Texto de Apoyo Anestésicos Locales Fisiología, Farmacología y Clasificación

Transcripción

1 Facultad de Odontología Cátedra Cirugía Bucal Básica Texto de Apoyo Anestésicos Locales Fisiología, Farmacología y Clasificación Dr. César Orsini S.

2 PRIMERA PARTE; FISIOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES LA NEURONA ESTRUCTURA DE LOS NERVIOS PERIFÉRICOS FISIOLOGÍA DE LOS NERVIOS PERIFÉRICOS ELECTROFISIOLOGÍA DE LA CONDUCCIÓN NERVIOSA ELECTROQUÍMICA DE LA CONDUCCIÓN NERVIOSA ESTADO DE REPOSO EXCITACIÓN DE LA MEMBRANA PROPAGACIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO MODO Y SITIO DE ACCIÓN DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES DÓNDE TRABAJAN LOS ANESTÉSICOS LOCALES? SENSIBILIDAD DE LAS FIBRAS NERVIOSAS A LOS ANESTÉSICOS LOCALES COMO FUNCIONAN LOS ANESTÉSICOS LOCALES FACTORES QUE VAN A CONDICIONAR LA ACCIÓN DEL ANESTÉSICO LOCAL SEGUNDA PARTE; FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DEL ANESTÉSICO LOCAL VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLIZACIÓN (BIOTRANSFORMACIÓN) EXCRECIÓN CARACTERÍSTICAS FARMACODINÁMICAS DEL ANESTÉSICO LOCAL ACCIONES SISTÉMICAS DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES FARMACOLOGÍA DE LOS VASOCONSTRICTORES CLASIFICACIÓN DE LOS VASOCONSTRICTORES REACCIONES ADVERSAS ATRIBUIBLES A LOS VASOCONSTRICTORES PRESERVANTE DEL VASOCONSTRICTOR AGENTES BACTERIOSTÁTICOS Y FUNGICIDAS CLORURO DE SODIO AGUA BIDESTILADA TERCERA PARTE; CLASIFICACIÓN DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES CLASIFICACIÓN DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES DURACIÓN DOSIS MÁXIMA DE ANESTÉSICO LOCAL ANESTÉSICOS LOCALES DEL GRUPO ÉSTER PROCAÍNA TETRACAÍNA BENZOCAÍNA CLORHIDRATO DE COCAÍNA ANESTÉSICOS LOCALES DEL GRUPO AMIDA LIDOCAÍNA MEPIVACAÍNA ARTICAÍNA ÚLTIMOS ANESTÉSICOS APARECIDOS ETIDOCAÍNA BUPIVACAÍNA

3 TÉCNICAS ANESTÉSICAS EN ODONTOLOGÍA TÓPICA INFILTRATIVAS BIBLIOGRAFÍA

4 La anestesia local se ha definido como la pérdida de sensaciones en un área circunscrita del cuerpo, causada por una depresión en la excitación de las terminaciones nerviosas o por una inhibición en los procesos de conducción de los nervios periféricos. La anestesia local es, sin duda, la técnica que ha permitido a la odontología llegar a ser lo que es hoy en día. Prevenir el dolor asociado al cuidado dental es la meta de todos los que practican esta profesión, como también el deseo de todos los pacientes. A pesar de la facilidad con la que el control del dolor puede ser obtenido, se pueden presentar problemas. Los problemas incluyen la inhabilidad de anestesiar a ciertos pacientes o ciertos dientes, el miedo de algunos pacientes a recibir inyecciones de anestesia local, y aquellas complicaciones locales o sistémicas que van asociadas con la administración de anestésicos locales. Muchas razones existen para estos problemas, incluyendo variaciones biológicas en respuesta a las drogas, diferencias anatómicas entre los pacientes, y el miedo y la ansiedad relacionada con la administración intraoral de anestésicos locales. La importancia del adecuado control clínico del dolor durante los tratamientos dentales es destacada por el hecho de que no es posible completar de forma segura un tratamiento en presencia de dolor. Fueron los incas los primeros en utilizar anestésicos locales, con el jugo producido al mascar hojas de coca; un alcaloide contenido en las hojas de una planta que crece en las montañas andinas, entre y 3000 metros sobre el nivel del Detalle clínico de la anestesia infiltrativa del nervio alveolar superior anterior, vía intrabucal. mar, la Erythroxylon coca que se empleaba, en el contexto de rituales chamánicos, para la sanación de heridas y alivio del dolor Koller, oftalmólogo, en 1884, usó cristales de cocaína en la mucosa conjuntival, logrando hacer una intervención quirúrgica bajo anestesia local, convirtiéndose de esta forma en el primer fármaco usado para el bloqueo periférico de los nervios conductores del dolor. A partir de esta experiencia se inicia el uso de la cocaína como anestésico tópico, consiguiéndose insensibilizar la zona que se intervenía. El uso de la cocaína conduce a una toxicomanía, razón por la cual su uso está descartado. Estas características indujeron a la búsqueda de otra sustancia que fuera anestésica pero que no produjera los efectos colaterales no deseables de la cocaína; así fue como en el año 1904, Einhor sintetizó una sustancia que denominó procaína, que comercialmente se la conoce como novocaína, lográndose un gran avance en el logro de un anestésico sin los efectos colaterales de la cocaína. Siempre en la búsqueda de una droga que no tuviera los inconvenientes de la cocaína, Lofgren sintetiza un nuevo anestésico que denomina Lidocaína, que se caracterizaba por ser de gran potencia, baja toxicidad y alta penetración en los tejidos. Con estos dos anestésicos se logra eliminar el riesgo de dependencia que creaba el uso de la cocaína, dejándosela de usar. La suspensión de todo tipo de dolor, como es obvio, es imprescindible para realizar cualquier intervención de cirugía bucal. Existen diferentes posibilidades para conseguir este objetivo; su selección dependerá de la magnitud del acto quirúrgico que se quiera efectuar y de las condiciones físicas y psíquicas del paciente. El dolor se puede controlar de forma directa, es decir, eliminando la causa, o de forma indirecta, bloqueando la transmisión de los estímulos dolorosos. En esta segunda opción deberán interrumpirse las vías nerviosas que transportan el estímulo a nivel central; esta interrupción que puede ser transitoria o permanente, puede efectuarse a diferentes niveles y con diferentes métodos; en la practica odontológica interesa que el efecto sea reversible, pero que permanezca como mínimo mientras dure el tratamiento. Una importante ventaja de la anestesia local es que produce esta pérdida de sensaciones sin provocar la pérdida de la conciencia. En esta área la anestesia local difiere enormemente de la anestesia general. Recordemos que el paciente consciente es aquel que tiene los reflejos protectores intactos, que mantiene la actividad respiratoria de forma automática, y que es capaz - 4 -

