GLATIRÁMERO, ACETATO. COPAXONE (Aventis)

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1 GLATIRÁMERO, ACETATO COPAXONE (Aventis) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (L) TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULA- DORES. - Grupo específico: L03AX. INMUNOMODULADORES. Otras citoquinas e inmunomoduladores INDICACIÓN AUTORIZADA Reducción de la frecuencia de recaídas en pacientes ambulatorios (es decir, que pueden caminar sin ayuda), con esclerosis múltiple remitente-recidivante, caracterizada por al menos dos ataques de disfunción neurológica durante los dos años anteriores. No está indicado para la esclerosis múltiple progresiva primaria o secundaria. ANTECEDENTES La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central, de carácter lentamente progresivo, caracterizada por la presencia de múltiples placas diseminadas de desmielinización, distribuidas a lo largo del cerebro y la médula espinal. También es denominada como esclerosis en placas y esclerosis diseminada. Las placas son en realidad lesiones formadas por infiltrados de células, con desmielinización y gliosis. La enfermedad afecta especialmente a adultos jóvenes, en los que produce manifestaciones clínicas muy diversas. Además, tiene un curso variable, observándose frecuentemente brotes y periodos de remisión de la enfermeda. Es considerada como la causa de tipo no traumático más frecuente de invalidez en el adulto joven en el mundo occidental. La edad típica de comienzo de la enfermedad es entre los 20 y 40 años de edad y es dos veces más común en las mujeres, en las cuales suele comenzar más temprano. Es muy rara su aparición antes de los 10 años o después de los 70 años de edad. La enfermedad es más frecuente en el norte de Europa y menos común en el área mediterránea. En España, la prevalencia está en torno a 60 por habitantes. Se estima que la susceptibilidad a padecer esclerosis múltiple depende de la interrelación de factores ambientales en determinadas áreas geográficas y que parecen operar antes de la pubertad, y de una predisposición heredada multigénica. Los familiares cercanos (hermanos o hijos) de los pacientes tienen un riesgo mayor de esclerosis múltiple. Su causa es desconocida, pero se sospecha una alteración inmunológica. Es probable, aunque no seguro, que sea una enfermedad de tipo autoinmune, es decir, producida por la reacción anormal contra antígenos del propio organismo. En cualquier caso, hasta ahora no se ha detectado ningún antígeno específico contra el que exista sensibilización en la esclerosis múltiple, ni tipos predominantes de receptor de célula T en las células específicas de antígenos mielínicos. Una de las causas propuestas es la infección por un virus latente (posiblemente herpesvirus o retrovirus humanos, como el HTLV-I, que causa la paraparesia espástica tropical) en la cual la activación vírica y su expresión desencadenan una respuesta inmune secundaria. Se considera, no obstante, que es más probable que infecciones comunes (por virus como el del sarampión u otros) a una determinada edad desencadenen en personas susceptibles mecanismos de mimetismo molecular por los que presentarían una sensibilización cruzada contra antígenos de la mielina. Por otro lado, como ya se ha indicado, la incidencia familiar y la asociación con ciertos alotipos HLA sugieren una susceptibilidad genética. Se caracteriza por la presencia de placas de desmielinización con destrucción de la oligodendroglía e inflamación perivenular diseminadas en el sistema nervioso central, especialmente en la sustancia blanca, con cierta especificidad por las columnas laterales y posteriores de la médula espinal, los nervios ópticos y las áreas periventriculares. También se en-

