Principio Activo Marca de fantasía Dosis Forma farmacéutica. estradiol Linoladiol Estradiol - Emulsion. estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.

Transcripción

1 Anexo I Relación de los nombres del medicamento, formas farmacéuticas, dosis, vías de administración y titulares de la autorización de comercialización en los Estados Miembros 1

2 Medicamentos para uso tópico que contienen estradiol al 0,01 % p/p Estado Miembro UE/EEE Titular de la autorización de comercialización Principio Activo Marca de fantasía Dosis Forma farmacéutica Vía de administración Austria Pharmazeutische Fabrik Montavit GesmbH Salzbergstraße Absam Austria estradiol Linoladiol Estradiol - Emulsion 10mg/100g (0.01%) Emulsión vaginal Uso cutáneo, Vía vaginal Austria Pharmazeutische Fabrik Montavit GesmbH Salzbergstraße Absam Austria estradiol Montadiol 0,01 % Creme 10mg/100g (0.01%) Crema Uso cutáneo, Vía vaginal Bulgaria Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Crema Uso cutáneo, Vía vaginal República Checa Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10.33mg/100g (10mg/100g; 0.01%) Crema Uso cutáneo, Vía vaginal Estonia Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Crema Uso cutáneo, Vía vaginal 2

3 Estado Miembro UE/EEE Titular de la autorización de comercialización Principio Activo Marca de fantasía Dosis Forma farmacéutica Vía de administración Alemania Hungría Letonia Lituania Eslovaquia Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Crema uso tópico estradiol Linoladiol 0.1 mg/g 0.1mg/g Crema Uso cutáneo, gél Vía vaginal estradiol Linoladiol N 0,1 mg/g 10mg/100g Crema vaginal Vía vaginal, vaginal cream (0.01%) uso tópico estradiol Linoladiol N 10mg/100g Crema Uso cutáneo, (0.01%) Vía vaginal estradiol Linoladiol N 10mg/100g Crema Uso cutáneo (0.01%) 3

4 Medicamentos para uso tópico que contienen estradiol al 0,005 % p/p y prednisolona al 0,4 % p/p Estado Miembro UE/EEE Titular de la autorización de comercialización Principio Activo Marca de fantasía Dosis Forma farmacéutica Vía de administración Estonia Alemania Letonia Lituania Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol prednisolona estradiol prednisolona estradiol prednisolona estradiol prednisolona Linoladiol HN Linoladiol HN Linoladiol-HN 0,05 mg/4 mg/g cream Linoladiol HN 0.05mg/g 4mg/g 0.005g/100g (0.005%) 0.05mg/g 4 mg/g 0.05mg/g 4 mg/g Crema Crema Crema Crema Uso cutáneo uso tópico Uso cutáneo Uso cutáneo 4

5 Anexo II Conclusiones científicas y motivos para la modificación de los términos de las autorizaciones de comercialización 5

6 Conclusiones científicas Resumen general de la evaluación científica de medicamentos para uso tópico que contienen altas concentraciones de estradiol En mayo de 2012, Alemania (BfArM) solicitó la evaluación de la relación riesgo/beneficio global de los medicamentos que contienen altas concentraciones de estradiol (E2) indicados para uso tópico en el tratamiento de la atrofia vaginal (de aplicación intravaginal y en la piel de la vulva y la vagina). Alemania mostró su preocupación por las altas concentraciones en sangre alcanzadas después de la aplicación de estos productos que contienen estradiol indicados solo para uso local, propias de productos autorizados para uso sistémico. En este procedimiento se evaluaron dos grupos de productos, representados por Linoladiol N (crema, estradiol al 0,01 % p/p) y Linoladiol HN (crema, estradiol al 0,005 % p/p y prednisolona al 0,4 % p/p). Linoladiol N y Linoladiol HN están aprobados a través de procedimientos nacionales en distintos Estados miembros. Medicamentos para uso tópico que contienen estradiol al 0,01 % p/p (Linoladiol N) El CHMP tuvo en cuenta todos los datos disponibles de farmacocinética (FC), determinación de dosis, eficacia y seguridad, incluida la seguridad endometrial, de productos que contienen estradiol para administración intravaginal y/o administración en la piel de la vulva, así como también los riesgos bien conocidos de la terapia hormonal sustitutiva (THS) sistémica en la indicación terapéutica aprobada. La aplicación intravaginal está avalada principalmente por dos estudios: el SCO 5109 y el SCO El SCO 5109, un estudio de exploración, unicéntrico, de un solo periodo con estradiol, se realizó para determinar la biodisponibilidad del estradiol de Linoladiol N en 16 mujeres sanas posmenopáusicas de 45 a 70 años. El objetivo principal del estudio era calcular el grado de la exposición al estradiol tras la aplicación de la formulación de prueba de Linoladiol N. Las variables principales fueron el AUC δ0-36 y la C δmáx de estradiol; es decir, el grado de la exposición se calculó como el área bajo la curva de la concentración del estradiol ajustada respecto al valor basal y la concentración plasmática máxima de estradiol ajustada respecto al valor basal. El valor medio del AUC 0-36 (1285,2 pg/ml h) y de la C máx (103,5 pg/ml) indican una exposición sistémica al estradiol con la crema intravaginal. Se determinaron las concentraciones séricas de estradiol, con los siguientes resultados medios: AUC δ0-36 ajustada respecto al valor basal, 900,8 pg/ml h; C δmáx ajustada respecto al valor basal, 92,2 pg/ml. La media de la C δmáx ajustada (92,2 pg/ml) ascendió al 89 % de la C máx total. La concentración máxima de estradiol se alcanzó 6 horas después de la aplicación (mediana). En la mayoría de las participantes, 36 horas después de la aplicación, las concentraciones de estradiol habían caído hasta los valores basales previos a la aplicación. La concentración sérica media basal de estradiol era de 11,3 pg/ml. La concentración sérica media de estradiol a las 36 horas, el último punto cronológico en el que se extrajeron muestras de sangre, fue de 10,7 pg/ml. El SCO 5174, un estudio posterior a la autorización, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, investigó la eficacia y seguridad de Linoladiol N en el tratamiento de 48 mujeres posmenopáusicas con atrofia vaginal. La variable principal era el índice de maduración del epitelio vaginal (IMEV). Las variables secundarias fueron los síntomas de atrofia vaginal y el ph vaginal. En relación al IMEV, Linoladiol N fue significativamente superior al placebo (IMEV medio del grupo de Linoladiol N: basal, 24,47 %; el día 31, 64,23 %; grupo placebo: basal, 32,01 %; día 31, 37,17 %). 6

