INDICACIÓN AUTORIZADA

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1 BRINZOLAMIDA AZOPT (Alcon Cusi) GRUPO TERAPÉUTICO ATC - Grupo anatómico: (S) ÓRGANOS DE LOS SENTIDOS. - Grupo específico: S01EC. ANTIGLAUCOMAS Y MIÓTICOS. Inhibidores de la anhidrasa carbónica. INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento de la hipertensión intraocular: en hipertensión ocular, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma pseudoexfoliativo, asociado a betabloqueantes o en monoterapia en pacientes que presenten contraindicaciones o no respondan a betabloqueantes. ACCIÓN Y MECANISMO La cámara anterior o compartimento frontal de ojo es un espacio delimitado por la córnea, el iris, la pupila y el cristalino. Esta rellena de un líquido muy fluido, llamado humor acuoso, cuya misión es la de nutrir y oxigenar la córnea y el cristalino. Además, el humor acuoso es responsable del mantenimiento de la presión necesaria para mantener la forma de globo ocular. Esta presión es denominada presión intraocular (PIO). El humor acuoso es producido por pequeñas glándulas (cuerpo ciliar), que están dispuestas en forma circular por detrás del iris. Es secretado en la cámara posterior (compartimento que está tras el iris), pasando de ésta a la cámara anterior a través del iris y el cristalino. El humor acuoso drena fundamentalmente (90%) a través del sistema trabecular, un delgado tejido esponjoso que está dispuesto de forma circular en la periferia de la córnea, justo antes del iris. Después de pasar a través del sistema trabecular, el humor acuoso es eliminado a través del canal de Schlemm, un pequeño capilar circular que drena al sistema circulatorio. El otro 10% del humor acuoso drena a través de los tejidos blandos de la zona frontal del ojo. Este es el denominado drenaje uveoescleral. Cuando la cantidad de humor acuoso es excesiva, bien por un aumento de la producción o, lo que es más frecuente, por una reducción de su drenaje, la presión intraocular aumenta. Esto no pone el peligro la anatomía ocular, ya que el ojo es bastante resistente mecánicamente, pero puede afectar a las zonas más débiles de su estructura interna. Y la parte más débil es la zona de la esclerótica por donde el nervio óptico sale del ojo. El nervio óptico está formado aproximadamente por un millón de células nerviosas. Cuando la presión del ojo alcanza valores elevados durante períodos de tiempo prolongados, las células nerviosas sufren una intensa compresión, provocándoles daños o incluso su muerte. Obviamente, la pérdida de una cantidad significativa de estas células provoca la pérdida parcial o incluso total de la visión. El glaucoma es una de las principales causas de ceguera en los países desarrollados. Afecta al 1-2% de la población, la mitad de los cuales presentan deficiencias significativas en su visión y un 10% de estos últimos acaban en ceguera prácticamente completa. Aunque es frecuente identificar el término "glaucoma" como la "hipertensión ocular", se trata de conceptos claramente diferenciados; en realidad, se trata de la causa y de su efecto. Por glaucoma se entiende la pérdida gradual y progresiva de la

2 capacidad visual que puede llegar a la ceguera absoluta, como consecuencia del daño sobre el nervio óptico en el punto en el que ésta sale del globo ocular. La hipertensión ocular es la causa más común del glaucoma, aunque existen variedades de glaucoma de tensión ocular normal (incluso más comunes en algunas zonas que el asociado a hipertensión ocular). El llamado glaucoma primario (o idiopático) de ángulo abierto es la forma más común de glaucoma entre las personas de raza blanca. En estos pacientes hay un alto nivel de presión intraocular. Su incidencia aumenta con la edad y no suele presentar síntomas hasta que la enfermedad ha alcanzado un grado de progresión relativamente alto, en donde comienza a percibirse una limitación del campo visual. Una vez en este nivel, la enfermedad es irreversible, aunque puede frenarse su evolución posterior. El término "idiopático" expresa la condición de ser una enfermedad de origen desconocido. De hecho, en estos pacientes no se aprecian anomalías anatómicas en el sistema trabecular. No obstante, algunos investigadores han sugerido la posibilidad de que podrían existir alteraciones en las células del sistema trabecular capaces de disminuir su funcionalidad, o incluso disponer de un menor número de células debido a un proceso normal de envejecimiento. Otros consideran que podría existir un defecto en el sistema de drenaje del ojo o bien una alteración enzimática. Aunque hipertensión ocular y glaucoma no son sinónimos, ya que hay glaucoma sin hipertensión ocular e hipertensión ocular sin glaucoma, lo cierto es que muy frecuentemente el glaucoma es producido por una situación crónica de hipertensión ocular. En término medio la presión intraocular en personas sanas se sitúa entre 14 y 20 mm Hg (otros autores establecen el rango entre 13 y 18 mm Hg). En cualquier caso, se considera globalmente que el límite superior de la presión intraocular es de 21 mm Hg y, por consiguiente, un valor de 22 mm Hg es valorado como representativo de hipertensión intraocular. El aumento de la presión intraocular, mantenida