5 de responder racionalmente a preguntas y órdenes que se le hagan, es decir, que coopera con nosotros. Se han descrito muchos métodos que provocan anestesia local, como los siguientes; 1.- Trauma mecánico 2.- Baja Temperatura 3.- Anoxia 4.- Irritantes químicos 5.- Agentes neurolíticos como el alcohol o el fenol 6.- Agentes químicos como los anestésicos locales. Sin embargo, como precisábamos anteriormente solo aquellos métodos o sustancias que inducen un estado transitorio completamente reversible de anestesia son usados en la práctica clínica. Las siguientes son las propiedades deseables para un anestésico local; 1.- No debe irritar el tejido en el cual es aplicado 2.- No debe causar ninguna alteración permanente a la estructura nerviosa 3.- Su toxicidad sistémica debe ser baja 4.- Debe ser efectivo, tanto siendo inyectado en los tejidos o aplicado localmente en las membranas mucosas. 5.- El tiempo en que comienza a hacer efecto la anestesia debe ser lo mas corto posible 6.- La duración de la acción debe ser lo suficientemente prolongada como para permitir la terminación del procedimiento, pero no tan prolongado como para requerir una recuperación. 7.- Debe poseer una potencia suficiente para producir una anestesia completa sin utilizar soluciones de concentración dañina. 8.- No debería producir reacciones alérgicas. 9.- La solución debe ser estable y debe sufrir una biotransformación rápida en el cuerpo 10.- Debe ser estéril o ser esterilizable por calor sin deteriorarse No debe tener un efecto vasodilatador. La mayoría de los anestésicos locales que trataremos en esta revisión poseen las primeras dos propiedades; son (relativamente) no irritantes a los tejidos y son completamente reversibles. De gran importancia es la toxicidad sistémica debido a que todas las soluciones inyectables y la mayoría de las tópicas son eventualmente absorbidas desde su sitio de administración hacia el sistema cardiovascular. Por lo tanto el poder de toxicidad de una droga es un factor importante en la selección de un anestésico local. No todos los anestésicos locales usados hoy en día presentan la propiedad de ser efectivos, tanto siendo inyectados en los tejidos o aplicados localmente en las membranas mucosas. Muchos de los más potentes anestésicos locales inyectables (procaína, mepivacaína) resultan ser relativamente inefectivos cuando son aplicados tópicamente a las mucosas. Los factores que indican una acción de comienzo rápido y adecuada duración clínica, se encuentran satisfactoriamente en la mayoría de los anestésicos locales usados en clínica. Los anestésicos locales usados hoy en día, a pesar de que no presentan todas estas características, presentan la gran mayoría. Las investigaciones para producir nuevas drogas que posean la mayor cantidad de estas propiedades y un mínimo de efectos negativos se continúan realizando. Es muy importante conocer y familiarizarse con las soluciones anestésicas que la industria farmacéutica pone a nuestra disposición. Estas pueden llevar uno o más anestésicos a diversas concentraciones, con o sin vaso constrictor y también a concentraciones distintas que obligan a diferenciarlos para racionalizar su uso de acuerdo al procedimiento odontológico que se vaya a realizar. Así, el logro de una buena anestesia se sustenta en el conocimiento de ciertas normas que, de no respetarse, conducen a una anestesia insuficiente. Ellas se relacionan principalmente con el conocimiento anatómico de la zona, especialmente de estructuras nerviosas, óseas, recorridos de - 5 -

6 nervios, barreras anatómicas y estados fisiológicos especiales y transitorios en la zona de infiltración. Cada paciente es una personalidad única con necesidades específicas; nuestra obligación será adaptar el método de control del dolor al tipo de paciente, no someter sistemáticamente los pacientes a la técnica que nosotros dominemos. Esta revisión consta de tres partes, en la primera se tratarán los temas relacionados con la fisiología involucrada en la acción de los anestésicos locales, haciendo una breve revisión de los componentes fundamentales del sistema nervioso, la propagación del impulso nervioso y tocando más a fondo el tema de los mecanismos de acción de los anestésicos locales, ya sea donde actúan y como lo hacen. En la segunda parte se tocará el tema de la farmacología de estas drogas junto con la de los vasoconstrictores, como se clasifican farmacológicamente, cual es su acción farmacodinámica y farmacocinética. Llegando a la parte final donde se incluyen los diferentes tipos de anestésicos locales aplicados a la odontología