7 En este estudio, las concentraciones séricas medias de estradiol basales y el día 31 (es decir, 36 h después de la administración de la medicación del estudio el día 29) fueron de 6,4 pg/ml y 15,1 pg/ml, respectivamente, en el grupo de Linoladiol N y 4,4 pg/ml y 6,2 pg/ml, respectivamente, en el grupo placebo. No se presentaron estudios sobre el uso cutáneo de Linoladiol N en la zona genital externa. El CHMP señaló que los datos farmacocinéticos demostraban que el estradiol se absorbe tras la aplicación vaginal de Linoladiol N. Pueden esperarse efectos sistémicos, dado que los niveles de estradiol aumentan por encima de los niveles posmenopáusicos, que oscilan entre 10 y 20 pg/ml ( 1 ). Los niveles sistémicos de estradiol en estos dos estudios suscitaron preocupaciones. Del estudio SCO 5109 puede deducirse que la aplicación de Linoladiol N dos veces por semana induce niveles séricos de estradiol similares a los alcanzados con la THS. Además, en el estudio SCO 5174 se observó que las concentraciones séricas de estradiol no vuelven a los niveles basales hasta pasadas unas 36 h de la administración de Linoladiol N. Se compararon los datos de farmacocinética con los de otros medicamentos de aplicación local. El CHMP señaló que la dosis de mantenimiento recomendada para Linoladiol N es 8 veces superior a la dosis de mantenimiento del anillo intravaginal de estradiol y los comprimidos vaginales de estradiol 25 mcg y 20 veces superior a la dosis de mantenimiento de los comprimidos vaginales de estradiol 10 mcg. El CHMP estuvo de acuerdo con el TAC en que no debe contemplarse solo la dosis, sino también la absorción y las concentraciones sistémicas del estradiol de administración tópica. Se ha llevado a cabo un análisis histórico de los datos farmacocinéticos del estradiol tras la aplicación vaginal en varios estudios publicados. De los tres comparadores (comprimidos vaginales de 10 y 25 mcg y anillo intravaginal) contemplados, el estradiol en comprimidos vaginales de 25 mcg se asocia a la mayor exposición sistémica al estradiol y se comparó con la de Linoladiol N. Tras una dosis única de comprimidos vaginales de estradiol 25 mcg, la C máx no corregida respecto al valor basal fue de 206 pmol/l, mientras que la C media no corregida respecto al valor basal durante las primeras 24 h fue de 86 pmol/l, de acuerdo con los estudios de Notelovitz (2002) y Nilsson y Heimer (1992). En comparación, tras una dosis única de Linoladiol N, la C máx no corregida respecto al valor basal fue de 393 pmol/l y la C media no corregida respecto al valor basal durante las primeras 24 h fue de 178 pmol/l (Lauritzen, 1992; Göres, 1995 y Mazur, 2003). Teniendo en cuenta los valores corregidos respecto al valor basal, la C máx y C media en el intervalo de 24 h tras la administración del fármaco fueron de 175 pmol/l y 55 pmol/l, respectivamente, respecto a los comprimidos vaginales de estradiol 25 mcg, y 331 pmol/l y 120 pmol/l, respectivamente, respecto a Linoladiol N. A pesar de las limitaciones asociadas a las comparaciones históricas con otros medicamentos de aplicación local, se puede concluir que la exposición al estradiol tras la administración de Linoladiol N es considerablemente mayor que tras la administración de otros productos para tratamiento intravaginal tópico que contienen dosis más bajas de estradiol. La exposición semanal es superior con Linoladiol N que con otros productos, lo que plantea problemas de seguridad, en particular considerando la posibilidad de una exposición prolongada en la práctica clínica diaria. No se investigó la farmacocinética del régimen posológico de Linoladiol N aplicado en la piel de la vulva, por lo que el CHMP consideró que la indicación debía restringirse solo al tratamiento vaginal (y no en la piel de la vulva) cuando haya fracasado el tratamiento con dosis inferiores de estrógenos y que la duración del tratamiento debía limitarse a 4 semanas. La sección correspondiente a la posología debe reflejar la información claramente. 1 Clinical Gynaecologic Endocrinology and Infertility, 8e, Marc A Fritzand, Leon Speroff (Chapter 17: menopause and the peri-menopausal transition). 7

