios en animales han evidenciado toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones fetales (ver la Sección 5.3) 36,37. SUTENT no debería usarse en el embarazo, ni en ninguna mujer que no esté empleando contracepción adecuada, a menos que el posible beneficio justifique el riesgo potencial para el feto. Si se usa SUTENT durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está recibiendo SUTENT, la paciente debe ser informada de los posibles riesgos para el feto. A las mujeres en capacidad de procrear (en edad fértil), se les debe aconsejar un método anticonceptivo efectivo y evitar quedar embarazadas, mientras estén recibiendo tratamiento con SUTENT. SUTENT (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/día) se evaluó en un estudio de desarrollo pre y post natal en ratas embarazadas. Se redujo la ganancia de peso en el cuerpo materno durante la gestación y lactancia en >1 mg/kg/día, pero no se observó toxicidad reproductiva materna en hasta 3 mg/kg/día (exposición estimada >2,3 veces la AUC en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada (DDR). Se observaron reducciones en los pesos corporales de las crías durante los períodos de pre y post destete a 3 mg/kg/día. No se observó toxicidad en el desarrollo a 1 mg/kg/día (exposición aproximada 0,9 veces el AUC en pacientes que recibieron la DDR). 5 Lactancia Sunitinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se sabe si sunitinib o su metabolito activo principal se excretan en la leche humana. Como las drogas se excretan comúnmente en la leche humana y considerando el potencial de reacciones adversas serias en los infantes lactantes, las mujeres no deben amamantar mientras estén tomando SUTENT. Fertilidad De acuerdo con hallazgos no-clínicos, la fertilidad masculina y femenina podría verse comprometida por el tratamiento con SUTENT (ver la Sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para manejar y usar maquinas No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de manejar u operar maquinaria. Los pacientes deben ser advertidos que podrían experimentar mareo durante el tratamiento con SUTENT. Página 10 de 49

11 . 4.8 Reacciones adversas Los eventos adversos graves más importantes relacionados con SUTENT en el tratamiento, de pacientes con tumores sólidos fueron, embolismo pulmonar, trombocitopenia, hemorragia tumoral, neutropenia febril e hipertensión 40,169 (ver la Sección 4.4). Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento de cualquier grado, incluyeron: fatiga; trastornos gastrointestinales, tales como diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos; decoloración de la piel; eritrodisestesia palmoplantar; sequedad de la piel; cambios en el color de la piel; inflamación de mucosas; astenia; disgeusia; anorexia e hipertensión 169. Fatiga, hipertensión y neutropenia, fueron los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento, con una severidad máxima de Grado 3, y lipasa aumentada fue el evento adverso más frecuente relacionado con el tratamiento con una gravedad máxima de Grado 4 en pacientes con tumores sólidos 16. La epistaxis relacionada con el tratamiento, fue la reacción adversa informada con mayor frecuencia, se presentó en el 8% de pacientes con tumores sólidos. En aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron reacciones hemorrágicas (consulte la Sección 4.4). 