ANALISIS CRITICO DE LA EVIDENCIA

Transcripción

1 ANALISIS CRITICO DE LA EVIDENCIA Dr. Fabio Massari

2 OBJETIVOS Aprender a incorporar informacion Aprender a generar informacion

3 PROCESO DE MBE Convertir la necesidad de informacion en una pregunta que pueda ser respondida Busqueda de la mejor evidencia Analizar criticamente esa evidencia Aplicar la estrategia, integrando la evidencia con la experiencia clinica personal y la situacion del paciente individual Evaluar los resultados Sackett DL. EBM: how to practice and teach EBM. Churchill Livingstone 2000

4 Busqueda de Evidencia: Preguntas Cuantitativas vs Cualitativas CUANTITATIVAS: Evidencia Solida Pregunta o respuestas con parametros mesurables Necesarias para estudios cientificos Necesarias para practica de MBE CUALITATIVAS: Datos grises Respuestas no parametrizables Importantes especialmente para el paciente Impacto en vida laboral, etc. Agregan un desafio a la MBE

5 BUSQUEDA DE LA MEJOR EVIDENCIA: THE LITERARY SEARCH MEJOR EVIDENCIA : Externa Fuentes externas (no solo conocimiento personal) Actual Reciente Alta calidad Reproducible, precisa, efectiva, segura Enfocada en el Paciente Aplicable a nuestros pacientes

6 NIVELES DE EVIDENCIA Ia: La evidencia proviene de metaanálisis de ensayos controlados, aleatorizados, bien diseñados. Ib: La evidencia proviene de al menos, un ensayo controlado aleatorizado. IIa: La evidencia proviene de, al menos, un estudio controlado bien diseñado sin aleatorizar. IIb: La evidencia proviene de, al menos, un estudio cuasi experimental, bien diseñado, como los estudios de cohortes III: La evidencia proviene de estudios descriptivos no experimentales bien diseñados, como los estudios transversales y los de casos/controles. IV: La evidencia proviene de opiniones de comités de expertos o experiencias clínicas de autoridades o de los reportes de series de casos.

7 GRADOS DE RECOMENDACION: (CEBM) A: Basada en una categoría de evidencia I. Extremadamente recomendable. B: Basada en una categoría de evidencia II. Recomendación favorable C: Basada en una categoría de evidencia III. Recomendación favorable pero no concluyente. D: Basada en una categoría de evidencia IV. No se recomienda ni se desaprueba (Sin evidencia adecuada).

8 FUENTES DE INFORMACION 1. Bibliografia escrita 1. Revistas 2. Libros ARTICULOS CIENTIFICOS 2. Bibliografia electronica: 1. Internet (MEDLINE, Oxford Center, POEMs, SCHARR, etc) 1. COCHRANE LIBRARY 2. PUBMED 3. UPTODATE, etc. 3. Estudios diagnosticos de pacientes 4. Historias clinicas

9 ARTICULOS CIENTIFICOS Secciones Autores: Filiacion, conflicto de interes Introduccion: Por que se realiza el trabajo Material y Metodos: Como y en quienes lo llevaron a cabo y como analizaron los datos Resultados: Descripcion de hallazgos Discusion: Significado e implicancias de los resultados Conclusion: Recomendacion final

10 REVISION EXTERNA: CAUSA DE DESHECHO DE ARTICULOS CIENTIFICOS La cuestion cientifica evaluada no era relevante u original El estudio no prueba su hipotesis inicial El estudio no aplico el diseño adecuado para su fin Tamaño de muestra insuficiente Analisis estatistico inadecuado Conclusiones injustificadas con los datos obtenidos Conflicto de interes en los autores Mala redaccion

11 BIBLIOGRAFIA ESCRITA= ARTICULOS CIENTIFICOS Tipos de Articulos Articulos sobre Eventos en salud Articulos sobre Tratamientos Articulos sobre Pruebas Diagnosticas Articulos sobre Guias Clinicas Articulos de Analisis Revisiones Sistematicas Metaanalisis Articulos de Costos Articulos de Investigacion Cualitativa