2 cuentran afectadas las vías del mesencéfalo, la protuberancia y el cerebelo, al igual que la sustancia gris cerebral y medular. El término de esclerosis se debe a la sustitución de la mielina normal por una proliferación astrocitaria. El inflitrado es perivenular y está formado por linfocitos T CD8+, CD4+, células fagocitarias, linfocitos B y plasmáticas (estas últimas en menor número), y puede haber edema. A medida que las vainas de mielina van degenerando, se hace más apreciable la proliferación de células fagocitarias (macrófagos/microglia) y de astrocitos. Los cuerpos neuronales y los axones no suelen estar afectados, sobre todo en las lesiones recientes. Posteriormente puede haber destrucción axonal, principalmente en las vías largas, y gliosis fibrosa que produce esclerosis de los haces de fibras, lo que justifica la irreversibilidad observada de algunos síntomas. La principal consecuencia de la destrucción de las vainas mielínicas es la alteración de la conducción de los impulsos nerviosos transmitidos por las fibras desmielinizadas. La velocidad de transmisión se hace más lenta y los estímulos no se transmiten correctamente o incluso no lo hacen en modo alguno. El grado de anormalidad de la conducción puede variar dependiendo de circunstancias como la temperatura corporal, el ejercicio o la composición iónica del espacio extracelular. La sintomatología de la enfermedad depende de este fenómeno. En el caso concreto de la temperatura tiene consecuencias clínicas importantes, ya que la mayoría de los pacientes experimentan un empeoramiento de sus síntomas al aumentar la temperatura corporal. La enfermedad se caracteriza por múltiples y variados síntomas y signos de disfunción del sistema nervioso central, con remisiones y exacerbaciones recurrentes. En general, los que suelen manifestarse más precozmente son parestesias en una o más extremidades, el tronco o un lado de la cara; debilidad o torpeza de un miembro inferior o la mano; o trastornos visuales; debilidad muscular o fatigabilidad inusual de un miembro, alteraciones leves de la marcha, dificultad en el control vesical, vértigo y trastornos emocionales leves. La forma abiertamente sintomática de la enfermedad incluye una amplia variedad de síntomas y signos, entre los que resultan más frecuentes los mentales (apatía, alteración del juicio o inatención, etc), los de pares craneales (especialmente oculares y acústicos), los motores (incremento de los reflejos tendinosos profundos, la combinación de espasticidad y ataxia cerebelosa puede llegar a ser totalmente incapacitante; además, las lesiones hemisféricas pueden producir hemiplejia), los sensitivos (parestesias, entumecimiento y embotamiento de la sensibilidad) y los autónomos (urgencia urinaria, dificultad para la micción, retención urinaria parcial o incontinencia leve, estreñimiento, etc). Existe un 20 % de casos asintomáticos o con síntomas muy leves, que pasan generalmente desapercibidas para el diagnóstico médico. En el 80% restante, el curso de la enfermedad varía ampliamente, es impredecible y en la mayoría de los casos intermitente. Los síntomas aparecen en brotes, cuya máxima expresión se establece en el transcurso de horas o pocos días, disminuyendo en intensidad e incluso desaparecen por completo tras algunos días o semanas. Con el tiempo los síntomas de los brotes remiten sólo en parte o incluso no lo hacen. Esta evolución es típica de la forma recidivante-remitente de la esclerosis múltiple, la más común. Aunque las remisiones asintomáticas pueden perdurar hasta más de 10 años, algunos pacientes tienen crisis frecuentes y rápidamente llegan a la incapacitación. En general, a los 5 años de la aparición de los primeros síntomas algo más del 50% de los pacientes tiene algún tipo de afectación leve, en otro 40 % hay afectación moderada y en menos de un 10 % es grave. No obstante, a los 15 años el 25-30% de los pacientes continúa sólo con una afectación leve. La esclerosis múltiple produce globalmente una reducción media de unos 9 años sobre la duración de vida en los varones y hasta de 14 en las mujeres. No obstante, la supervivencia depende sobre todo del grado de incapacidad existen en los paciente: sólo el 7 % de los enfermos que caminan han fallecido a los 10 años, mientras que asciende al 49 % para los que apenas se mantienen en pie y al 84 % para los encamados de forma permanente.