8 El CHMP señaló que la información disponible sobre la seguridad de Linoladiol es limitada y no se dispone de una evaluación prospectiva de la seguridad, en particular de la seguridad endometrial. En cuanto a los datos de farmacovigilancia, se han comunicado 11 casos en total, incluidas notificaciones espontáneas y casos descritos en la literatura científica. Sin embargo, no pueden extraerse conclusiones sobre la seguridad endometrial basadas en los datos posteriores a la comercialización, dado el bajo número de informes de casos para Linoladiol N y los casos de episodios endometriales que pueden inducir a error. Además de los problemas de seguridad endometrial, los riesgos conocidos de los productos que contienen estrógenos para la THS son cáncer de mama, cáncer de ovario, tromboembolia venosa y accidente cerebrovascular isquémico. Por ello, el CHMP consideró que, dados los riesgos potenciales asociados a la THS, las correspondientes secciones de la información sobre el producto deben contener información relativa a la supervisión, así como las advertencias adecuadas sobre, por ejemplo, la hiperplasia y el carcinoma endometriales y el cáncer de mama y de ovario. Además, la restricción del uso de estos productos a 4 semanas se justifica por los datos clínicos disponibles actualmente. No obstante, dado que hasta la fecha no hay informes específicos sobre la seguridad y en vista de la conocida falta de sensibilidad de los informes espontáneos, solo cabe esperar los riesgos bien conocidos de la THS sistémica. La restricción de la indicación al uso intravaginal exclusivamente (y no en la piel de la vulva) cuando haya fracasado el tratamiento con dosis inferiores de estrógenos, así como la limitación de la duración del tratamiento, reflejan mejor los datos clínicos y científicos disponibles y los conocimientos clínicos actuales sobre el uso de productos con estradiol para administración tópica y de Linoladiol N. Medicamentos para uso tópico que contienen estradiol al 0,005 % p/p y prednisolona al 0,4 % p/p (Linoladiol HN) El CHMP también tuvo en cuenta los datos disponibles sobre Linoladiol HN, limitados principalmente a datos posteriores a la comercialización. No se han presentado estudios clínicos de FC/absorción de estradiol y prednisolona, determinación de dosis y eficacia de Linoladiol HN en las indicaciones terapéuticas aprobadas. Linoladiol HN contiene las sustancias estradiol y prednisolona, por lo que puede esperarse un efecto antiinflamatorio de la prednisolona sobre la piel inflamada. Además, dado que contiene el corticosteroide prednisolona, solo se recomienda el uso de Linoladiol HN en tratamientos de corta duración (hasta 4 semanas). El CHMP consideró que Linoladiol HN puede seguir utilizándose en el tratamiento inicial de corta duración por vía externa de enfermedades cutáneas agudas leves de la zona genital femenina externa que cursan con inflamación, quemazón y picor, para las cuales estén indicados los corticosteroides de baja potencia y el estradiol a dosis bajas. Además, debe añadirse una clara indicación de la población de pacientes a los que está destinado el tratamiento (mujeres posmenopáusicas). El CHMP consideró también que la duración máxima del tratamiento deber seguir estando restringida a 4 semanas, y la sección correspondiente a posología debe informar claramente de que no se recomienda el tratamiento durante periodos superiores a 4 semanas. Respecto al uso de Linoladiol HN para el tratamiento del liquen escleroso genital, el CHMP señaló que, a la luz de los conocimientos clínicos actuales sobre el tratamiento de este trastorno, el estradiol no es una opción terapéutica. El CHMP recomendó, por tanto, retirar esta indicación de la información sobre el producto. 8

9 Además, aunque Linoladiol HN contiene una concentración menor (la mitad) de estrógeno que Linoladiol N, el CHMP consideró que la información sobre el producto debía seguir reflejando advertencias adecuadas relativas a los riesgos de la THS. El producto debe utilizarse con precaución y sujeto a un seguimiento clínico, por ejemplo, en las pacientes con antecedentes de neoplasias malignas estrógeno-dependientes o tumores uterinos. Deben vigilarse los posibles efectos adversos sistémicos, así como la atrofia cutánea. No se recomienda el uso prolongado, que puede reflejarse en efectos indeseados como irritación cutánea, hipersensibilidad y oligometrorragia. La información sobre el producto aclara la naturaleza del principio activo, estradiol, como el estrógeno más potente y sus potenciales efectos cutáneos y también contiene información genética, de acuerdo con los conocimientos científicos actuales. Relación riesgo/beneficio global El Comité concluyó que la relación riesgo/beneficio de los medicamentos que contienen estradiol al 0,01 % p/p para el tratamiento externo de corta duración de la atrofia vaginal en pacientes posmenopáusicas en las que ha fracasado al menos un tratamiento con estrógenos tópicos continúa siendo positiva, sujeta a las restricciones, advertencias y otros cambios en la información sobre el producto que se han acordado. El Comité concluyó que la relación riesgo/beneficio de los medicamentos que contienen estradiol al 0,005 % p/p y prednisolona al 0,4 % p/p para uso tópico en el tratamiento inicial de corta duración por vía externa de enfermedades cutáneas agudas leves de la zona genital femenina externa que cursan con inflamación, quemazón y picor, para las cuales estén indicados los corticosteroides de baja potencia y el estradiol a dosis bajas, continua siendo positiva, sujeta a las restricciones, advertencias y otros cambios en la información sobre el producto que se han acordado. Procedimiento de revisión Tras la adopción del dictamen y las recomendaciones del CHMP en la reunión del CHMP de diciembre de 2013, solo se recibió de un TAC una solicitud de revisión para el medicamento Linoladiol N. El TAC se mostró de acuerdo en limitar la duración máxima del tratamiento a 4 semanas y restringir la administración a la vía intravaginal exclusivamente, lo cual solventa los problemas relativos a los datos de exposición prolongada y la falta de datos de estudios para el tratamiento de la piel de la vulva. Hubo dos puntos científicos de desacuerdo con el dictamen del CHMP abordados en los motivos del TAC para la revisión. En primer lugar, el TAC no estaba de acuerdo con la indicación de restricción recomendada para Linoladiol N de «Tratamiento de la atrofia vaginal producida por deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas en las que haya fracasado al menos un tratamiento con estrógenos tópicos de inferior concentración». El TAC era favorable a la indicación inicial de «Tratamiento de la atrofia vaginal producida por deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas». En segundo lugar, el TAC no estaba de acuerdo con la evaluación del CHMP del perfil global del producto Linoladiol N. Argumentó que el perfil farmacocinético, la exposición sistémica y los riesgos potenciales no deben evaluarse con relación a la THS sistémica, y que el uso tópico de Linoladiol N no puede compararse con el tratamiento sistémico de la THS. Por lo tanto, se mostraron en desacuerdo con algunas de las modificaciones que el CHMP propuso que se implementaran en la información del producto. 9