12 BIBLIOGRAFIA ESCRITA= ARTICULOS CIENTIFICOS Articulos sobre Eventos en salud Articulos sobre Tratamientos Articulos sobre Pruebas diagnosticas Articulos sobre Guias clinicas Articulos de Analisis Revisiones sistematicas Metaanalisis Articulos de Costos Articulos de Investigacion cualitativa

13 TIPOS DE ESTUDIOS EN ARTICULOS MEDICOS 1. Estudios primarios: Analisis directo de los datos 1. Descriptivos 2. Analiticos 1. Observacionales 2. De intervencion 2. Estudios secundarios: Sacan conclusiones de otros estudios 1rios (integrativos) Revisiones Sistematicas Metaanalisis Guias Clinicas Analisis economico

14 TIPOS DE ESTUDIOS PRIMARIOS 1. Estudio descriptivo: describen hechos medicos (Reporte de casos) 2. Estudio analítico. Agregan analisis a los resultados. Si existe intervención, se clasifican en: 1. Estudio Observacional: El investigador no interviene. Se limita a observar y describir la realidad. Ejj: estudios Caso Control, Transversales y Cohortes 2. Estudio de Intervención: El investigador introduce variables en el estudio. Si existe aleatorización o no, se dividen en: 1. -Estudios Cuasiexperimentales: Existe intervención pero los sujetos no son aleatorizados. Ej Cohortes o no 2. -Estudios Experimentales: Los sujetos han sido incluidos de forma aleatoria. Ej: Ensayo clínico.

15 REPORTE DE CASOS Describe los resultados de uno o de algunos pacientes ( Serie de Casos ) Frecuente en la practica clinica Suele usarse para describir efectos adversos de drogas Permite obtener la 1ra informacion para generar otros estudios Se implementa rapidamente y es facil de entender

16 ESTUDIOS TRANSVERSALES Una muestra representativa de sujetos se evalua de alguna manera para obtener informacion sobre una determinada pregunta La informacion se reune en un solo momento determinado: muestra aleatoria= representativa? Son rapidos (el outcome ya ocurrio) y economicos Son utiles para definir prevalencias (de enfermedades o de factores de riesgo) Sirven para describir caracteristicas de la poblacion No sirven para incidencias Menos utiles para outcomes infrecuentes

17 ESTUDIOS CASO-CONTROL En una poblacion, pac con una enfermedad se identifican (casos) y se los compara con sujetos lo mas parecidos posibles sin la enfermedad (controles) en lo posible de la misma poblacion Son Retrospectivos Intentan establecer relacion causa-efecto y la magnitud de esa asociacion: Para eso la Prevalencia o proporción de la causa (o factor de riesgo en el pasado) en los casos es comparada con la de los controles. Habitualmente un control es seleccionado por cada caso; relación 1:1 Implican una hipotesis previa:.. calculo de poder muestral

18 CASOS Y CONTROLES: CAUSALIDAD EJEMPLO TABAQUISMO Y CANCER PULMON: Exposición a tabaquismo Cáncer de pulmón (Casos) Sin cáncer de pulmón (Controles) Total Positivo a b a + b Negativo c d c + d Casos= a + c Controles= b + d Si a / a + c es > que: b /b+ d.. la asociación puede ser causal.

19 CASOS CONTROLES: MAGNITUD DE ASOCIACION Debe medirse la asociacion del riesgo Se llama Odds Ratio o Razon de momios Su razon de ser es que el evento es raro Indica el número de veces en que un evento (enfermedad) pueda ocurrir versus número de veces que puede no ocurrir

20 ESTUDIOS CASO-CONTROL Ventajas: Mucha informacion en pocos sujetos: generan hipotesis Son utiles para orientar en la causalidad (etiologia): pero NO la definen Dan idea de la fuerza de la asociacion entre un factor predictivo y el outcome (Odds Ratio) Desventajas: Los datos suelen tomarse de la HC: informacion limitada No sirven para evaluar prevalencia ni incidencia Solo permiten evaluar un outcome (el q los definio como casos) y no permiten sopesar el riesgo atribuible a cada factor Riesgo considerable de sesgos!!!