7 Primera Parte; Fisiología de los Anestésicos locales - 7 -

8 El descubrimiento, a fines del siglo XIX, de un grupo de químicos con la habilidad de prevenir el dolor sin provocar una pérdida de conciencia ha sido uno de los grandes pasos en la profesión médica y dental. El concepto detrás de la acción de estos fármacos es simple; previenen la generación y propagación del impulso nervioso. Concretamente actúan bloqueando el inicio de la despolarización y la propagación del cambio de potencial de la membrana. En efecto, los anestésicos locales producen una barricada química entre la fuente del impulso y el cerebro. Cómo los anestésicos locales, las drogas más usadas en odontología, funcionan para anular o prevenir el dolor? Trataremos de aclarar las teorías vigentes sobre este tema, sin embargo, primero hay que tener un conocimiento fundamental de la conducción nerviosa, de las características y propiedades de la anatomía y fisiología nerviosa. La Neurona La neurona o célula nerviosa es la unidad estructural del sistema nervioso. Tiene la capacidad de trasmitir información desde cualquier punto del organismo al sistema nervioso central. Existen dos tipos básicos de neuronas; las sensoriales o aferentes y las motoras o eferentes. Su estructura es notoriamente distinta. Las sensoriales (Fig. 1), capaces de trasmitir la sensación dolorosa, constan de tres partes principales: la zona dendrítica, compuesta de terminaciones libres, que es el segmento más distal de ella. Estas terminaciones responden a los estímulos generados en los tejidos en que se encuentran provocando un estímulo, el que es trasmitido hacia el nivel central a través del axón. El axón es una estructura delgada, semejante a un cable, que puede ser de una longitud de hasta 1-2 metros y que en su extremo mesial o central posee una arborización semejante a la que se observa en la zona dendrítica, pero que en este caso las arborizaciones forman sinapsis con los núcleos del sistema nervioso central para distribuir los impulsos Figura 1. Neurona sensorial de la mucosa bucal sensoriales que vienen de la periferia hacia los centros adecuados para ser interpretados. La tercera porción de la neurona es el cuerpo celular o soma, la que no se encuentra involucrada en la transmisión nerviosa, sino que brinda el aporte metabólico necesario. Las células nerviosas que transportan los impulsos nerviosos desde el SNC hacia la periferia se denominan neuronas motoras y estructuralmente se diferencian de las sensoriales porque en aquéllas el cuerpo celular o soma se sitúa entre el axón y las dendritas participando también en la transmisión del impulso además de brindar el apoyo metabólico a la célula. Estructura de los Nervios Periféricos Un nervio está compuesto por varias fibras nerviosas. Cada fibra consta de un axón recubierto por células de Schwann. La mayoría de las neuronas tienen entre el axón y la célula de Schwann una vaina de mielina (Fig.2), la cual es producida por la misma célula de Schwann. Otras fibras no tienen la vaina de mielina y permanecen dentro de profundos surcos de la célula de Schwann (fibras amielínicas). Vaina de Schwann: La vaina de Schwann o neurilema está formada por largas prolongaciones aplanadas de las células de Schwann que forman un manguito alrededor de una fibra. Estas - 8 -

9 prolongaciones contienen la mayoría de los organelos de la célula. Las células de Schwann son muy importantes para el correcto funcionamiento de los axones de nervios periféricos. La vaina de Schwann y su mielina están segmentadas a intervalos regulares por los nodos de Ranvier. Estos representan la zona de unión entre dos células de Schwann sucesivas a lo largo del axón. En los nodos de Ranvier, el axón está solamente cubierto por pequeñas prolongaciones interdigitadas provenientes de las células de Schwann adyacentes. En consecuencia, la vaina de mielina entre dos nodos de Ranvier sucesivos se denomina segmento internodal. Cada segmento está formado por una sola célula de Schwann y la vaina de mielina que rodea al axón. Cada axón se adhiere fuertemente a la membrana plasmática de una célula de Schwann. Vaina de Mielina: La estructura molecular de la vaina Figura 2. Estructura de una fibra nerviosa mielínica de mielina consiste en una sucesión de capas alternantes de lípidos mixtos y proteínas, lo cual en realidad corresponde a múltiples capas de membrana plasmática de célula de Schwann enrolladas concéntricamente alrededor del axón, que se forma por la aposición de las superficies citoplasmáticas de la membrana plasmática de la célula de Schwann. La célula de Schwann está cubierta externamente por una delgada lámina basal. En consecuencia, todas las células de Schwann y la superficie axonal de los nodos de Ranvier están cubiertas por la lámina basal de forma continua. En el SNC, los nervios tienen mielina en cantidades relacionadas con el diámetro axonal. Las vías neuronales que recorren grandes distancias presentan gruesas vainas de mielina, por tanto, mayor velocidad de conducción. También se observan nodos de Ranvier e incisuras de Schmidt-Lantermann. Una diferencia significativa es que la mielina del SNC no es producida por las células de Schwann, sino que por los oligodendrocitos, un tipo de célula glial. Sus prolongaciones le permiten envolver su membrana y formar la vaina de mielina para una cantidad de axones que varía entre 10 y 60, a diferencia de la célula de Schwann que forma la vaina alrededor de un único axón. No existe lámina basal alrededor de los oligodendrocitos, tampoco tejido conjuntivo como ocurre en los nervios periféricos. La mielina cumple además una función protectora, ya que asegura la continuidad de la conducción del impulso nervioso. Los nervios amielínicos carecen de vaina de mielina y sólo permanecen en el interior de profundas invaginaciones de las células de Schwann rodeados de citoplasma. Fisiología de los Nervios Periféricos La función de los nervios es transportar mensajes de una parte del organismo a otra. Estos mensajes, en la forma de potencial eléctrico de acción, se denominan impulsos y son iniciados por estímulos químicos, térmicos, mecánicos o eléctricos. Cuando un impulso se ha desencadenado, éste se mantiene constante, independiente de la calidad o la intensidad del estímulo que lo originó. El estímulo se mantiene constante sin perder fuerza a lo largo del recorrido, porque la energía necesaria para su desplazamiento la va obteniendo de la fibra nerviosa a medida que se desplaza por ella

10 Electrofisiología de la Conducción Nerviosa La siguiente es una descripción sobre los eventos eléctricos que ocurren dentro de un nervio durante la conducción de un impulso. Paso 1; Todo nervio posee un potencial de descanso eléctricamente negativo de 60 a - 90 mv a lo largo de toda la membrana, producido por diferencia de concentraciones iónicas a ambos lados de ella. La parte interna es eléctricamente negativa en relación a la externa. (Fig. 3, Step 1) Paso 2; Cuando un estímulo excita al nervio, lleva a que se sucedan los siguientes eventos; - Una fase inicial de despolarización lenta. El potencial eléctrico dentro del nervio pasa a ser ligeramente menos negativo (Fig. 3, Step 2-A). - Cuando el potencial eléctrico que va cayendo llega a un punto crítico, se produce una fase extremadamente rápida de despolarización. A esto se le llama potencial umbral o umbral de disparo. (Fig. 3, Step 2-B). - Esta fase de rápida despolarización da como resultado una inversión del potencial a lo largo de toda la membrana del nervio (Fig. 3, Step 2-C). El interior del nervio es ahora eléctricamente positivo en relación al exterior. Un potencial eléctrico de + 40 mv existe en el interior de la célula nerviosa. Paso 3; Luego de estos pasos de despolarización, ocurre la repolarización (Fig. 3, Step 3). El potencial eléctrico se convierte gradualmente más negativo dentro de la célula nerviosa en relación al exterior hasta que el potencial original de -60 a -90 es alcanzado. Figura 3. Step 1, potencial de reposo. Step 2, A y B, despolarización lenta hasta el umbral. Step 2, C, despolarización rápida. Step 3, repolarización