10 Las conclusiones del CHMP sobre estos puntos planteados en los argumentos de los TAC se ofrecen a continuación. El CHMP realizó una nueva evaluación de los datos de eficacia disponibles para la indicación referida. En especial, el CHMP reevaluó los datos de farmacocinética disponibles, así como la comparación con los tratamientos existentes, de acuerdo con las directrices internacionales. Las directrices clínicas ( 2 ) ( 3 ) proponen el uso de estrógenos tópicos, tras la falta de respuesta o una respuesta inadecuada a los lubricantes/hidratantes vaginales no hormonales o a otros tratamientos no hormonales. Los productos con altas dosis de estradiol como Linoladiol N no se tienen en cuenta específicamente en estas recomendaciones. Los autores afirman que en las mujeres posmenopáusicas que comunican únicamente síntomas vaginales, tales síntomas pueden tratarse de forma segura y eficaz con estrógenos a dosis bajas, con lo que se reducen los riesgos asociados a los tratamientos hormonales sistémicos de larga duración. Respecto a los datos FC, los niveles sistémicos de estradiol son de interés debido a los problemas de seguridad bien conocidos. En el procedimiento de arbitraje se realizó una comparación entre los datos FC disponibles para Linoladiol N y otros medicamentos de aplicación local. En dicha comparación se incluyeron tres medicamentos de aplicación intravaginal: comprimidos vaginales de 10 mcg y 25 mcg y anillo intravaginal de 2 mg. Sobre las bases de la comparación facilitada de los valores de C máx y C media para Linoladiol N, parece que la exposición sistémica al estradiol en el estado de equilibrio (dos veces a la semana) es unas 2,5 a 3 veces superior comparada con los comprimidos de 10 mcg y un 25 % superior para la crema Linoladiol N que para los comprimidos de 25 mcg. A pesar de las limitaciones asociadas a las comparaciones históricas, se puede deducir que la exposición sistémica al estradiol observada para Linoladiol N es superior a la inducida por otros productos con estradiol destinados al uso vaginal tópico. Los niveles sistémicos detectados para este producto cuando se administra dos veces a la semana son comparables a los de productos con una dosis de estradiol de rango medio. Actualmente se desconoce si la administración dos veces por semana (en la que se producen altas exposiciones sistémicas a los estrógenos dos veces a la semana) se traduce en un riesgo inferior a la administración diaria, lo que constituye un importante motivo de preocupación. Los datos farmacocinéticos disponibles demuestran que el estradiol pasa a la circulación general tras la aplicación intravaginal de Linoladiol N. Los datos FC del estudio SCO 5174 indican que las concentraciones de estradiol a las 6 h de la aplicación (C máx 92,2 pg/ml) están muy por encima de los niveles posmenopáusicos recomendados y no descienden a los niveles basales 36 h después de la aplicación (probablemente reflejando niveles valle). Asimismo, se observaron descensos de los niveles de FSH y LH, lo que también refleja la existencia de una exposición sistémica importante. Dado que la exposición sistémica observada con Linoladiol N es muy superior a la comunicada con otros productos con estradiol para uso intravaginal disponibles, se considera una medida de minimización del riesgo adecuada la práctica clínica restringir la duración del tratamiento a 4 semanas, a tenor de las preocupaciones por la seguridad existentes y las incertidumbres que genera la exposición sistémica al estradiol para este producto en la población de mujeres posmenopáusicas a la cual va destinado. La exposición sistémica no es necesaria ni recomendable en el tratamiento tópico y plantea conocidos problemas de seguridad, reconocidos para la THS sistémica. Teniendo en cuenta la dosis mayor y la considerable exposición sistémica al estradiol, este producto es más comparable a los medicamentos de THS sistémicos desde el punto de vista de la seguridad. Dado que la atrofia vaginal producida por deficiencia de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas es una enfermedad crónica, es de esperar 2 3 Rees et al. EMAS clinical guide: Low-dose vaginal estrogens for postmenopausal vaginal atrophy. Maturitas. 2012; 73: Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause, (9):