3 Por el momento, no existe ningún tratamiento curativo de la enfermedad. Además de la pléyade de medicaciones utilizadas para controlar los múltiples y diversos síntomas asociados, se están empleando básicamente corticosteroides, inmunosupresores e inmunoduladores. La forma principal de tratamiento son los corticoides, atendiendo al carácter inflamatorio y posiblemente inmunológico de la esclerosis múltiple. Las indicaciones más claras son las recaídas de la enfermedad, en las que pueden acortar la duración, pero no tienen efectos sobre la incapacidad a largo plazo. Además, el tratamiento crónico con corticoides puede causar numerosas complicaciones. Dentro de los tratamientos inmunosupresores los fármacos más utilizados son la ciclofosfamida y la azatioprina. El fundamento de su aplicación la disminución de las células en rápida proliferación, entre ellas las linfoides teóricamente responsables de la destrucción de la mielina del SNC. Sin embargo, el uso de fármacos inmunosupresores en las formas progresivas más graves no han mostrado un beneficio uniforme y tienen notables riesgos tóxicos. La ciclofosfamida puede ser beneficiosa en pacientes de menos de 40 años de edad, pero produce efectos tóxicos graves y su uso parece contar cada vez con menos partidarios. La azatioprina, por su parte, se ha utilizado mucho más que la anterior, porque sus efectos tóxicos son menos acusados y el manejo clínico es más sencillo. La azatioprina, administrada sola o junto con corticoides orales en dosis bajas, ha demostrado una eficacia modesta en algunos aspectos clínicos como la rapidez de progresión o el número de recaídas, pero no en la incapacidad. Este leve beneficio es el principal motivo por justifica que continúe siendo un fármaco usado en pacientes con múltiples brotes o en rápida progresión. Otros fármacos inmunosupresores ensayados y con resultados más o menos decepcionantes (por su escasa eficacia o por su inaceptable toxicidad) han sido la ciclosporina, la mioxantrona, el clorambucilo, la cladribina y el metotrexato. Por lo que se refiere a los agentes inmunomoduladores, han sido los interferones los que han despertado un mayor interés terapéutico en la esclerosis múltiple. El interferón gamma, inicialmente considerado como un candidato idóneo para esta patología fue posteriormente desechado, debido a que provocaba exacerbaciones en los pacientes, lo que sugería que, incluso, podría estar implicado en los mecanismos patogénicos de la enfermedad. Precisamente, la posibilidad de antagonizar los efectos del interferón gamma es lo que sugirió la utilización de interferón beta. Su uso en pacientes con la forma recurrente de esclerosis múltiple ha demostrado un efecto beneficioso en cuanto a reducción del número y de la gravedad de las recaídas, así como una importante mejoría de las lesiones. No obstante, el grado de incapacidad de los pacientes tratados tras unos años de medicación no parece diferir significativamente de los pacientes control. Entre las dos formas disponibles de interferón beta, la 1a y la 1b, esta última es la más experimentada. El interferón beta 1b está indicado en pacientes ambulatorios con formas recidivantesrecurrentes de esclerosis múltiple, capaces de andar, para reducir la frecuencia y gravedad de las recaídas. También está indicado en la esclerosis múltiple secundaria progresiva, para ralentizar la progresión de la enfermedad y para la reducción de la frecuencia de las exacerbaciones clínicas, en pacientes con y sin exacerbaciones y en todos los niveles de incapacidad investigados (no se han estudiado a los pacientes leves ni a aquellos que no podían andar). El interferón beta 1b se administra cada dos días. Por su parte, el interfe rón beta 1a está indicado en el tratamiento de pacientes ambulatorios con formas recidivantes-recurrentes de esclerosis múltiple, capaces de andar. Disminuye la frecuencia de las recaídas durante un periodo de 2 años y retrasa la progresión de la enfermedad. Se utiliza en una única dosis semanal. La investigación de nuevos fármacos eficaces para tratar o frenar la evolución de la esclerosis múltiple se ha basado en buena parte en el desarrollo de modelos animales de la enfermedad, en especial de la encefalitis alérgica en diversas especies de mamíferos. Fruto de esta investigación surgió el acetato de glatirámero.