11 El proceso entero (pasos 2 y 3) requiere 1 milisegundo; la despolarización (paso 2) tarda 0.3 msec; la repolarización (paso 3) tarda 0.7 msec. Electroquímica de la Conducción Nerviosa La secuencia de eventos que acabamos de ver depende de dos factores importantes; 1.- La concentración de electrolitos en el axoplasma (parte interior de la célula nerviosa) y en los fluidos extracelulares. 2.- La permeabilidad de la membrana nerviosa con respecto a los iones de sodio y potasio. Diferencias significativas existen entre la concentración de iones presentes en el medio intracelular y extracelular. (Fig. 4) Figura 4. Composición aproximada de los líquidos extracelular e intracelular Estado de Reposo En su estado de reposo la membrana nerviosa está; Ligeramente permeable a los iones de sodio (Na+) Libremente permeable a los iones de potasio (K+) Libremente permeable a los iones de cloro (Cl-) El potasio se mantiene dentro del axoplasma a pesar de su capacidad de difundir libremente a través de la membrana celular y a pesar de su gradiente de concentración. Esto se debe a que la carga negativa de la membrana restringe a los iones K, cargados positivamente, por atracción electroestática. Los iones Cl se mantienen fuera de la membrana, ya que la fuerza electroestática para ellos a este nivel está en equilibrio. Por el contrario, la entrada de sodio, que se encuentra en gran concentración fuera de la membrana, se ve favorecida además por la gradiente negativa que existe dentro de la célula. Solamente el hecho de que la membrana en reposo sea relativamente impermeable al sodio, impide una entrada masiva de estos iones al interior de la célula. Excitación de la Membrana Despolarización; la excitación de un segmento de un nervio produce un aumento de la permeabilidad de la membrana celular de los iones Na+, esto se logra por un aumento transitorio del diámetro de los canales transmembranosos, lo suficientemente amplios para permitir el paso libre de los iones de Na+ hidratados. Esta rápida entrada de iones de Na+ hacia el interior de la célula nerviosa provoca la despolarización de la membrana del nervio, desde su estado de reposo hasta el umbral de disparo (aproximadamente -50 a -60 mv). Se puede definir este umbral de disparo como la magnitud de la disminución del potencial negativo transmembranoso necesario para desencadenar un potencial de acción. Se requiere de una disminución de este potencial en 15 mv para iniciar este impulso (ej. Desde -70 a -55); una disminución menor es incapaz de iniciarlo. Al exponer al nervio a un anestésico local aumenta su umbral de disparo. Elevar el umbral de disparo significa que más sodio debe pasar a través de la membrana para reducir el potencial negativo transmembranoso a un nivel en el cual pueda ocurrir la despolarización. En consecuencia los anestésicos locales impedirían la iniciación y propagación del impulso

12 Repolarización; al término de la despolarización, la permeabilidad de la membrana a los iones de Na+ disminuye y se restablece la permeabilidad de ella a los iones de K+, con el consiguiente equilibrio electroquímico. La entrada de Na+ hacia la célula durante la despolarización es pasiva, es decir, no requiere gasto energético, sino que cada ión se mueve de acuerdo a su gradiente de concentración. La transferencia activa de iones Na+ hacia fuera de la célula y de iones K+ hacia dentro de la célula se debe a la bomba de sodio-potasio; este proceso sí requiere de energía, la que se obtiene del metabolismo oxidativo de ATP. Una vez que un nervio ha iniciado la transmisión del impulso, es incapaz, durante un tiempo, de responder a otro estímulo por muy intenso que sea; esto se conoce como período refractario absoluto. Este es seguido por un período refractario relativo, durante el cual se puede iniciar la propagación de un nuevo impulso, siempre y cuando sea más intenso que lo normal. Estos períodos van desapareciendo a medida que se va produciendo la repolarización. Propagación del Impulso Nervioso Una vez iniciado el impulso por un estímulo, este impulso debe circular a lo largo de la superficie del axón y la energía necesaria es liberada por la membrana nerviosa; es importante hacer notar que este impulso solamente puede viajar en un solo sentido; los movimientos retrógrados se ven impedidos por las zonas refractarias del nervio que se producen después del paso del impulso. La propagación del impulso es diferente en los nervios amielínicos que en los mielínicos. Un nervio amielínico es básicamente un largo cilindro con una membrana celular altamente electrorresistente, rodeada de un axoplasma de baja electrorresistencia, ambos bañados en un líquido extracelular también de baja electrorresistencia. Estas diferencias de resistencia eléctrica producen una rápida disminución de la intensidad de la corriente en el corto tramo despolarizado; esto hace que la propagación de un impulso de un nervio amielínico sea un proceso relativamente lento. En los nervios mielínicos existe un material aislante que separa las cargas intra de las extracelulares, lo que favorece un tránsito mucho más rápido del impulso de estos nervios, a pesar de que se trasmite en forma saltatoria, es decir, de un nódulo de Ranvier al siguiente. Está demostrado que si bien el impulso viaja de nódulo en nódulo, en algunos casos es capaz de saltarse algunos de ellos especialmente en nervios de mayor diámetro. Debido a esta particularidad, es necesario que la solución anestésica cubra entre 8 a 10 Mm. de nervio para asegurar un bloqueo. Modo y Sitio de Acción de los Anestésicos locales Donde y como alteran el proceso de transmisión y generación del impulso? Es posible que los anestésicos locales interfieran con el proceso de excitación en la membrana nerviosa es una o más de las siguientes formas; 1.- Alterando el estado de reposo de la membrana nerviosa. 2.- Alterando el umbral de disparo. 3.- Disminuyendo el tiempo de despolarización. 4.- Aumentando el tiempo de repolarización. Se ha establecido que el efecto principal de los anestésicos locales ocurre durante la fase de despolarización del potencial de acción. Estos efectos incluyen una disminución del tiempo de despolarización, particularmente en la fase lenta. Por esto, la despolarización celular es