11 la recurrencia de los signos y síntomas al suspender el tratamiento con estrógenos. No puede descartarse un aumento del riesgo relacionado con los estrógenos debido al uso recurrente de este producto. Por tal motivo, el CHMP recomendó restringir el uso de este medicamento a solo 4 semanas (sin repetir el uso) y advertir que, si los síntomas de atrofia vaginal reaparecen, deberán tomarse en consideración otros tratamientos, bien productos tópicos con dosis más bajas de estradiol o no hormonales. El Comité aceptó el argumento de los TAC de que, aunque las directrices clínicas actuales diferencian entre tratamientos con estrógenos de uso sistémico y tópico y recomiendan claramente los de uso tópico para este trastorno, no recomiendan una clasificación de los diferentes tratamientos tópicos. Así, una indicación de segunda línea tal y como se propuso en el dictamen inicial del CHMP, es decir, el uso de Linoladiol N cuando no haya dado resultado el tratamiento tópico con dosis bajas de estradiol, aunque prevista, no está explícitamente especificada en las directrices internacionales. El Comité, por tanto, acordó que la indicación debía ser «Tratamiento de la atrofia vaginal producida por deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas», conforme a los argumentos del TAC, siempre que se incluya la restricción de la duración del uso de este medicamento a solo 4 semanas (sin repetir el uso) como se ha indicado más arriba. Para reforzar el cumplimiento de esta corta duración del uso, el CHMP solicitó la retirada de los envases de 100 g en todos los Estados miembros en los que están autorizados estos productos, ya que se considera que el gran tamaño de esta presentación es excesiva según las nuevas recomendaciones sobre la duración del uso. Además, para reducir más todavía cualquier posible riesgo para la seguridad, se ha solicitado a los TAC que faciliten un plan detallado que incluya plazos cortos y concretos para la adaptación del tamaño de envase más pequeño (25 g), para incluir un aplicador en el envase, así como la retirada de los envases de 35 g y 50 g, en todos los Estados miembros de la UE en los que están actualmente autorizados. Evaluación riesgo/beneficio global Las directrices de tratamiento actuales para la atrofia vaginal recomiendan la aplicación local vaginal de estrógenos mínima dosis bajas, junto con lubricantes o hidratantes no hormonales. El tratamiento con estrógenos vaginales ha demostrado que mejora los signos y síntomas de la atrofia vaginal. A tenor de todos los datos disponibles hasta la fecha sobre la seguridad y eficacia de los medicamentos que contienen estradiol al 0,01 % p/p, el CHMP confirmó que la relación riesgo/beneficio es negativa, por lo que dicha relación continúa siendo favorable, sujeta a las restricciones, advertencias y otros cambios en la información sobre el producto y las medidas de minimización del riesgo que se han acordado. Motivos para la modificación de los términos de las autorizaciones de comercialización Considerando que El Comité ha seguido el procedimiento establecido en el artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE para los medicamentos que contienen estradiol al 0,01 % p/p para uso tópico, así como los productos de combinación a dosis fijas que contienen estradiol al 0,005 % p/p y prednisolona al 0,4 % p/p para uso tópico. El Comité ha revisado todos los datos disponibles procedentes de los estudios clínicos y farmacoepidemiológicos, las publicaciones científicas y la experiencia posterior a la comercialización, incluidas las respuestas dadas por los titulares de las autorizaciones de 11

12 comercialización (TAC) por escrito y en exposiciones orales, sobre la eficacia y seguridad de estos medicamentos para uso tópico. Para los medicamentos que contienen estradiol al 0,01 % p/p para uso tópico, el Comité ha estimado que, a la vista de los datos disponibles en estos momentos, la relación riesgo/beneficio es favorable en la indicación autorizada actualmente, sujeta a las restricciones, advertencias y otros cambios en la información sobre el producto y las medidas de minimización del riesgo adicionales que se han acordado. En particular, cuando el tratamiento se utiliza para la atrofia vaginal en mujeres posmenopáusicas, su duración debe limitarse a 4 semanas y la administración debe hacerse solo por vía intravaginal. Además, se han actualizado las contraindicaciones y advertencias para ajustarlas a las directrices internacionales y a los conocimientos clínicos actuales sobre la seguridad de la THS, especialmente en lo que se refiere a tromboembolia y cáncer de mama y endometrio, así como la conocida falta de sensibilidad de las notificaciones espontáneas de efectos adversos. El Comité, para garantizar que los medicamentos que contienen estradiol al 0,01 % p/p para uso tópico no se administren durante periodos superiores a 4 semanas, ha impuesto la retirada del envase de 100 g en todos los Estados miembros de la UE en los que están autorizados estos productos. Además, se ha solicitado a los TAC que faciliten un plan detallado que incluya plazos cortos y concretos para la adaptación del tamaño de envase más pequeño (25 g), así como la retirada de los envases de 35 g y 50 g, en todos los Estados miembros de la UE en los que están actualmente autorizados. En el caso de los medicamentos que contienen estradiol al 0,005 % p/p y prednisolona al 0,4 % p/p para uso tópico, el Comité ha estimado que, a la vista de los datos sobre seguridad disponibles actualmente, estos productos deben utilizarse para el tratamiento inicial de corta duración por vía externa de enfermedades cutáneas agudas leves de la zona genital femenina externa en mujeres posmenopáusicas, para las cuales estén indicados los corticosteroides de baja potencia y el estradiol. Se propusieron restricciones, advertencias y otros cambios en la información sobre el producto para reflejar los conocimientos clínicos actuales sobre la seguridad de la THS, especialmente en lo que se refiere a tromboembolia y cáncer de mama y endometrio. El Comité es de la opinión de que los beneficios no superan los riesgos en la indicación de liquen escleroso genital para los medicamentos que contienen estradiol al 0,005 % p/p y prednisolona al 0,4 % p/p, de acuerdo con los conocimientos clínicos actuales, por lo que esta indicación debe suprimirse. Por consiguiente, el Comité concluyó que la relación riesgo/beneficio de los medicamentos que contienen estradiol al 0,01 % p/p para uso tópico, así como de los medicamentos que contienen estradiol al 0,005 % p/p y prednisolona al 0,4 % p/p para uso tópico, continúa siendo favorable, sujeta a variaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización consistentes en restricciones, advertencias y otros cambios en la información sobre el producto y las medidas de minimización del riesgo que se han acordado, según proceda. 12

13 Anexo III Modificaciones de las secciones relevantes del resumen de las características del producto y el prospecto Nota: Las modificaciones de las secciones relevantes del resumen de las características del producto y prospecto son el resultado del procedimiento de arbitraje. La información del producto puede ser actualizada posteriormente por las autoridades competentes de los Estados miembros, en colaboración con el Estado miembro de referencia, según proceda, de acuerdo con los procedimientos establecidos en el Capítulo 4 del Título III de la Directiva 2001/83/CE. 13