durante períodos prolongados, puede conducir a la destrucción de células nerviosas del nervio óptico. Cuando el número de estas es lo suficientemente elevado los pacientes comienzan a experimentar una pérdida paulatina de la visión. Inicialmente se trata de pequeños puntos o "pecas" ciegos (denominados escotomas) en el campo visual, generalmente en las zonas periféricas y de forma asimétrica. Posteriormente es la parte central la que es afectada por la ceguera parcial. Una vez que se ha perdido una parte de la visión el proceso es irreversible y poco a poco, sino no se controla el proceso, se puede llegar a la ceguera completa. Por consiguiente, el glaucoma en ángulo abierto idiopático es una enfermedad actualmente incurable, con el agravante de que como no hay síntomas hasta que aparecen las primeras pérdidas del campo visual, los pacientes no son conscientes de la necesidad del tratamiento farmacológico. Cuando el glaucoma en ángulo abierto se produce antes de los 35 años, convencionalmente se conoce como glaucoma juvenil y, casi siempre, suele tener un componente hereditario. Entre las formas no idiopáticas de glaucoma, la más común es el síndrome de exfoliación o glaucoma exfoliativo. Frecuentemente es diagnosticado como un glaucoma idiopático, aunque su curso clínico y su pronóstico suelen ser peores que este último. En general, la presión intraocular es más alta que en la forma idiopática y las alteraciones visuales más severas. La pregresividad del proceso también es mayor y la respuesta al tratamiento farmacológico es peor. La principal característica del glaucoma exfoliativo es la presencia de una fina capa de material de color grisáceo en la superficie exterior del cristalino, semejante al aspecto a un copo de cereal azucarado. Este material parece ser responsable del ta-

3 ponamiento del sistema trabecular, conduciendo al incremento de la presión intraocular, a veces hasta niveles muy elevados. El glaucoma de tensión normal (o de baja tensión) es definido como el desarrollo de glaucoma en pacientes con presión intraocular inferior a 22 mm Hg. Durante muchos años se ha considerado que era una forma minoritaria de glaucoma, aunque hoy se sabe que ha sido frecuentemente infravalorado. Hay países asiáticos, como Japón, en los que la incidencia de glaucoma de tensión normal es hasta dos veces más frecuente que el asociado a hipertensión ocular. No se conoce cuál es su etiología, aunque probablemente existen factores genéticos y/o raciales predisponentes. El glaucoma de ángulo abierto es mucho más frecuente a partir de los 65 años, estimándose que hasta un 15% de las personas mayores de esa edad padece la enfermedad. Con todo es una enfermedad fundamentalmente asintomática, de ahí su peligrosidad. Más de un 90% de los pacientes permanecen asintomáticos durante largos períodos. Dado que la principal causa de glaucoma en los países occidentales es la hipertension ocular, el principal objetivo de la terapia es mantener la presión intraocular en valores inferiores a los que puedan causar lesión en el nervio óptico. En principio, esto significa una presión inferior a 21 mm de Hg, pero la presión intraocular óptima depende del estado general del ojo y sobre todo de las lesiones previas producidas por la hipertensión ocular crónica. En cualquier caso, mejor criterio que la medida de la presión intraocular (PIO) es comprobar que no progresa el deterioro visual. Los fármacos utilizados en el tratamiento del glaucoma están recogidos en la Tabla 1. TABLA 1. FÁRMACOS ANTIGLAUCOMATOSOS DISPONIBLES GRUPOS FÁRMACOS MODO DE ACCION Colinérgicos Pilocarpina Aceclidina. Aumentan la eliminación del humor acuoso. La contracción del músculo ciliar y del esfínter del iris facilita el flujo del humor acuoso a través de la estructura trabecular y su eliminación por el conducto de Schlemm. Adrenérgicos Vía tópica Betabloqueantes Vía tópica Adrenalina Apraclonidina Brimonidina Clonidina Dipivefrina Fenilefrina Betaxolol Carteolol Levobunolol Timolol No es bien conocido. Es probable que favorezcan la eliminación del humor acuoso, pero también es posible que la vasoconstricción disminuya la producción de humor. Clonidina, brimonidina y apraclonidina son agonistas α2 adrenérgicos. Disminuyen la formación del humor acuoso por el cuerpo ciliar. Prostaglandinas Latanoprost Su eficacia está ligada a un efecto vasodilatador local, que mejora el drenaje uveoescleral. Inhibidores de la anhidrasa carbónica Acetazolamida Dorzolamida La inhibición de la anhidrasa carbónica ocular disminuye la formación de humos acuoso. Hiperosmóticos Glicerina Isosorbida Manitol Urea Al aumentar la osmolaridad de la sangre, se produce salida de líquido desde dentro del globo ocular al torrente sanguíneo. Reducen el volumen del cuerpo vítreo Un primer tratamiento muy utilizado es un betabloqueante tópico, que tiene la comodidad de aplicarse una o dos veces al día y que, sobre todo, no altera el diámetro pupilar y no produce alteraciones en la acomodación, visión borrosa, fotofobia, etc., como ocurre con los mióticos o los alfa-adrenérgicos. Su único inconveniente es que debe darse con precaución a pacientes con asma o bradicardia, porque puede tener absorción sistémica significativa.