13 insuficiente para recudir el potencial de membrana de una fibra nerviosa a su nivel de disparo, y así no se propaga el potencial de acción. Dónde trabajan los anestésicos locales? La membrana nerviosa es el lugar en el cual los anestésicos locales ejercen sus acciones farmacológicas. Muchas teorías se han propuesto a lo largo de los años, para explicar el mecanismo de estas drogas, incluyendo las teorías de la acetilcolina, del desplazamiento de calcio y de los cambios de superficie. La teoría de la acetilcolina afirma que ésta se ve involucrada en la conducción nerviosa en adición a su rol como neurotransmisor en el lugar de la sinpsis nerviosa. No hay evidencia de que la acetilcolina este involucrada en la transmisión nerviosa a lo largo del cuerpo de la neurona. La teoría del desplazamiento de calcio, afirmaba que el bloqueo nervioso era producido por el desplazamiento de calcio desde algún punto de la membrana nerviosa que controlaba la permeabilidad del Na+. Se evidenció que cambiando la concentración de calcio que baña un nervio no afectaba la potencia de la anestesia local. La teoría del cambio de superficie proponía que los anestésicos locales actuaban uniéndose a la membrana nerviosa y cambiando el potencial eléctrico en la superficie de la membrana. Evidencia actual indica que el potencial de reposo de la membrana nerviosa no es alterado por los anestésicos locales (no pasa a hiperpolarizarse) y que los anestésicos locales convencionales actúan dentro de los canales de la membrana en vez de actuar sobre la superficie de la membrana. Otras dos teorías se han propuesto, las cuales son mayormente aceptadas actualmente. Ellas son; Teoría de la Expansión; Ésta propugna que los anestésicos locales al penetrar a través de la parte lípídica (hidrofóbica) del axolema provocarían una deformación- por expansión- del interior de la membrana axoplásmica, que tendría como consecuencia la disminución del diámetro de los canales de sodio, con lo que se impediría el transito de sodio. (Fig. 5) Figura 5. Teoría de la expansión Teoría del Receptor Específico; Es la teoría actualmente más aceptada y propone que los anestésicos locales actúan sobre unos receptores específicos que están situados en la propia membrana, concretamente en el interior de los canales de sodio; cuando el anestésico local entra en contacto físico con su receptor, obstruyen el paso, a través de este canal, de los iones de sodio en dirección al axoplasma; así se evita la despolarización y el cambio de potencial. Además, también parece ser que los anestésicos locales compiten con los iones de calcio, cuya misión sería facilitar la permeabilidad de los iones de sodio. (Fig. 6) Figura 6. Teoría del Receptor Específico

14 Sensibilidad de las fibras nerviosas a los anestésicos locales El anestésico local tiene que atravesar toda una serie de barreras hasta llegar a la membrana de la fibra nerviosa, el axolema. En el sentido lógico de la propagación del anestésico local, deberá superar; vaina del nervio, epineuro, teniendo en cuenta que éste contiene el sistema vascular intrínseco que reabsorberá parte del anestésico local inyectado, perineuro, endoneuro, células de Schwann y finalmente la vaina de mielina, cuando la haya. En el caso de las fibras mielinizadas, los anestésicos locales pueden ejercer su acción en los nódulos de Ranvier. Como fue precisado anteriormente, para lograr un bloqueo efectivo de los impulsos deben bloquearse como mínimo tres nódulos de Ranvier (unos 8-10 Mm. de trayecto del nervio). Las fibras mielinicas más sensibles a los anestésicos locales son las más delgadas, las A- Delta, ya que son las que presentan más nódulos de Ranvier por unidad de longitud. Así pues se comprende que la sensibilidad a los anestésicos locales estará más agudizada en las fibras que transmiten el dolor, las amielínicas C y las mielínicas A-Delta, y que si se ajusta mucho la concentración y la dosis de estos fármacos, puede obtenerse el bloqueo de éstas sin afectar los otros tipos de fibras; esto se conoce en clínica como bloqueo nervioso diferencial. Si la dosis del anestésico local es suficiente, se observará un bloqueo progresivo de las fibras nerviosas pero con una secuencia determinada; - Dolor - Frío - Calor - Tacto - Presión - Vibración - Propiocepción - Función motora Este orden que puede presentar variaciones individuales, se invierte a la hora de la recuperación. También debe tenerse en cuenta que habrá un efecto distinto en relación a la ubicación de los diferentes haces dentro de cada tronco del nervio; lógicamente los situados periféricamente se afectaran antes que los más centrales, y esto nos explica que pasa conseguir un bloqueo total, es decir de todas las fibras de un nervio, se tendrá que procurar que el anestésico local sea inyectado en cantidad y concentración suficientes, pero además deberá esperarse un cierto tiempo para obtener ese efecto total. Esta circunstancia es especialmente trascendente sobre todo cuando se trata de un nervio mixto, es decir a la vez sensitivo y motor. Como funcionan los Anestésicos Locales La acción principal de los anestésicos locales en la producción del bloqueo en la conducción es disminuir la permeabilidad de los canales iónicos a los iones de sodio. Los anestésicos locales inhiben selectivamente el PIC de la permeabilidad del sodio, cuyo valor normal es cinco o seis veces mayor que el mínimo requerido para la conducción del impulso (Ej.; hay un factor de seguridad con respecto a la conducción de 5x a 6x). Los anestésicos locales reducen este factor de seguridad, disminuyendo el tiempo de aumento del potencial de acción y su velocidad de conducción. Estas drogas producen una muy leve, virtualmente insignificante disminución de la conductancia del potasio (K+) a través de la membrana nerviosa