14 Parte A. - Medicamentos que contienen estradiol al 0,01 % p/p para uso tópico (según anexo I) [La información actual sobre el producto se debe modificar (insertar, reemplazar o eliminar el texto, según corresponda) para reflejar el texto acordado que se facilita a continuación] I. Resumen de las características del producto Sección Indicaciones terapéuticas [El texto de la indicación se debe eliminar y reemplazar por el siguiente] Tratamiento de la atrofia vaginal producida por deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas. Sección 4.2 Posología y forma de administración [Se debe insertar el texto siguiente para reemplazar el texto actual de esta sección] Tanto al inicio como durante la continuación del tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, se debe utilizar la dosis mínima efectiva durante el menor tiempo posible (ver también sección 4.4). Vía de administración: crema para uso vaginal [denominación de fantasía] se debe administrar con un aplicador. Antes de acostarse, se inserta una dosis, correspondiente a un aplicador lleno (= 2 g de crema). En la primera semana de tratamiento, [denominación de fantasía] se aplica a días alternos, es decir, en intervalos de 48 horas y, posteriormente, dos veces por semana (dosis de mantenimiento). El aplicador se debe lavar con agua templada después de cada uso. El tratamiento se puede iniciar cualquier día que resulte conveniente. La duración máxima del tratamiento es de 4 semanas. Se desconocen los efectos sobre la seguridad endometrial del tratamiento prolongado y los ciclos de tratamiento repetidos. Dado que durante el tratamiento con [denominación de fantasía] se produce una exposición sistémica, no se recomienda prolongarlo más allá de 4 14

15 semanas. Si los síntomas persisten después de 4 semanas, se deben tomar en consideración otros tratamientos alternativos. Si se produjera hemorragia imprevista, el tratamiento con [denominación de fantasía] se debe suspender hasta aclarar la causa del sangrado (ver sección 4.4 sobre seguridad endometrial). Si se olvida una dosis, se debe aplicar tan pronto como la paciente lo recuerde. No debe aplicarse una dosis doble. La experiencia en el tratamiento de mujeres de más de 65 años es limitada. Sección 4.3 Contraindicaciones [Se debe insertar el texto siguiente para reemplazar el texto actual de esta sección] [denominación de fantasía] no se debe utilizar en los casos siguientes: - Diagnóstico actual, antecedentes o sospecha de cáncer de mama - Diagnóstico actual o sospecha de tumores malignos dependientes de estrógenos (p. ej., cáncer de endometrio) - Hemorragia vaginal no diagnosticada - Hiperplasia endometrial no tratada - Diagnóstico actual o antecedentes de tromboembolia venosa (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) - Trastornos trombofílicos conocidos (p. ej., deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, ver sección 4.4) - Diagnóstico actual o reciente de enfermedad tromboembólica arterial (p. ej., angina, infarto de miocardio) - Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas - Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes - Porfiria. Sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo [El texto aprobado actualmente en esta sección se debe eliminar y reemplazar por el texto siguiente] Solo se debe instaurar la THS para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos cuando dichos síntomas afectan negativamente a la calidad de vida. En todos los casos se debe de realizar, al menos una vez al año, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios de la THS, que solo se debe mantener mientras los beneficios superen a los riesgos. [denominación de fantasía] no se debe utilizar en pacientes que estén recibiendo Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) sistémica. 15

16 Durante el tratamiento con [denominación de fantasía] se observa tras cada aplicación un aumento transitorio de los niveles plasmáticos de estradiol por encima del intervalo fisiológico propio de las mujeres posmenopáusicas. En consecuencia y por motivos de seguridad, la duración máxima del tratamiento se limita a 4 semanas. Se deben vigilar los posibles efectos sistémicos. Reconocimiento/seguimiento médico Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal, se debe realizar una anamnesis completa, tanto personal como familiar. En las exploraciones físicas (incluyendo pelvis y mamas) se tendrá en cuenta esta anamnesis, así como las contraindicaciones y precauciones de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan chequeos periódicos cuya naturaleza y frecuencia se adaptarán a cada mujer. Se debe informar a las mujeres sobre qué cambios en las mamas deben comunicar a su médico o enfermera. Deben realizarse exploraciones periódicas utilizando las técnicas de imagen adecuadas (p. ej., mamografía) de acuerdo con las prácticas de cribado actualmente aceptadas y adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso. El perfil farmacocinético de [denominación de fantasía] indica que se produce una absorción sistémica de estradiol durante el tratamiento, en concentraciones transitorias situadas por encima de los niveles posmenopáusicos (ver sección 5.2). Sin embargo, al ser un producto de THS, debe tenerse en cuenta lo siguiente: Situaciones que requieren supervisión Si se produce o se ha producido previamente cualquiera de las situaciones siguientes, o si se ha agravado durante un embarazo o un tratamiento hormonal anterior, se debe vigilar estrechamente a la paciente. Se debe tener en cuenta que tales procesos pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con estrógenos, en particular: - Liomioma (fibroma uterino) o endometriosis - Factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación) - Factores de riesgo para tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, cáncer de mama en familiares de primer grado - Hipertensión - Hepatopatías (p. ej., adenoma hepático) - Diabetes mellitus con o sin afectación vascular - Colelitiasis - Migraña o cefalea (intensa) - Lupus eritematoso sistémico - Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver a continuación) - Epilepsia - Asma - Otosclerosis 16