6 En estudios clínicos de sunitinib, se observaron convulsiones en sujetos con evidencia radiológica de metástasis cerebral. Además, ha habido informes muy poco frecuentes (<1%), algunos fatales, de sujetos que sufrieron convulsiones y, posteriormente, evidencia radiológica de la presencia del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) (consulte la Sección 4.4) 7, 8 Eventos tromboembólicos venosos (ETV) En la fase de tratamiento doble ciego del estudio GIST, 7 pacientes (3%) recibiendo sunitinib y ninguno con placebo experimentaron ETV; 5 de los 7 fueron trombosis venosa profunda (TVP) Grado 3, y 2 fueron Grado 1 o 2. Cuatro de estos 7 pacientes GIST descontinuaron el tratamiento luego de la primera observación de TVP 4. Trece sujetos (3%) recibiendo sunitinib para el tratamiento de CMCR no tratado previamente (naïve) 127 y 4 (2%) pacientes en los 2 estudios de CMCR refractario a citoquina 5,6 reportaron ETV. Nueve de estos sujetos tuvieron embolismo pulmonar: 1 fue Grado 2 y 8 fueron Grado 4. Ocho pacientes tuvieron TVP: 1 con Grado 1, 2 con Grado 2, 4 con Grado 3, y 1 con Grado 4. Un paciente con embolismo pulmonar en el estudio de CMCR refractario a citoquina experimentó interrupción de dosis 173. En pacientes con tratamiento naïve de CMCR recibiendo IFN-α, ocurrieron 6 (2%) ETV; 1 (<1%) paciente experimentó TVP Grado 3 y 5 (1%) pacientes tuvieron embolismo pulmonar, todosgrado 4 94,128. Embolismo pulmonar fue reportado en aproximadamente 2,2% de los pacientes con tumores sólidos que recibían sunitinib 41, 169. Ninguno de estos eventos resultaron en pacientes descontinuando su tratamiento con sunitinib; sin embargo, en unos pocos casos ocurrió una reducción de dosis o retraso temporal del tratamiento 42. No hubo más eventos de embolismo pulmonar en estos pacientes al reanudar el tratamiento 3, 4,6. La frecuencia de reacciones adversas al medicamento de toda causalidad emergentes del tratamiento informada en sujetos que recibieron sunitinib en estudios de un único agente en Página 11 de 49

12 CCR, GIST y pnet avanzados y a partir de la experiencia de postcomercialización se incluye a continuación, según frecuencia por clase de sistema u órgano (SOC) y grado de severidad. Las frecuencias están definidas como: muy común ( 1/10), común ( 1/100 a < 1/10), poco común ( 1/1.000 a <1/100), raro ( 1/ a < 1/1.000), muy raro (< 1/10.000), desconocido (no puede estimarse de la información disponible). Tabla 1: Eventos Adversos reportados en estudios de GIST en tratamiento con SUTENT Clase de sistema u órgano Frecuencia Evento Todos los grados n (%) Grado 3 n (%) Grado 4 n (%) Trastornos sanguíneos Muy común Neutropenia 26 (10,1) 16 (6,2) 1 (0,4) y del sistema linfático Muy común Trombocitopenia 29 (11,3) 8 (3,1) 1 (0,4) Muy común Anemia 53 (20,6) 18 (7,0) 4 (1,6) Trastornos endocrinos Común Hipotiroidismo 16 (6,2) 0 (0,0) 1 (0,4) Trastornos del Muy común Disminución del 105(40,8) 2 (0,8) 0 (0,0) metabolismo y la nutrición apetito* Trastornos del sistema Muy común Dolor de cabeza 56 (21,8) 5 (1,9) 0 (0,0) nervioso Muy común Disgeusia 52 (20,2) 0 (0,0) 0 (0,0) Trastornos vasculares Muy común Hipertensión 51 (19,8) 20 (7,8) 0 (0,0) Trastornos Muy común Epistaxis 28 (10,9) 0 (0,0) 0 (0,0) respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos renales y Común Cromaturia 15 (5,8) 0 (0,0) 0 (0,0) urinarios Trastornos gastrointestinales Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos Trastornos del tejido conectivo y musculoesqueléticos Muy común Dolor abdominal** 133 (51,7) 24 (9,4) 2 (0,8) Muy común Diarrea 125 (48,6) 15 (5,8) 0 (0,0) Muy común Náuseas 96 (37,4) 3 (1,2) 0 (0,0) Muy común Vómitos 72 (28,0) 3 (1,2) 0 (0,0) Muy común Estreñimiento 67 (26,1) 1 (0,4) 0 (0,0) Muy común Estomatitis 51 (19,8) 2 (0,8) 0 (0,0) Muy común Dispepsia 44 (17,1) 2 (0,8) 0 (0,0) Muy común Flatulencia 29 (11,3) 0 (0,0) 0 (0,0) Común Enfermedad de 22 (8,6) 0 (0,0) 0 (0,0) reflujo gastroesofágico Común Resequedad de la 21 (8,2) 0 (0,0) 0 (0,0) boca Común Glosodinia 19 (7,4) 0 (0,0) 0 (0,0) Común Dolor oral 18 (7,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Muy común Decoloración de la 68 (26,5) 0 (0,0) 0 (0,0) piel Muy común Síndrome de 56 (21,8) 14 (5,4) 0 (0,0) eritrodisestesia palmoplantar Muy común Erupción*** 50 (19,5) 2 (0,8) 0 (0,0) Común Cambios en el color 23 (8,9) 0 (0,0) 0 (0,0) del cabello Común Resequedad de la 18 (7,0) 0 (0,0) 0 (0,0) piel Muy común Dolor en las 37 (14,4) 2 (0,8) 0 (0,0) extremidades Muy común Artralgia 35 (13,6) 2 (0,8) 0 (0,0) Página 12 de 49

13 Clase de sistema u órgano Frecuencia Evento Todos los grados n (%) Grado 3 n (%) Grado 4 n (%) Común Mialgia 17 (6,6) 0 (0,0) 0 (0,0) Trastornos generales y Muy común Fatiga**** 184 (71,6) 36 (14,0) 0 (0,0) condiciones en el lugar Muy común Edema***** 53 (20,6) 3 (1,2) 1 (0,4) de administración Muy común Inflamación de la 36 (14,0) 0 (0,0) 0 (0,0) mucosa Común Aumento de lipasa 14 (5,4) 5 (1,9) 5 (1,9) Común Disminución del 13 (5,1) 2 (0,8) 1 (0,4) recuento de plaquetas Común Disminución de la 17 (6,6) 3 (1,2) 0 (0,0) Investigaciones hemoglobina Común Aumento de creatina 15 (5,8) 1 (0,4) 0 (0,0) fosfocinasa en sangre Común Disminución de la 13 (5,1) 1 (0,4) 0 (0,0) fracción de eyección Cualquier evento adverso 245 (95,3) 104 (40,5) 36 (14) Fuente: Tabla A-2.1.1, pág. 363, Resumen de seguridad clínica (SCS) 2005 Malato de sunitinib (SU L- Malate) *Disminución del apetito Se han combinado los siguientes términos: disminución del apetito y anorexia **Dolor abdominal- Se han combinado los siguientes términos: dolor abdominal, dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior. ***Erupción Se han combinado los siguientes términos: erupción, erupción eritematosa, erupción macular, erupción descamativa, erupción papular, erupción pruriginosa y erupción maculopapular. ****Fatiga Se han combinado los siguientes términos: fatiga y astenia *****Edema Se han combinado los siguientes términos: edema y edema periférico. GIST= Tumor del estroma gastrointestinal; MedDRA= Diccionario Médico de Actividades Regulatorias. La Tabla 2 presenta las RAM incluidas en la Sección 4.8 Reacciones adversas que se informaron en pacientes con CMCR citoquina refractario. 169 Tabla 2. Frecuencias de reacciones adversas de toda causalidad emergentes del tratamiento en pacientes con CMCR refractario a citoquina Clase de sistema u órgano Frecuencia Evento Todos los grados Grado 3 n (%) Grado 4 n (%) n (%) Trastornos sanguíneos y del Muy común Neutropenia 18 (10,7) 8 (4,7) 2 (1,2) sistema linfático Común Leucopenia 14 (8,3) 7 (4,1) 0 (0,0) Común Trombocitopenia 16 (9,5) 5 (3,0) 2 (1,2) Muy común Anemia 22 (13,0) 8 (4,7) 1 (0,6) Trastornos oculares Común Edema periorbitario 14 (8,3) 0 (0,0) 0 (0,0) Común Aumento de lagrimeo 10 (5,9) 0 (0,0) 0 (0,0) Trastornos del metabolismo y Muy común Disminución del apetito* 68 (40,3) 1 (0,6) 0 (0,0) la nutrición Muy común Deshidratación 19 (11,2) 5 (3,0) 0 (0,0) Trastornos del sistema Muy común Disgeusia 72 (42,6) 0 (0,0) 0 (0,0) nervioso Muy común Dolor de cabeza 43 (25,4) 2 (1,2) 0 (0,0) Muy común Mareos 27 (16,0) 3 (1,8) 0 (0,0) Muy común Parestesia 17 (10,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Trastornos vasculares Muy común Hipertensión 47 (27,8) 10 (5,9) 0 (0,0) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy común Disnea 38 (22,5) 9 (5,3) 0 (0,0) Muy común Epistaxis 29 (17,2) 0 (0,0) 0 (0,0) Trastornos gastrointestinales Muy común Diarrea 93 (55,0) 8 (4,7) 0 (0,0) Muy común Náuseas 92 (54,4) 4 (2,4) 0 (0,0) Página 13 de 49