15 Los iones de Calcio (Ca++), los cuales existen en forma unida dentro de la membrana celular, podrían ejercer un efecto regulador en el movimiento del sodio a través de la membrana nerviosa. La liberación de los iones de calcio unidos desde el receptor del canal iónico podría ser el factor primario responsable del aumento de la permeabilidad de sodio en la membrana nerviosa. Esto representa el primer paso en la despolarización de la membrana. Las moléculas de los anestésicos locales pueden actuar mediante antagonismo competitivo con el calcio por algunos sitios en la membrana nerviosa. La siguiente secuencia se ha propuesto para el mecanismo de acción de los anestésicos locales; 1.- Desplazamiento de los iones de calcio desde los sitios de receptores de los canales de sodio, lo cual permite 2.- La unión de las moléculas de los anestésicos locales a estos sitios de receptores, lo cual produce 3.- Bloqueo de los canales de sodio, y una 4.- Disminución en la conductancia del sodio, lo que lleva a una 5.- Depresión del tiempo de despolarización eléctrica, y a una 6.- Falla en alcanzar los niveles de potencial de umbrales, acompañado de 7.- Una falta del desarrollo de los potenciales de acción propagados, lo cual se llama 8.- Bloqueo de conducción El mecanismo por el cual los iones de sodio pueden entrar al axoplasma del nervio, iniciando un potencial de acción, es alterado por lo anestésicos locales. La membrana del nervio permanece en un estado polarizado debido a que los movimientos iónicos responsables del potencial de acción fallan. Un impulso que llega a un segmento de un nervio bloqueado es detenido debido a que es incapaz de liberar la energía requerida para su propagación. El bloqueo producido por los anestésicos locales el llamado bloqueo nervioso no despolarizante. Estructura Química de los anestésicos locales La molécula de los anestésicos locales está formada por dos polos; un grupo amino terciario o secundario, hidrofílico, y un núcleo aromático, lipofílico; ambos están unidos por un enlace tipo éster o tipo amida. Los anestésicos locales son substancias sintéticas, exceptuando la cocaína; químicamente todos ellos son bases débiles liposolubles pero inestables; para su conservación se han de transformar en productos estables e hidrosolubles, lo que se consigue haciéndolos reaccionar con un ácido, generalmente el clorhídrico, con lo que se obtiene finalmente una sal, concretamente un clorhidrato. En el envase interesa, por motivos de conservación y para facilitar la inyección, que haya un predominio prácticamente total de formas ionizadas lo que se obtiene con ph ácidos, concretamente de entre 4,5 y 6,0. Los anestésicos locales se clasifican como esteres o amidas dependiendo de un unión química. La naturaleza de su unión es importante a la hora de definir una serie de propiedades, incluyendo en modo de biotransformación. Los con unión de tipo éster (procaína) son fácilmente hidrolizables en una solución acuosa. Los con unión de tipo amida (lidocaína) son relativamente resistentes a la hidrólisis. Un mayor porcentaje de drogas tipo amida son Figura 8. Anestésico local típico. A, Tipo éster. B Tipo amida

16 excretadas sin cambios en la orina que las de tipo éster. La procainamida, que es procaína con una unión amida en vez de éster, es un anestésico local tan potente como la procaína; pero por su unión tipo amida, es hidrolizado mucho más lento. La procaína es hidrolizada en el plasma en unos pocos minutos, pero solo un 10% de la procainamida es hidrolizada en un día. La infiltración de una solución anestésica en forma de sal en los tejidos que son ligeramente alcalinos produce la siguiente reacción; RN HCl + NaOh RN + ClNa + H2O Donde; RN- CL: Es el anestésico local en forma de sal. NaOh: El medio donde se infiltra. RN: Anestésico liberado. La cantidad de RN liberado va a depender del ph de los tejidos, mientras más ácido sea el Ph menor cantidad de RN se liberará, haciendo menos efectiva la anestesia. Esto tiene importancia clínica; en efecto, el uso de anestésicos locales en zonas inflamadas donde el ph de los tejidos es bajo, impide la liberación de RN, produciéndose un débil efecto anestésico. Factores que van a condicionar la acción del anestésico local Concentración mínima de anestésico (Cm.); Es la cantidad mínima de solución anestésica que se requiere para lograr el bloqueo de la fibra nerviosa en un período de tiempo razonable. Lo anterior se explica mediante una experiencia en la cual se coloca un axón de un tamaño determinado en un baño de solución anestésica, y si ésta es de una concentración baja, la conducción del impulso nervioso no va a ser alterado sin importar el tiempo en que permanezca en contacto con la solución. Si a esta solución se le va aumentando paulatinamente la anestesia, se va a llegar a una concentración tal, que producirá el bloqueo nervioso. De esto se deduce que se requiere una cantidad mínima de anestesia para lograr la interrupción de la conducción nerviosa. El grosor del nervio también influye en el logro de la anestesia, a mayor diámetro mayor es la cantidad de anestesia requerida. La concentración mínima de anestesia se ve influenciada también por la distancia existente entre el punto de infiltración y la superficie del nervio. En el recorrido que hace la solución entre estos dos puntos influyen factores como la dispersión, dilución de la solución por los líquidos intersticiales, barrera de tejidos fibrosos, absorción e inactivación metabólica, ph de los tejidos y constante de disociación del anestésico. Área Mínima de Contacto; Este es otro aspecto que se debe considerar para lograr el efecto anestésico deseado. Se ha determinado que si sólo algunos milímetros de la membrana axonal se contactan con el anestésico, la propagación del potencial de acción podría pasar sobre esta zona sin sufrir mayor alteración. Se requiere de un área mínima de contacto de la fibra nerviosa con la solución anestésica. Existen varios factores que van a influenciar este contacto; como el diámetro de la fibra nerviosa y si es mielínica o amielínica. Estudios experimentales han demostrado que es necesario un área mínima de 6 a 10 milímetros de contacto de la fibra con la solución anestésica para que se produzca la interrupción del impulso. Axones delgados requieren una menor concentración que axones de mayor diámetro, lo cual explica que las fibras conductoras del dolor sean bloqueadas antes que las fibras propioceptivas y las motoras. El paciente puede por lo