17 Durante el tratamiento con [denominación de fantasía], tras cada aplicación se observa un aumento de los niveles plasmáticos de estradiol por encima del intervalo fisiológico propio de las mujeres posmenopáusicas. En consecuencia y por motivos de seguridad, la duración máxima del tratamiento se limita a 4 semanas. Se deben vigilar los posibles efectos sistémicos. [denominación de fantasía] no se debe utilizar en pacientes que estén recibiendo terapia hormonal sustitutiva (THS) sistémica. Motivos para la retirada inmediata del tratamiento El tratamiento debe interrumpirse si se descubre una contraindicación, así como en las situaciones siguientes: - Ictericia o deterioro de la función hepática - Aumento significativo de la presión arterial - Aparición de cefalea migrañosa - Embarazo Hiperplasia y carcinoma endometriales Las mujeres con el útero intacto que presenten hemorragias anómalas de etiología desconocida o las mujeres con el útero intacto que han sido tratadas previamente con estrógenos sin oposición se deben someter a una exploración minuciosa para descartar una hiperestimulación/neoplasia maligna endometrial antes de comenzar el tratamiento con [denominación de fantasía] En mujeres con el útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometriales aumenta cuando se administran estrógenos solos durante períodos de tiempo prolongados. El aumento notificado del riesgo de cáncer de endometrio entre las usuarias de estrógenos solos sistémicos varía de 2 a 12 veces, en comparación con las no usuarias, según la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno. Tras interrumpir el tratamiento, el riesgo continúa elevado durante 10 años como mínimo. La seguridad endometrial en el tratamiento de larga duración (más de 1 año) o el uso repetido de estrógenos de administración local vaginal es incierta. Por este motivo, antes de repetir un ciclo de tratamiento de 4 semanas con [denominación de fantasía], se debe reconsiderar el tratamiento, prestando especial atención a cualquiera de los síntomas de hiperplasia o carcinoma endometriales. Si se produce hemorragia u oligometrorragia en cualquier momento del tratamiento, se deben investigar los motivos, incluso mediante biopsia endometrial para descartar una posible neoplasia maligna. Se debe advertir a la mujer de que se ponga en contacto con su médico en caso de hemorragia u oligometrorragia durante el tratamiento con [denominación de fantasía]. La estimulación con estrógenos sin oposición puede inducir una transformación premaligna o maligna de los focos residuales de endometriosis. Por este motivo se aconseja precaución al utilizar este producto en mujeres sometidas a histerectomía a causa de una endometriosis, en especial si se sabe que presentan endometriosis residual. 17

18 El riesgo se ha estimado a partir de la exposición sistémica (THS) y no se sabe si puede aplicarse al tratamiento local. Cáncer de mama Las pruebas globales indican un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que siguen una THS combinada de estrógenos-progestágenos y posiblemente también una THS con estrógenos solos, que depende de la duración de la THS. En el ensayo WHI no se observó un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas que utilizan THS con estrógenos solos. En los estudios observacionales se ha notificado por lo general un pequeño incremento del cáncer de mama diagnosticado, que es sustancialmente inferior al encontrado para las combinaciones de estrógenosprogestágenos. El riesgo suplementario se hace patente tras unos años de uso, pero vuelve al valor basal en algunos años (5 como máximo) después de la interrupción del tratamiento. La relación entre el riesgo de cáncer de mama y el tratamiento con estrógenos por vía local vaginal es incierta. La THS, especialmente la combinación estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes mamográficas, lo que puede dificultar la detección radiológica del cáncer de mama. El riesgo se ha estimado a partir de la exposición sistémica (THS) y no se sabe si se puede aplicar al tratamiento local. Cáncer de ovario El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. El uso prolongado (como mínimo 5-10 años) de productos de THS con estrógenos solos se ha asociado a un riesgo ligeramente mayor de cáncer de ovario. Algunos estudios, incluido el ensayo WHI, indican que el uso prolongado de THS combinada puede conferir un riesgo similar o ligeramente inferior (ver sección 4.8). La relación entre el riesgo de cáncer de ovario y el tratamiento con estrógenos por vía local vaginal es incierta. El riesgo se ha estimado a partir de la exposición sistémica (THS) y no se sabe si puede aplicarse al tratamiento local. Tromboembolia venosa La THS se asocia con un riesgo de 1,3 a 3 veces mayor de tromboembolia venosa (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de tales episodios es más probable durante el primer año de la THS. Las pacientes con estados trombofílicos conocidos presentan un aumento del riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Por lo tanto, la THS está contraindicada para estas pacientes (ver sección 4.3). Los factores de riesgo de TEV generalmente reconocidos son: uso de estrógenos, edad avanzada, cirugía mayor, inmovilización prolongada, obesidad (IMC > 30 kg/m 2 ), 18

19 embarazo/posparto, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición de TEV. La relación entre la tromboembolia venosa y el tratamiento con estrógenos por vía local vaginal es incierta. Como en todos los pacientes postoperados, se tendrán en cuenta las medidas profilácticas para prevenir la TEV tras las intervenciones quirúrgicas. Si se prevé una inmovilización prolongada tras una intervención quirúrgica programada, se recomienda interrumpir temporalmente la THS de 4 a 6 semanas antes. El tratamiento no se debería reinstaurar hasta que la mujer haya recuperado la movilidad completa. A las mujeres sin antecedentes personales de TEV, pero con un familiar de primer grado con antecedentes de trombosis a edad temprana, se les puede ofrecer la opción de un cribado, tras un cuidadoso asesoramiento respecto a sus limitaciones (solo una parte de los defectos trombofílicos se identifican en un cribado). Si se identifica un defecto trombofílico relacionado con trombosis en los miembros de la familia o si el defecto es "grave" (p. ej., deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C o una combinación de defectos), la THS está contraindicada. Las mujeres que ya sigan un tratamiento anticoagulante crónico requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y riesgos del uso de la THS. Se debe interrumpir el tratamiento si aparece un cuadro de TEV. Debe indicarse a las mujeres que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej., tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea). El riesgo se ha estimado a partir de la exposición sistémica (THS) y no se sabe si puede aplicarse al tratamiento local. Cardiopatía isquémica (CI) Los ensayos controlados aleatorizados no aportan pruebas de protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin CI que hayan recibido terapia combinada con estrógenosprogestágenos o con estrógenos solos. Los estudios aleatorizados y controlados no han encontrado un aumento del riesgo de CI en mujeres histerectomizadas que utilizan tratamiento con estrógenos solos. El riesgo se ha estimado a partir de la exposición sistémica (THS) y no se sabe si se puede aplicar al tratamiento local. Accidente cerebrovascular isquémico La THS con estrógenos solos y combinada con estrógenos-progestágenos se asocia a un aumento de hasta 1,5 veces el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad o el tiempo desde la menopausia. Sin embargo, puesto que el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende fundamentalmente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en usuarias de THS aumenta con la edad. La relación entre el accidente cerebrovascular isquémico y el tratamiento con dosis bajas de estrógenos por vía local vaginal es incierta. 19