4 Los inhibidores tópicos de anhidrasa carbónica son una alternativa a considerar en los casos en que el betabloqueante esté contraindicado. La pilocarpina es un medicamento antiguo pero tan eficaz como los betabloqueantes, cuyos principales inconvenientes son que debe ser aplicado cuatro veces al día y los problemas derivados de la miosis, así como producir espasmos en la acomodación que pueden ser particularmente molestos en los pacientes jóvenes. La adrenalina (epinefrina) puede administrarse dos veces al día pero causa con frecuencia irritación ocular y problemas de hipersensibilidad. Probablemente, el mejor es dipivefrina. La eficacia del latanoprost ha sido ampliamente contrastada, a pesar de ser el más moderno de los fármacos antiglaucomatosos. En comparación con timolol, latanoprost presenta una cierta superioridad en cuanto al grado de reducción de la presión intraocular. El efecto parece mantenerse durante períodos largos de tratamiento, sin merma apreciable del grado de actividad. Un porcentaje variable (2-7%) de pacientes tratados durante seis meses y hasta un 15% en los tratados durante un año, experimentan un aumento de la pigmentación del iris, más manifiesta en los ojos de color claro (azul, gris, etc). La acumulación de pigmento oscuro (marrón) tiende a localizarse en la porción central del iris. Con la continuación, el color del iris tiende a hacerse más uniforme, aunque más oscuro que antes del tratamiento. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía sistémica son muy potentes, pero la tolerancia a largo plazo no es demasiado buena: es frecuente un cuadro de malestar general, anorexia, pérdida de peso, etc. También son corrientes las molestias grastrointestinales. Los efectos secundarios son dependientes de dosis y frecuentemente asociados a la acidosis sistémica. En cualquier caso ocurre a veces que pacientes que no toleran un inhibidor de la anhidrasa carbónica responden a otro. En el caso de falta de respuesta satisfactoria, puede intentarse un tratamiento combinado. En estos momentos el más conveniente como primera elección es betabloqueante + inhibidor de anhidrasa carbónica. Otras alternativas son los betabloqueantes con mióticos o con inhibidores de la anhidrasa carbónica vía oral. Sorprendentemente la asociación de adrenérgico con betabloqueantes no es antagónica, sino también aditiva, pero algunos autores expresan dudas sobre la conveniencia de esta asociación. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica (AC) utilizados en el tratamiento del glaucoma en ángulo abierto actúan preferentemente sobre una de las isoformas del enzima, concretamente sobre la de tipo II. Este enzima cataliza la reacción reversible que implica la hidratación del dióxido de carbono (CO2) y la correspondiente deshidratación del ácido carbónico (CO3H2). LA AC II juega un papel clave en el control de la producción de humor acuoso y la presión intraocular. LA CA II se encuentra fundamentalmente en el cuerpo ciliar del ojo y actúa reduciendo las concentraciones de ion bicarbonato (CO3H - ) en el fluido ocular. Esto conduce a una reducción del humor acuoso y, consiguientemente, a una disminución de la presión intraocular. La CA II está también presente en los eritrocitos y en otras células capaces de secretar hidrógeno o compuestos hidrogenados. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO La brinzolamida es un evidente análogo estructural de la dorzolamida, con la que comparte acción y meca-