17 tanto estar totalmente insensible al dolor, pero seguirá percibiendo las sensaciones de presión, posición y contracción muscular. Difusión; Durante la difusión de la solución anestésica, las moléculas son dispersadas a medida que avanzan desde el sitio de infiltración hacia el nervio, siendo diluida por los líquidos intersticiales y absorbida por la linfa y los capilares. El grado de difusión de un anestésico está influenciado también por otros factores, como el grado de concentración del anestésico, el peso molecular, el grado de solubilidad en los lípidos, a mayor concentración más rápido el efecto anestésico. El mayor peso molecular como la baja solubilidad en los lípidos retardan el bloqueo de conducción. Estos factores influyen para que una menor concentración de anestesia se ponga en contacto con el nervio y en un mayor tiempo, poniendo así de manifiesto un fenómeno que se conoce como bloqueo diferencial que consisten en que las fibras mas superficiales de un nervio se anestesien primero dando una adecuada anestesia a los tejidos proximales, pero insuficiente a zonas más distales, como sería anestesia de tejidos blandos próximos al nervio y una anestesia deficiente de la pulpa dentaria; o bien en el bloqueo al nervio dentario inferior, lograr una anestesia adecuada en los molares, pero insuficiente a nivel de los incisivos. Todos estos factores influyen para que la concentración disminuya antes de que se ponga en contacto con el nervio. Es importante entonces que la solución sea infiltrada lo más cerca de la fibra nerviosa para obviar la influencia negativa de los factores indicados. Tiempo de Inducción o de latencia; Es el tiempo transcurrido desde la infiltración de la solución anestésica en los tejidos hasta que se logra el bloqueo completo de la conducción nerviosa. Este tiempo va a depender de la concentración del anestésico, del ph de la solución y del sitio de infiltración. Barreras anatómicas retardarán también el contacto del anestésico con el nervio. Bloqueo Nervioso Continuo o Recurrente; Un procedimiento quirúrgico prolongado pudiera exceder el período de acción del anestésico local con lo cual requeriría una nueva inyección de anestésico para poder continuar la intervención. Este procedimiento se denomina comúnmente bloqueo nervioso continuo o recurrente. La nueva inyección de droga se realiza cuando las fibras nerviosas de la periferia comienzan a recuperar la conducción y cuando la concentración anestésica disminuye bajo la concentración mínima. Pero como las fibras que se están recuperando aún contienen anestésico, al inyectar una nueva dosis, éstas son expuestas a una alta concentración, por lo que se produce una gradiente de concentración en la cual rápidamente se alcanza la concentración mínima ayudado por el fármaco que aún persiste dentro del nervio. Esto queda de manifiesto en la práctica clínica al aplicar una solución anestésica de refuerzo en una intervención cuando se está produciendo el proceso de recuperación nerviosa. La recuperación del bloqueo se logra en un menor tiempo y con una concentración menor que la requerida para el bloqueo inicial. Sin embargo, pudiera suceder que durante una segunda inyección no se produjera el efecto deseado. Este fenómeno llamado taquifilaxis, continúa siendo un enigma. Se cree que se debe a circunstancias anatómicas locales, o al edema, hemorragia local, formación de hematomas o exudado que tienden a aislar el nervio del contacto con el anestésico

18 Segunda Parte; Farmacología de los Anestésicos Locales

19 Los anestésicos locales, cuando son usados para el tratar el dolor, se diferencian de la mayoría de las drogas comúnmente usadas en medicina y odontología. Virtualmente todas las drogas, independiente de la ruta en que han sido administradas, deben entrar al sistema circulatorio en concentraciones suficientemente altas antes de que puedan ejercer una acción clínica. Los anestésicos locales, sin embargo, cuando son usados para el control de dolor, dejan de ejercer un efecto clínico cuando son absorbidas desde su sitio de administración hacia el torrente sanguíneo. Un factor primario en el fin de la acción de los anestésicos locales es su absorción hacia el sistema circulatorio. La presencia de los anestésicos locales en la sangre significa que la droga será llevada a cada célula en el cuerpo. Los anestésicos locales tienen la potencia necesaria para producir una alteración en la función de muchas de estas células. Se los usa en concentraciones que varían de 0.5-4%. Los miligramos de droga que contiene la solución se calculan multiplicando la concentración por 1.8 que es el contenido del tubo. Así, si un tubo tiene una concentración de un 2% se multiplica: 20 x 1.8 = 36 son los miligramos de anestésico que contiene 1 tubo a concentración de 2%. Si la concentración es 3% la operación es; 30 x 1.8 = 54 miligramos. Características Farmacocinéticas del Anestésico Local Vías de Administración y absorción Cuando son inyectados en los tejidos blandos, los anestésicos locales ejercen una acción farmacológica sobre los vasos sanguíneos cercanos. Todos los anestésicos locales poseen un grado de vaso actividad, la mayoría produciendo dilatación en la pared vascular en la cual son depositados, aunque el grado de vaso dilatación puede variar, algunos pueden producir vasoconstricción. Un efecto clínico significativo de la vaso dilatación es un aumento en la tasa de absorción del anestésico local en la sangre, de este modo, reduciendo la duración del control del dolor y aumentando la concentración del anestésico en la sangre y una potencial sobredosis. El tiempo en el cual el anestésico es absorbido a la sangre y alcanza su PIC en el nivel sanguíneo varían de acuerdo a la vía de administración (Fig. 9). Figura 9. Tiempo en el cual es absorbido el fármaco a la sangra dependiendo de su vía de administración Vía Oral; Con la excepción de la cocaína, los anestésicos locales son absorbidos pobremente a través del tracto gastrointestinal. Adicionalmente, la mayoría de los anestésicos locales (especialmente la lidocaína) sufren una significativa metabolización de primer paso en el hígado luego de una administración oral. Vía Tópica; Los anestésicos locales son absorbidos a velocidades distintas luego de una aplicación en las membranas mucosas; en la mucosa traqueal, el comienzo de la acción es casi tan rápida como a través de la vía intravenosa; en la mucosa faringea el comienzo de la acción es más lento; y en la mucosa esofágica y de la vejiga es aún más lento. Los anestésicos tópicos son