4 ACCIÓN Y MECANISMO El acetato de glatirámero es capaz de reducir de forma significativa el número de recaídas en los pacientes con esclerosis múltiple de tipo remitente-recidivante. Sin embargo, no hay evidencia de que este tratamiento tenga efectos beneficiosos sobre la duración o gravedad de la recaída. Tampoco hay datos clínicos significativos en pacientes afectados con formas progresivas de la enfermedad. No se conoce con precisión el mecanismo de acción del acetato de glatirámero, aunque la hipótesis aparentemente más congruente, parcialmente confirmada experimentalmente, indica que actúa como un péptido que mimetiza a la proteína base de la mielina, provocando un efecto inductor de los linfocitos T supresores, deficitarios en la esclerosis múltiple, e inhibiendo el efecto de los antígenos anti-mielina del sistema nervioso central, al inhibir e efecto de los linfocitos T autorreactivos. El acetato de glatirámero actúa sobre las células dendríticas, que tienen una intensa capacidad presentadora de antígenos, orquestando las respuestas Th 1 y Th 2. Se ha comprobado experimentalmente que el acetato de glatirámero es capaz de actuar sinérgicamente con el interferón beta, supromiendo la expresión del marcador CD1 y aumentando la de CD86 por las células dendríticas de los pacientes con esclerosis múltiple. En este sentido, es sabido que las células dendríticas de estos pacientes suelen expresar elevadas cantidades del marcador mieloide CD1. Además, el glatirámero es capaz de reducir la producción de interleucina IL-12 por estas células. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO Se trata de una mezcla de péptidos sintéticos formados por copolímeros de ácido L- glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, parcialmente acetilados (15-24 restos acetilados por cadena peptídica). La proporción de los aminoácidos en los fragmentos peptídicos es de: - Ácido L-glutámico: 13-15%. - L-alanina: 39-46%. - L-tirosina: 9-10%. - L-lisina: 30-37%. El rango de pesos moleculares de los péptidos que forman parte del acetato de glatirámero es de Daltons. Esta mezcla de péptidos sintéticos parece actuar mimetizando la proteína básica de la mielina. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y seguridad clínicas del acetato de glatirámero han sido adecudamente contrastadas en clínica. Han sido varios los estudios clínicos controlados, tanto con placebo como con comparadores activos (interferón beta). En un estudio multicéntrico, doblemente ciego, aleatorizado y controlado con placebo, realizado en Europa y Canadá, se administró glatirámero (20 mg/día) o placebo a pacientes un total de 239 pacientes. Al final del período de estudio, el grupo de pacientes tratados con glatirámero mostró una significativa reducción (-10,8%) del número total de lesiones progresivas evaluadas mediante Resonancia Magnética Nuclear, en comparación con los tratados con placebo. También se observaron diferencias significativas favorables al glatirámero en lo relativo al número de nuevas lesiones en crecimiento, en el cambio mensual del volumen de tales lesiones. El índice de recaídas también reducido de forma significativa (-33%). En otro ensayo clínico se evaluó el beneficio clínico a largo plazo del glatirámero en pacientes con esclerosis múltiple de tipo remitente-recidivante procedentes de un estudio aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo. De los 251 pacientes que siguieron este estudio, 208 decidieron continuarlo en forma abierta usando todos los pacientes el tratamiento activo hasta un total de seis años (tres en forma doblemente ciega y tres en forma abierta). El índice anual medio de recaídas en los pacientes tratados con glatirámero desde la aleatorización inicial y que continuaron en la fase abierta fue de 0,42. El índice anual fue reduciéndose anualmente hasta alcanzar un valor de 0,23 en el sexto año. Del grupo que había reci-

5 bido glatirámero sin interrupción durante cinco o más años, el 69,3% no mostraron ningún deterioro neurológico (estabilización o mejora). En otro estudio prospectivo, en este caso abierto y no aleatorizado, se investigó comparativamente la utilización de interferón beta 1a, interferón beta 1b y acetato de glatirámero en 123 pacientes con esclerosis múltiple de tipo remitente-recidivante, actuando otros 156 pacientes como controles no tratados. Después de un año de tratamiento, los pacientes no tratados (controles) experimentaron una reducción del índice recaídas del 10,1% (1,08 a 0,97), frente a un 29,2% con interferon beta 1a (1,20 a 0,85), 49,6% con interferón beta 1b (1,21 a 0,61) y 43,6% con acetato de glatirámero (1,10 a 0,62). Comparado con el grupo control, sólo las diferencias observadas con los