20 El riesgo se ha estimado a partir de la exposición sistémica (THS) y no se sabe si puede aplicarse al tratamiento local. Otros trastornos Se debe vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca, ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. Durante la THS o el tratamiento con estrógenos, se deberá vigilar estrechamente a las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, dado que se han notificado casos raros de elevaciones importantes de los triglicéridos plasmáticos que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis. Se desconoce la relación entre la hipertrigliceridemia preexistente y el tratamiento con dosis bajas de estrógenos por vía local vaginal. Los estrógenos aumentan la globulina fijadora de tiroxina (TBG), lo que incrementa las hormonas tiroideas totales circulantes [como reflejan las mediciones del yodo conjugado con proteínas (PBI)], los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La captación de T3 por resina está disminuida, lo que refleja el aumento de la TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Otras proteínas de unión pueden también estar elevadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG) y la globulina de unión a las hormonas sexuales (SHBG), lo que elevará los niveles de corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas pueden aumentar también (como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina). El uso de THS no mejora la función cognitiva. Del ensayo WHI se desprenden algunos indicios de un mayor riesgo de demencia probable en mujeres que empiezan a utilizar THS combinada o con estrógenos solos de forma continua después de los 65 años. Tras el uso de sustancias hormonales como las que contiene [denominación de fantasía] se han observado tumores hepáticos, benignos en casos raros y malignos en casos aún más raros, que han provocado casos aislados de hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. Si la paciente se queja de dolor intenso en la región abdominal superior, si se observa hepatomegalia o se detectan signos de hemorragia abdominal, se debe contemplar un tumor hepático en el diagnóstico diferencial. Nota: El aplicador intravaginal puede provocar traumatismos locales menores, especialmente en mujeres con atrofia vaginal grave. Para evitar posibles efectos adversos en la pareja, [denominación de fantasía] no se debe utilizar inmediatamente antes del coito ni como lubricante. El uso de [denominación de fantasía] junto con productos a base de látex (como preservativos o diafragmas) puede reducir la eficacia de dichos productos y hacerlos menos fiables, ya que [denominación de fantasía] contiene excipientes (otros componentes, en especial estearatos). El alcohol cetoestearílico puede provocar irritación cutánea local (p. ej., dermatitis de contacto). 20

21 Sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción [El texto aprobado actualmente en esta sección se debe eliminar y reemplazar por el texto siguiente] No se han realizado estudios de interacciones de [denominación de fantasía] con otros medicamentos. Sin embargo, el metabolismo de los estrógenos puede aumentar por el uso concomitante de sustancias que se sabe actúan como inductoras de las enzimas que metabolizan medicamentos, en especial las enzimas del citocromo P450, tales como los antiepilépticos (p. ej., fenobarbital, fenitoína y carbamazepina) y los antiinfecciosos (p. ej., rifampicina, rifabutina, nevirapina y efavirenz). Ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como inhibidores potentes, en cambio, presentan propiedades inductoras cuando se usan de forma concomitante con hormonas esteroideas. Las preparaciones de hierbas que contienen hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos. Clínicamente, un aumento del metabolismo de los estrógenos puede reducir su efecto y modificar el perfil de hemorragias uterinas. Sección 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia [Se debe insertar el texto que aparece a continuación en esta sección y se debe eliminar el texto existente] Embarazo [denominación de fantasía] no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante la medicación con [denominación de fantasía], se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha sobre exposición fetal accidental a estrógenos no indican efectos teratógenos ni fetotóxicos. Lactancia [denominación de fantasía] no se debe utilizar durante la lactancia. Sección 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas [Se debe insertar el texto que aparece a continuación en esta sección y se debe eliminar el texto existente] Es improbable que [denominación de fantasía] tenga algún efecto sobre la vigilia o la coordinación. 21

22 Sección 4.8 Reacciones adversas [Se debe insertar el texto que aparece a continuación en esta sección y se debe eliminar el texto existente] Experiencia postcomercialización Se han notificado las siguientes reacciones adversas relacionadas con [denominación de fantasía]: Clasificación de órganos del sistema MedDRA Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100) Irritación local leve y transitoria (p. ej., prurito, quemazón). Ligero flujo Muy raras (< 1/10.000) Reacción de hipersensibilidad cutánea (eccema alérgico de contacto) Las reacciones adversas siguientes se han relacionado con la terapia estrogénica oral o transdérmica (efectos de clase farmacológica): Clasificación de órganos del sistema MedDRA Infecciones e infestaciones Frecuentes 1/100 a < 1/10 ( 1 % y < 10 %) Poco frecuentes > 1/1000 a < 1/100 (> 0,1 % y < 1 %) Vaginitis, incluida candidiasis vaginal Trastornos del sistema inmunitario Hipersensibilidad Trastornos psiquiátricos Depresión Cambios en la libido, alteraciones del comportamiento Trastornos del sistema nervioso Mareos, cefalea, migraña, ansiedad 22