14 Tabla 2. Frecuencias de reacciones adversas de toda causalidad emergentes del tratamiento en pacientes con CMCR refractario a citoquina Clase de sistema u órgano Frecuencia Evento Todos los grados Grado 3 n (%) Grado 4 n (%) n (%) Muy común Dispepsia 78 (46,2) 1 (0,6) 0 (0,0) Muy común Estomatitis 70 (41,4) 6 (3,6) 0 (0,0) Muy común Vómitos 63 (37,3) 7 (4,1) 0 (0,0) Muy común Estreñimiento 57 (33,7) 1 (0,6) 0 (0,0) Muy común Dolor abdominal** 34 (20,1) 5 (3,0) 0 (0,0) Muy común Glosodinia 25 (14,8) 0 (0,0) 0 (0,0) Muy común Flatulencia 24 (14,2) 0 (0,0) 0 (0,0) Común Distensión abdominal 10 (5,9) 0 (0,0) 0 (0,0) Común Resequedad de la boca 10 (5,9) 0 (0,0) 0 (0,0) Trastornos de la piel y del Muy común Erupción*** 60 (35,6) 1 (0,6) 0 (0,0) tejido subcutáneo Muy común Decoloración de la piel 55 (32,5) 0 (0,0) 0 (0,0) Muy común Resequedad de la piel 29 (17,2) 0 (0,0) 0 (0,0) Muy común Cambios en el color del 26 (15,4) 0 (0,0) 0 (0,0) cabello Muy común Eritema 26 (15,4) 0 (0,0) 0 (0,0) Muy común Síndrome de 21 (12,4) 6 (3,6) 0 (0,0) eritrodisestesia palmoplantar Muy común Alopecia 17 (10,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Común Ampolla 15 (8,9) 4 (2,4) 0 (0,0) Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Común Dermatitis exfoliativa 10 (5,9) 2 (1,2) 0 (0,0) Muy común Dolor en las extremidades 39 (23,1) 1 (0,6) 0 (0,0) Muy común Mialgia 29 (17,2) 1 (0,6) 0 (0,0) Muy común Fatiga**** 140 (82,9) 23 (13,6) 0 (0,0) Muy común Inflamación de la mucosa 30 (17,8) 1 (0,6) 0 (0,0) Investigaciones Muy común Aumento de lipasa 20 (11,8) 15 (8,9) 3 (1,8) Muy común Disminución de peso 19 (11,2) 1 (0,6) 0 (0,0) Común Aumento de amilasa en 9 (5,3) 6 (3,6) 0 (0,0) sangre***** Común Disminución de GB 10 (5,9) 3 (1,8) 0 (0,0) Común Fracción de eyección 16 (9,5) 1 (0,6) 0 (0,0) anormal Común Disminución del recuento de 13 (7,7) 3 (1,8) 2 (1,2) plaquetas Cualquier evento adverso 169 (100) 89 (52,7) 26 (15,4) Fuente: Tabla A-2.1.1, pág. 4311, Resumen de seguridad clínica (SCS) 2005 Malato de sunitinib (SU L- Malate) *Disminución del apetito Se han combinado los siguientes términos: disminución del apetito y anorexia **Dolor abdominal- Se han combinado los siguientes términos: dolor abdominal, dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior. ***Erupción Se han combinado los siguientes términos: erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción papular, erupción pruriginosa y erupción maculopapular. ****Fatiga Se han combinado los siguientes términos: fatiga y astenia *****Aumento de amilasa en sangre Se han combinado los siguientes términos: amilasa en sangre y aumento de amilasa en sangre. MedDRA= Diccionario Médico de Actividades Regulatorias. CMCR= Carcinoma Metastásico de Células Renales Página 14 de 49

15 La Tabla 3 presenta las RAM incluidas en la Sección 4.8 Reacciones adversas que se informaron en pacientes con pnet que recibieron sunitinib. Tabla 3. Frecuencias de reacciones adversas de toda causalidad emergentes del tratamiento en pacientes con pnet que recibieron sunitinib 169 Clase de sistema u órgano Frecuencia Reacciones adversas Todos los grados n (%) Grado 3 n (%) Grado 4 n (%) Trastornos sanguíneos y del Muy común Neutropenia 24 (28,9) 6 (7,2) 4 (4,8) sistema linfático Muy común Leucopenia 9 (10,8) 4 (4,8) 1 (1,2) Muy común Trombocitopenia 14 (16,9) 2 (2,4) 1 (1,2) Trastornos endocrinos Común Hipotiroidismo 6 (7,2) 0 (0,0) 0 (0,0) Trastornos del metabolismo y Muy común Disminución del 23 (27,7) 2 (2,4) 0 (0,0) la nutrición apetito* Trastornos psiquiátricos Muy común Insomnio 15 (18,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Trastornos del sistema nervioso Muy común Disgeusia 17 (20,5) 0 (0,0) 0 (0,0) Muy común Dolor de cabeza 15 (18,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Común Mareos 5 (6,0) 1 (1,2) 0 (0,0) Trastornos oculares Común Edema de párpados 6 (7,2) 1 (1,2) 0 (0,0) Trastornos vasculares Muy común Hipertensión 22 (26,5) 8 (9,6) 0 (0,0) Trastornos respiratorios, Muy común Epistaxis 17 (20,5) 1 (1,2) 0 (0,0) torácicos y mediastínicos Muy común Disnea 10 (12,0) 1 (1,2) 0 (0,0) Trastornos gastrointestinales Muy común Diarrea 49 (59,0) 4 (4,8) 0 (0,0) Muy común Náuseas 37 (44,6) 1 (1,2) 0 (0,0) Muy común Dolor abdominal** 34 (41,0) 5 (6,0) 0 (0,0) Muy común Vómitos 28 (33,7) 0 (0,0) 0 (0,0) Muy común Estomatitis 18 (21,7) 3 (3,6) 0 (0,0) Muy común Dispepsia 12 (14,5) 0 (0,0) 0 (0,0) Muy común Estreñimiento 12 (14,5) 0 (0,0) 0 (0,0) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Común Resequedad de la 7 (8,4) 0 (0,0) 0 (0,0) boca Común Sangrado gingival 7 (8,4) 0 (0,0) 0 (0,0) Común Flatulencia 5 (6,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Común Estomatitis aftosa 5 (6,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Muy común Muy común Cambios en el color del cabello Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar 24 (28,9) 1 (1,2) 0 (0,0) 19 (22,9) 5 (6,0) 0 (0,0) Muy común Erupción*** 19 (22,9) 0 (0,0) 0 (0,0) Muy común Resequedad de la piel 12 (14,5) 0 (0,0) 0 (0,0) Común Trastorno de las uñas 8 (9,6) 0 (0,0) 0 (0,0) Común Eritema 8 (9,6) 0 (0,0) 0 (0,0) Común Piel amarillenta 6 (7,2) 0 (0,0) 0 (0,0) Común Alopecia 5 (6,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Trastornos del tejido Muy común Artralgia 12 (14,5) 0 (0,0) 0 (0,0) conectivo y Común Dolor en las 8 (9,6) 0 (0,0) 0 (0,0) musculoesquelétocos extremidades Trastornos generales y Muy común Fatiga**** 55 (66,2) 7 (8,4) 1 (1,2) condiciones en el lugar de Muy común Inflamación de la 13 (15,7) 1 (1,2) 0 (0,0) administración mucosa Investigaciones Muy común Disminución de peso 13 (15,7) 1 (1,2) 0 (0,0) Página 15 de 49

16 Tabla 3. Frecuencias de reacciones adversas de toda causalidad emergentes del tratamiento en pacientes con pnet que recibieron sunitinib 169 Clase de sistema u órgano Frecuencia Reacciones adversas Todos los grados n (%) Grado 3 n (%) Grado 4 n (%) Cualquier evento adverso 82 (98,8) 30 (36,1) 11 (13,3) Fuente: Estudio A CSR; A Tablas de resumen; Tabla *Disminución del apetito Se han combinado los siguientes términos: disminución del apetito y anorexia **Dolor abdominal- Se han combinado los siguientes términos: dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior. ***Erupción Se han combinado los siguientes términos: erupción, erupción macular, erupción exfoliativa y erupción papular. ****Fatiga Se han combinado los siguientes términos: fatiga y astenia MedDRA= Diccionario Médico de Actividades Regulatorias. pnet= Tumor Pancreático Endocrino La Tabla 4 presenta las RAM incluidas en la Sección 4.8 Reacciones adversas que se informaron en pacientes con CMCR sin tratamiento previo que recibieron sunitinib o interferon- (IFN- ). Tabla 4, Reacciones adversas al medicamento informadas en pacientes con CMCR sin tratamiento previo que recibieron sunitinib o IFN- 169 Clase de sistema u órgano Trastornos sanguíneos y del sistema linfático