21 ESTUDIOS DE COHORTES Cohorte (lat):grupo de personas con una característica estadística en común. Seguimiento de uno o más grupos seleccionados de individuos sanos con distintos grados de exposición a un factor de riesgo, para medir la aparición de una enfermedad o evento (pueden o no desarrollarlo) El seguimiento suele ser prolongado Para no perder datos, es fundamental seleccionar bien: Grupo de sujetos q se seguira Outcomes q se evaluaran Tipo de Follow up Forma de recoleccion de datos

22 ESTUDIO DE COHORTES Prospectivos + poderoso para evaluar causalidad e incidencia Medicion mas exacta (factor evaludo antes del evento) Especialmente util para enfermedades fatales No sirve para eventos raros Costosos Suelen excluirse pac q ya tuvieron el outcome

23 ESTUDIO DE COHORTES Retrospectivos La evaluacion basal, el seguimiento y los outcomes ocurrieron en el pasado Solo posible si hay adecuada informacion disponible de estos parametros y para toda la cohorte Sirven para establecer causalidad. Ventajas: Los factores predictivos no pueden ser modificados o sesgados. Son mas rapidos y economicos Desventaja: Pobre control del investigador sobre la informacion ya recolectada

24 ESTUDIO DE COHORTES Anidados (Nested) Es cuando se lleva a cabo un estudio caso control dentro de una cohorte prospectiva o retrospectiva En la cohorte se selecciona un numero suficiente de casos y luego se selecciona al azar, igual numero de sujetos sin outcomes (controles) Luego se analizan los factores de riesgo presentes antes del outcome en ambos grupos Muy utiles para evaluar mediciones costosas Vulnerable a factores confundidores

25 JCEM 2015

26 Estudios Cohorte: Causalidad Enfermedad o Evento Total Si No Exposición al Riesgo Si No a+b c+d a c b d Cohorte de estudio Cohorte de comparación N a+c b+d

27 TASA DE INCIDENCIA Incidencia entre expuestos = a a+b Incidencia entre no expuestos = c c+d

28 ESTUDIOS DE COHORTE: ESTIMACIÓN DE RIESGO Riesgo relativo Tasa de Incidencia de enfermedad entre expuestos RR = Tasa de Incidencia de enfermedad entre no expuestos a/a+b RR= c/c+d

29 Tabaquismo Cáncer de pulmón Total Si No Si No Calcular el RR

30 Incidencia de cáncer de pulmón entre fumadores 70/7000 = 10 por 1000 Incidencia de cáncer de pulmón entre no fumadores 3/3000 = 1 por 1000 RR = 10 / 1 = 10 El cáncer de pulmón es 10 veces más común entre fumadores que en no fumadores

31 Estudio Ventajas Desventajas Corte Transversal Caso-Control Cohorte Evalua varios outcomes Corta duracion Prevalencia Rapido, econom y facil Util para eventos raros Odds ratio Da secuencia eventos. Evalua varios outcomes Incidencia Riesgo relativo RR. Prospectivo: controla seleccion y mediciones Retrospectivo: + corto y econom No da secuencia de eventos No para eventos raros No incidencia Alto Riesgo de sesgos No secuencia de eventos No Preval.ni Incidencia Un solo outcome Muestras mas grandes + Costoso Larga duracion Retrospectivo: menor control en datos

32 ENSAYOS CLINICOS ALEATORIZADOS CONTROLADOS (ECAC) Estudio analitico, de intervencion, experimental y prospectivo en el cual el investigador controla las variables y los sujetos son seleccionados y se les asigna de manera aleatoria a las distintas intervenciones que se comparan. Estudio epidemiologico que presenta menores errores sistematicos o sesgos x eso constituye la mejor evidencia científica para apoyar la eficacia de las intervenciones terapéuticas (registro de drogas). Un elemento esencial es la existencia de un grupo de comparación o grupo control, que permite probar si la nueva intervención es mejor o no que las ya existentes o que no intervenir. Generalmente involucra sujetos enfermos