20 incapaces de penetrar la piel intacta pero si lo hacen en piel lesionada o en cualquier membrana mucosa. Vía Parenteral; La velocidad de absorción de los anestésicos locales luego de su inyección está relacionada tanto con la vascularidad de la zona como con la vaso actividad de la droga. La administración vía intravenosa provee la más rápida elevación de los niveles sanguíneos. La administración intravenosa rápida puede llevar a niveles muy altos de anestésico local en la sangre, lo cual puede producir reacciones tóxicas. Los beneficios que puede traer la administración intravenosa de la droga deben ser comparados con el riesgo asociado a su administración. Solo si los beneficios sobrepasan los riesgos la droga debe ser administrada. Distribución Una vez absorbidos, los anestésicos locales son distribuidos a través del cuerpo a todos los tejidos. Los órganos y áreas perfundidas como el cerebro, la cabeza, el hígado, los riñones, los pulmones y el baso poseen niveles altos de anestésicos locales que los órganos que son menos prefundidos. El músculo esquelético, aunque no tanto como los órganos prefundidos, contiene un porcentaje muy alto de anestésico local ya que representa la masa más larga presente en el cuerpo. El nivel de estas drogas en la sangre tiene una significativa relación con la potencial toxicidad de la droga. El nivel sanguíneo de los anestésicos locales está influenciado por los siguientes factores; 1.- Velocidad con que la droga es absorbida hacia el sistema circulatorio. 2.- Velocidad con que la droga es distribuida desde los compartimientos sanguíneos hacia los tejidos. 3.- La eliminación de la droga a través de las vías de metabolización y/o excreción. Los últimos dos factores actúan disminuyendo los niveles sanguíneos de la droga. La velocidad en que el anestésico es removido de la sangre se describe a través de la vida media de la droga. La vida media es el tiempo requerida para obtener una reducción del 50% en los niveles sanguíneos. Todos los anestésicos locales cruzan fácilmente la barrera hemato-encefálica. Ellos también cruzando fácilmente la placenta y entran en el sistema circulatorio del feto. Metabolización (Biotransformación) Una significativa diferencia entre las dos grandes clases de anestésicos locales, las ésteres y las amidas, son los medios a través de los cuales sufren su metabolización. La metabolización de los anestésicos locales es importante, debido a que la toxicidad total de una droga depende del equilibrio entre su velocidad de absorción al sistema circulatorio en la zona inyectada y su velocidad de eliminación de la sangre a través de la distribución en los tejidos. Anestésicos locales del tipo éster; este tipo de droga es hidrolizada en el plasma por la enzima pseudocolinesterasa. La velocidad en que esto ocurre varía dependiendo de la droga. La velocidad de hidrólisis tiene un impacto en la toxicidad del anestésico. La cloroprocaína, es la menos tóxica, ya que es hidrolizada muy rápido, mientras que la tetracaína es hidrolizada 16 veces más lento que la cloroprocaína, por lo tanto posee un alto poder de toxicidad. La procaína cuando es hidrolizada se transforma en acido paraamino benzoico (PABA), el cual es excretado sin cambios a través de la orina, y en

21 alcohol dietilamino, el cual sufre una metabolización previo a la excreción. Las reacciones alérgicas que ocurren en respuesta a las drogas del tipo éster usualmente no están relacionadas con el fármaco inicial, sino con el PABA, el cual es el mayor producto metabólico de los anestésicos tipo éster. Aproximadamente 1 de cada 2800 personas posee una forma atípica de pseudocolinesterasa, la cual causa una inhabilidad para hidrolizarlos anestésicos locales del tipo éster y otros drogas relacionadas (ej. Succinilcolina). La presencia de esta forma atípica de pseudocolinesterasa lleva a un prolongado aumento de los niveles sanguíneos de la droga y a un aumento de la toxicidad. Anestésicos locales del tipo amida; el metabolismo de estas drogas es más complejo que el de las del tipo éster. El sitio primario donde ocurre es en el hígado. Virtualmente este proceso ocurre completamente en el hígado para drogas como la lidocaína, mepivacaína, articaína, etidocaína y la bupivacaína. La metabolización de la prilocaína ocurre principalmente en el hígado, pero también puede ocurrir en los pulmones. Las velocidades de metabolización de la lidocaína, mepivacaína, articaína, etidocaína y la bupivacaína son bastante similares. La velocidad de metabolización de la prilocaína ocurre de forma más rápida que el de las otras amidas. La función y la perfunsión hepática por lo tanto influyen significativamente en la velocidad de metabolización de las amidas. Aproximadamente un 70% de una dosis inyectada de lidocaína sufre una metabolización en pacientes con una función hepática normal. Los pacientes con un flujo sanguíneo hepático menor del usual (hipotensión, falla cardiaca congestiva) o con una pobre función hepática (cirrosis) no son capaces de metabolizar las amidas a la velocidad normal. Esta lentitud puede llevar a un aumento de los niveles de anestésico en la sangre y aumentar el riesgo de toxicidad. Significativas disfunciones hepáticas (ASA IV a VI) fallas cardiacas (ASA IV a VI) representan una relativa contraindicación la administración de anestésicos locales del tipo amida. Así lo muestra la siguiente tabla; Excreción Los riñones son los órganos excretores primarios para los anestésicos locales y sus metabolitos. Un porcentaje de la dosis dada del anestésico local será excretada sin cambio alguno a través de la orina. Este porcentaje varía de acuerdo a la droga. Los ésteres, sin cambios, se presentan en un porcentaje muy bajo en la orina. Esto es porque son hidrolizadas casi completamente en el plasma. Las amidas, sin cambios, son encontradas en un porcentaje mayor en la orina, debido a su complejo proceso de metabolización. Pacientes con una debilitación de sus funciones renales podría ser incapaces de eliminar la droga sin cambios o sus metabolitos de mayor tamaño, resultando así un ligero aumento de los niveles en la sangre y del riesgo tóxico. Esto puede ocurrir tanto con los ésteres como con las amidas. Por lo tanto una enfermedad renal significativa (ASA IV a VI) representa una contraindicación relativa a la administración de anestésicos locales. Esto incluye a pacientes bajo tratamiento de diálisis renal y aquello que presentes glomérulo nefritis crónica. Características Farmacodinámicas del Anestésico local Potencia anestésica: Determinada principalmente por la lipofília de la molécula, ya que para ejercer su acción farmacológica, los anestésicos locales deben atravesar la membrana nerviosa constituida en un 90% por lípidos. Existe una correlación entre el coeficiente de liposolubilidad de los distintos anestésicos locales y su potencia anestésica