grupos tratado con glatirámero y con interferón beta 1b fueron estadísticamente significativas, mientras que con interferón beta 1a no lo fueron. ASPECTOS INNOVADORES El acetato de glatirámero es una mezcla de péptidos sintéticos formados por copolímeros de ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, parcialmente acetilados. Es capaz de reducir de forma significativa el número de recaídas, y la discapacidad resultante, en los pacientes con esclerosis múltiple de tipo remitente-recidivante. Sin embargo, no hay evidencia de que este tratamiento tenga efectos beneficiosos sobre la duración o gravedad de la recaída. Tampoco hay datos clínicos significativos en pacientes afectados con formas progresivas de la enfermedad. Los ensayos clínicos realizados hasta ahora han demostrado que el glatirámero tiene una eficacia equiparable al interferón beta, pero con una incidencia de efectos adversos inferior. En su contra, cabe destacar la mayor frecuencia de administración del glatirámero (una dosis diaria), frente a los interferones beta (cada dos días o cada semana). Su aparentemente diferente mecanismo de acción sugiere la posibilidad de que el glatirámero podría ser útil en cuadros en los que el interferón beta produce malos resultados o no es bien tolerado por los pacientes. Además, hay datos que sugieren un efecto sinérgico entre ambos tipos de fármacos.no obstante, conviene no olvidar que la experiencia clínica del glatirámero es mucho más limitada que la del interferón beta. Aunque el glatirámero y las dos formas actualmente disponibles de interferón beta (1a y 1b) representan una primera línea de acción terapéutica para la forma clínica más común de la esclerosis múltiple (remitente-recidivante), sus efectos beneficiosos son bastante limitados. Con todo, el conocimiento de sus mecanismos bioquímicos están facilitando el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, como la combinación con agentes inmunosupresores, que actualmente sólo producen efectos terapéuticos marginales en esclerosis múltiple. Además, también están favoreciendo el desarrollo de nuevos fármacos con acciones más completas y eficaces. COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Dosis diarias y coste GLATIRÁMERO INTERFERÓN BETA 1A INTERFERÓN BETA 1B Dosis adulto (SC) 20 mg/24 h 30 µg/semana 0,25 mg/48 h Coste mensual adultos 872,61 950,89 922,50 VALORACIÓN GLATIRÁMERO, ACETATO COPAXONE (Aventis) Grupo Terapéutico (ATC): L03AX. INMUNOMODULADORES. Otras citoquinas e inmunomoduladores Indicaciones autorizadas: Reducción de la frecuencia de recaídas en pacientes ambulatorios (es decir, que pueden caminar sin ayuda), con esclerosis múltiple remitente-recidivante, caracterizada por al menos dos ataques de disfunción neurológica durante los dos años anteriores. No está indicado para la esclerosis múltiple progresiva primaria o secundaria. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.

6 Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia farmacológica estándar. Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada. BIBLIOGRAFÍA - Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebocontrolled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging--measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol 2001; 49(3): Filippi M, Rovaris M, Rocca MA, et al; Eurpoean/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Glatiramer acetate reduces the proportion of new MS lesions evolving into "black holes". Neurology 2001; 57(4): Francis DA. Glatiramer acetate (Copaxone). Int J Clin Pract 2001; 55(6): Goodin DS. Therapeutic developments in multiple sclerosis. Expert Opin Investig Drugs 2000; 9(4): Hussien Y, Sanna A, Soderstrom M, et al. Glatiramer acetate and IFN-beta act on dendritic cells in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2001; 121(1-2): Johnson KP, Brooks BR, Ford CC, et al. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Mult Scler 2000; 6(4): Khan OA, Tselis AC, Kamholz JA, et al. A prospective, open-label treatment trial to compare the effect of IFN beta-1a (Avonex), IFNbeta-1b (Betaseron), and glatiramer acetate (Copaxone) on the relapse rate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2001; 8(2): Sela M, Teitelbaum D. Glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Pharmacother 2001; 2(7): Weinstock-Guttman B, Jacobs LD. What is new in the treatment of multiple sclerosis? Drugs 2000; 59(3): Wolinsky JS, Narayana PA, Johnson KP; Multiple Sclerosis Study Group and the MRI Analysis Center. United States open-label glatiramer acetate extension trial for relapsing multiple sclerosis: MRI and clinical correlates. Multiple Sclerosis Study Group and the MRI Analysis Center. Mult Scler 2001; 7(1):33-41.