5 nismo. En términos equimoleculares, la brinzolamida es dos veces más potente que la dorzolamida, si bien esto es compensado con la utilización en clínica de concentraciones inferiores en un 50%. ASPECTOS INNOVADORES La brinzolamida ha sido ampliamente estudiada en clínica. Utilizada en dosis terapéuticas (1%, dos o tres aplicaciones diarias), produce una reducción del 40-45% del flujo acuoso ocular, que se traduce en una reducción del 15-20% de la presión intraocular (2-3 mm Hg). Se han desarrollado ensayos clínicos comparativos con dorzolamida, produciendo resultados terapéuticos muy similares, si bien los efectos adversos parecen mostrar algunas diferencias significativas. Por ejemplo, la dorzolamida parece producir una mayor incidencia de molestias oculares de tipo irritativo (sensación de quemazón, picor, etc), mientras que la brinzolamida parece provocar visión borrosa y alteraciones en el gusto con alguna mayor frecuencia. También se dispone de estudios clínicos comparativos con brinzolamida en asociación a betabloqueantes. En este sentido, se ha podido comprobar que la asociación con betaxolol produce peores resultados que los obtenidos con timolol/dorzolamida. En resumen, la brinzolamida viene a unirse al nutrido arsenal de fármacos antiglaucomatosos, aportando una menor irritabilidad ocular que la dorzolamida, aunque a costa de producir otros efectos adversos menos comunes con esta última. En cualquier caso, no implica ninguna mejora en las opciones terapéuticas disponibles para el glaucoma en ángulo abierto. COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: Glaucoma en ángulo abierto (en monoterapia). Dosis diarias y coste (en pesetas) Brinzolamida Dorzolamida Latanoprost Timolol Apraclonidina Dipivefrina Pilocarpina Nº instilaciones/día Presentación comercial 1% 5 ml 2% 5 ml 0,005% 2,5 ml 0,5% 3 ml 0,5% 5 ml 0,1% 5 ml 4% 10 ml PVP envase (pts) Coste relativo (pts/ml) Coste mensual 1 (pts) VALORACIÓN BRINZOLAMIDA AZOPT (Alcon Cusi) Grupo Terapéutico (ATC): S01EC. ANTIGLAUCOMAS Y MIÓTICOS. Inhibidores de la anhidrasa carbónica. Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la hipertensión intraocular: en hipertensión ocular, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma pseudoexfoliativo, asociado a betabloqueantes o en monoterapia en pacientes que presenten contraindicaciones o no respondan a betabloqueantes. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. BIBLIOGRAFÍA - Boriack Sjodin PA, Zeitin S, Chen HH, et al. Structural analysis of inhibitor binding to human carbonic anhydrase. Protein Sci 1998; 7(12): Asumiendo una afectación de ambos ojos y que en cada instilación se aplica una gota; también se asume que 1 ml = 20 gotas.

6 - Brubaker RF, Ingram CJ, Schoff EO, Nau CB. Comparison of the efficacy of betaxololbrinzolamide and timolol-dorzolamide as supressors of aqueous humor flow in human subjets. Ophthalmology 2000; 107(2): Ingram CJ, Brubaker RF. Effect of brinzolamide and dorzolamide on aqueous humor flow in human eyes. Am J Ophthalmol 1999; 128(3): March WF, Ochsner KI. The long-term safety and efficacy of brinzolamide 1% (azopt) in patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypertension. Brinzolamide Long-Term Therapy Study Group. Am J Ophthalmol 2000; 129(2): Sall K. The efficacy and safety on brinzolamide 1% ophthalmic suspension (azopt ) as a primary therapy in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Brinzolamide Primary Therapy Study Group. Surv Ophthalmol 2000; 44(4 Suppl 2): Shin D. Adjuntive therapy with brinzolamide 1% ophthalmic suspensión (Azopt ) in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension mantained on timolol therapy. Brinzolamide Adjuntive Therapy Study Group. Surv Ophthalmol 2000; 44(4 Suppl 2): Silver LH. Ocular comfort of brinzolamide 1% ophthalmic suspension compared with dorzolamide 2% ophthalmic solution. Results fromtwo multicenter comfort studies. Brinzolamide Comfort Therapy Study Group. Surv Ophthalmol 2000; 44(4 Suppl 2): Stewart WC. Perspectives in the medical treatment of glaucoma. Curr Opin Ophthalmol 1999; 10(2): Sugrue MF. Pharmacological and ocular hypotensive properties of topical carbonic anhydrase inhibitors. Pros Retin Eye Res 2000; 19(1):