Frecuencia Evento Todos los grados sunitinib n (%) Grado 3/4 sunitinib n (%) Todos los grados IFNn (%) Grado 3/4 IFNn (%) Muy común Neutropenia 70 (18,7) 41 (10,9) 33 (9,2) 14 (3,9) Muy común Leucopenia 40 (10,7) 13 (3,5) 16 (4,4) 4 (1,1) Muy común Trombocitopenia 72 (19,2) 34 (9,1) 15 (4,2) 2 (0,6) Muy común Anemia 81 (21,6) 32 (8,5) 58 (16,1) 24 (6,7) Común Linfopenia 19 (5,1) 11 (2,9) 21 (5,8) 15 (4,2) Trastornos Muy común Hipotiroidismo 61 (16,3) 6 (1,6) 3 (0,8) 0 (0,0) endocrinos Trastornos oculares Común Aumento del 31 (8,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) lagrimeo Trastornos del Muy común Disminución del 199 (53,1) 11 (2,9) 156 (43,3) 7 (1,9) metabolismo y la nutrición Común apetito* Deshidratación 37 (9,9) 10 (2,7) 19 (5,3) 3 (0,8) Trastornos Muy común Insomnio 57 (15,2) 3 (0,8) 37 (10,3) 0 (0,0) psiquiátricos Muy común Depresión 40 (10,7) 0 (0,0) 51 (14,2) 5 (1,4) Trastornos del sistema nervioso Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Muy común Disgeusia 174 (46,4) 1 (0,3) 53 (14,7) 0 (0,0) Muy común Dolor de cabeza 86 (22,9) 4 (1,1) 69 (19,2) 0 (0,0) Muy común Mareos 43 (11,5) 2 (0,5) 50 (13,9) 2 (0,6) Común Parestesia 35 (9,3) 0 (0,0) 7 (1,9) 1 (0,3) Muy común Hipertensión 127 (33,9) 50 (13,3) 13 (3,6) 1 (0,3) Muy común Disnea 99 (26,4) 24 (6,4) 71 (19,7) 15 (4,2) Muy común Epistaxis 80 (21,3) 5 (1,3) 9 (2,5) 1 (0,3) Muy común Dolor faringolaríngeo** 51 (13,6) 2 (0,5) 9 (2,5) 0 (0,0) Muy común Diarrea 246 (65,6) 37 (9,9) 76 (21,1) 1 (0,3) Muy común Náuseas 216 (57,6) 21 (5,6) 147 (40,8) 6 (1,7) Muy común Vómitos 148 (39,5) 19 (5,1) 62 (17,2) 4 (1,1) Muy común Dispepsia 128 (34,1) 8 (2,1) 16 (4,4) 0 (0,0) Muy común Dolor abdominal*** 127 (33,9) 20 (15,3) 44 (12,2) 5 (1,4) Muy común Estomatitis 114 (30,4) 5 (1,3) 12 (3,3) 1 (0,3) Muy común Estreñimiento 85 (22,7) 4 (1,1) 49 (13,6) 1 (0,3) Muy común Dolor oral 54 (14,4) 2 (0,5) 2 (0,6) 0 (0,0) Página 16 de 49

17 Tabla 4, Reacciones adversas al medicamento informadas en pacientes con CMCR sin tratamiento previo que recibieron sunitinib o IFN- 169 Clase de sistema u órgano Frecuencia Evento Todos los grados sunitinib n (%) Grado 3/4 sunitinib n (%) Todos los grados IFNn (%) Grado 3/4 IFNn (%) Muy común Flatulencia 52 (13,9) 0 (0,0) 8 (2,2) 0 (0,0) Muy común Resequedad de la 50 (13,3) 0 (0,0) 27 (7,5) 1 (0,3) boca Muy común Enfermedad de reflujo 47 (12,5) 1 (0,3) 3 (0,8) 0 (0,0) gastroesofágico Muy común Glosodinia 40 (10,7) 0 (0,0) 2 (0,6) 0 (0,0) Común Distención abdominal 28 (7,5) 1 (0,3) 6 (1,7) 0 (0,0) Trastornos de la piel Muy común Erupción**** 140 (37,5) 6 (1,6) 51 (11,4) 3 (0,9) y del tejido Muy común Síndrome de 108 (28,8) 32 (8,5) 3 (0,8) 0 (0,0) subcutáneo eritrodisestesia palmoplantar Muy común Decoloración de la 94 (25,1) 1 (0,3) 0 (0,0) 0 (0,0) piel Muy común Resequedad de la 85 (22,7) 1 (0,3) 26 (7,2) 0 (0,0) piel Muy común Cambios en el color 75 (20,0) 0 (0,0) 1 (0,3) 0 (0,0) del cabello Muy común Alopecia 51 (13,6) 0 (0,0) 34 (9,4) 0 (0,0) Muy común Eritema 46 (12,3) 2 (0,5) 5 (1,4) 0 (0,0) Muy común Prurito 44 (11,7) 1 (0,3) 24 (6,7) 1 (0,3) Común Exfoliación de la piel 37 (9,9) 3 (0,8) 5 (1,4) 0 (0,0) Común Lesión de la piel 26 (6,9) 1 (0,3) 2 (0,6) 0 (0,0) Común Reacción de la piel 22 (5,9) 3 (0,8) 1 (0,3) 0 (0,0) Trastornos del tejido Muy común Artralgia 111 (29,6) 10 (2,7) 69 (19,2) 4 (1,1) conectivo y Muy común Dolor en las 101 (26,9) 10 (2,7) 31 (8,6) 4 (1,1) musculoesqueletales extremidades Muy común Mialgia 46 (12,3) 4 (1,1) 68 (18,9) 3 (0,8) Trastornos Muy común Fatiga 233 (62,1) 55 (14,7) 202 (56,1) 54 (15,0) generales y Muy común Edema***** 114 (30,4) 7 (1,9) 21 (5,8) 2 (0,6) condiciones en el Muy común Inflamación de la 100 (26,7) 8 (2,1) 7 (1,9) 1 (0,3) lugar de administración Muy común mucosa Astenia 96 (25,6) 42 (11,2) 81 (22,5) 21 (5,8) Muy común Pirexia 84 (22,4) 3 (0,8) 134 (37,2) 1 (0,3) Muy común Escalofríos 53 (14,1) 3 (0,8) 111 (30,8) 0 (0,0) Común Enfermedad similar a 18 (4,8) 0 (0,0) 54 (15,0) 1 (0,3) la gripe Investigaciones Muy común Disminución de la 61 (16,3) 10 (2,7) 19 (5,3) 6 (1,7) fracción de eyección Muy común Disminución del peso 60 (16,0) 1 (0,3) 60 (16,7) 3 (0,8) Común Disminución del 32,(8,5) 12 (3,2) 3 (0,8) 0 (0,0) recuento de plaquetas Cualquier evento adverso 372 (99,2) 290 (77,3) 355 (98,6) 197 (54,7) Página 17 de 49

18 Tabla 4, Reacciones adversas al medicamento informadas en pacientes con CMCR sin tratamiento previo que recibieron sunitinib o IFN- 169 Clase de sistema u órgano Frecuencia Evento Todos los grados sunitinib n (%) Grado 3/4 sunitinib n (%) Todos los grados IFNn (%) Grado 3/4 IFNn (%) Fuente: Estudio- A a CSR Tabla 13,6,2,4 *Disminución del apetito Se han combinado los siguientes términos: disminución del apetito y anorexia **Dolor faringolaríngeo - Se han combinado los siguientes términos: dolor faringolaríngeo y dolor orofaríngeo ***Dolor abdominal- Se han combinado los siguientes términos: dolor abdominal y dolor abdominal superior, ****Erupción Se han combinado los siguientes términos: erupción, erupción eritematosa, erupción exfoliativa, erupción folicular, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción maculopapular, erupción macular, erupción generalizada y dermatitis psoriasiforme, *****Edema - Se han combinado los siguientes términos: edema y edema periférico, MedDRA= Diccionario Médico de Actividades Regulatorias; CMCR= Carcinoma Metastásico de Células Renales; IFN- = interferon- Experiencia postcomercialización Las RAM que se identificaron durante el consumo postcomercialización de sunitinib proveniente de cualquier fuente (ensayos clínicos, informes espontáneos y otras fuentes) se enumeran a continuación (consulte también la Sección Error! Reference source not found.). Como estas reacciones son informadas de manera voluntaria por una población de tamaño indeterminado, no siempre resulta posible calcular de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático Se han informado casos de microangiopatía. Se recomienda la suspensión temporal de la administración de sunitinib; después de la resolución, se puede retomar el tratamiento según el criterio del médico tratante. 118 Trastornos cardíacos Se han informado casos de insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia del ventrículo izquierdo,error! Reference source not found. prolongación del intervalo QT 1 y torsade de pointes. 102 También se informaron casos de cardiomiopatía, isquemia de miocardio e infarto de miocardio, en algunos casos con desenlace mortal. 146,175 Trastornos endócrinos Se han informado casos de hipertiroidismo, algunos seguidos por hipotiroidismo, en los ensayos clínicos y durante la experiencia postcomercialización (consulte la Sección Error! Reference source not found.). 118 También se informaron casos de tiroiditis. 165 Trastornos gastrointestinales Pancreatitis, 17 perforación gastrointestinal 18 y esofagitis. 164 Página 18 de 49

19 Eventos hemorrágicos Se han informado casos de hemorragia pulmonar, gastrointestinal, tumoral, del tracto urinario y cerebral en pacientes tratados con sunitinib. Algunos de estos casos fueron mortales. 4,22 Trastornos hepatobiliares Insuficiencia hepática 19 y colecistitis, especialmente colecistitis acalculosa. 166 Trastornos del sistema inmunológico Se han informado reacciones de hipersensibilidad, incluidos angioedemas. 3 Infecciones e infestaciones Se han informado casos de infecciones graves (con o sin neutropenia), en algunas ocasiones, con desenlace mortal. 117 Las infecciones observadas de manera más habitual durante el tratamiento con sunitinib son las que suelen observarse en los pacientes que tienen cáncer, p.ej.: infecciones respiratorias (p.ej.: neumonía, bronquitis), infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel (p.ej.: celulitis), sepsis/shock séptico y absceso (p.ej. oral, genital, anorrectal, cutáneo, en las extremidades, en las vísceras). Las infecciones pueden ser bacterianas o fúngicas. 22 Se han informado casos raros de fascitis necrotizante, incluida del perineo, en ocasiones mortales (consulte la Sección Error! Reference source not found.). 161,169 Investigaciones Se han informado elevaciones en los niveles de TSH 20 y ácido úrico en sangre. 22 Página 19 de 49

20 Trastornos metabólicos y nutricionales Se han informado casos de TLS en pacientes tratados con sunitib, algunos de los cuales fueron mortales. 4 Se han informado reducciones en los niveles de la glucosa plasmática durante el tratamiento con sunitib, en algunos casos con síntomas clínicos. 170 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Se han informado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda y en algunos casos con desenlace mortal. 2 La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo preexistentes y/o recibían medicamentos concomitantes conocidos por su relación con estas reacciones adversas. Los pacientes que tienen signos o síntomas de toxicidad muscular deben ser manejados de acuerdo con las prácticas médicas estándar. 117 Se han informado casos de formación de fístulas, en ocasiones asociados con necrosis y/o regresión tumoral, algunos de los cuales tuvieron desenlace mortal. 3 Se han informado casos de ONJ en pacientes tratados con sunitinib, la mayoría de los cuales ocurrieron en pacientes que tenían factores de riesgo identificados en relación con ONJ, en especial, la exposición a biofosfonatos intravenosos y/o antecedentes de enfermedades dentales que requerían procedimientos odontológicos invasivos (consulte la Sección Error! Reference source not found.). 152 Trastornos del sistema nervioso Se han informado alteraciones del gusto, incluida la ageusia. 3 Trastornos renales y urinarios Se han informado casos de deterioro y/o insuficiencia renal, algunos de los cuales tuvieron desenlace mortal. 122 Se han informado casos de proteinuria y síndrome nefrótico (consulte la Sección Error! Reference source not found.). 118 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Se han informado casos de embolia pulmonar, algunos de ellos con desenlace mortal. 2 Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo Se han informado casos de pioderma gangrenoso 162 eritema multiforme 164 y síndrome de Stevens-Johnson 44. Trastornos vasculares Se han informado casos de eventos tromboembólicos arteriales (ATE), en ocasiones mortales, en pacientes tratados con sunitinib. Los eventos más frecuentes incluyeron los siguientes: accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio e infarto cerebral. Los factores de riesgo asociados con los ATE, además de la enfermedad maligna subyacente y la edad 65 años, incluyeron hipertensión, diabetes mellitus y enfermedad tromboembólica previa. 151 Página 20 de 49