33 CLASIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS Desarrollo clínico Fase I Fase II Fase III Fase IV Exposición Paralelo Cruzado Aleatorización Aleatorizado No aleatorizado (asignacion directa)

34 CLASIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS (CONT) Objetivo Búsqueda de dosis Biodisponibilidad Bioequivalencia Estudio piloto Enmascaramiento No enmascarado / Abierto Enmascarado / Ciego /Cerrado Simple ciego Doble ciego Triple ciego

35 ENSAYOS CLINICOS: FASES DE DESARROLLO Fase I : Es la 1er administración en humanos, en un pequeño número de adultos jóvenes sanos de sexo masculino. Fin: detectar posibles signos de toxicidad, lo que permitiría determinar luego el rango seguro de dosificación Fase II: 1er administración a individuos con la enfermedad a tratar. Un grupo recibe la nueva droga y otro es el grupo control Fin: Relacion eficacia terapeutica/toxicidad y posible dosis optima. Fase III: Involucran cientos o miles de pacientse en 2 o mas grupos. Fin: Eficacia del medicamento, toxicidad previamente no detectadas. Fase IV: (Farmacovigilancia) Seguimiento del fármaco después de que ha sido comercializado. Fin: toxicidad insospechada (o raras), eficacia a largo plazo y aspectos desconocidos del fármaco.

36 ECAC: ANALISIS DE SUS COMPONENTES Seleccion = Muestreo Aleatorizacion Control Placebo Control activo Enmascaramiento Manejo de sesgos y factores confundidores Analisis de las Variables

37 ECAC: ANALISIS DE SUS COMPONENTES Seleccion = Muestreo Aleatorizacion Control Placebo Control activo Enmascaramiento Manejo de sesgos y factores confundidores Analisis de las Variables

38 MUESTREO Por que muestrear? Es mas factible, rapido y economico q estudiar una poblacion entera Permite una menor heterogenicidad de los sujetos (ideal para eventos menos frec) Resultados mas precisos y se disminuye los sesgos Tipos de muestreo: Muestras de Conveniencia: Criterios de inclusión: Describen el sujeto que se pretende incluir en el ensayo. Criterios de exclusión: Describen el sujeto que no debe participar del ensayo por razones éticas, metodológicas, prácticas o de seguridad Muestras de Probabilidad: En base a probabilidades

39 ECAC: ANALISIS DE SUS COMPONENTES Seleccion = Muestreo Aleatorizacion Control Placebo Control activo Enmascaramiento Manejo de sesgos y factores confundidores Analisis de las Variables

40 ALEATORIZACION O RANDOMIZACION: Para que las diferencias naturales existentes entre los individuos queden igualmente distribuidas en los diferentes grupos de experimentación se recurre al azar. Se balancea entre los grupos practicamente todos los factores que puedan influir sobre la variable dependiente Existen varios metodos de aleatorización: Simple Restrictiva Estratificada Por grupos

41 ECAC: ANALISIS DE SUS COMPONENTES Seleccion = Muestreo Aleatorizacion Control Placebo Control activo Enmascaramiento Manejo de sesgos y factores confundidores Analisis de las Variables

42 CONTROLES: Se compara el grupo a intervenir contra otro grupo que tambien recibe una intervención Para que ambos grupos sean comparables: Todos los factores pronosticos conocidos (mediante los criterios de selección) Todos los factores desconocidos (mediante la asignación aleatoria)..deben estar repartidos por igual entre los grupos antes de iniciar el tratamiento. Pueden existir más de un grupo de intervención experimental o más de un grupo control

43 TIPOS DE GRUPOS CONTROL Control sin tratamiento Control con Placebo Control Dosis-respuesta Control Activo Control Externo (historicos) Control con Multiples grupos ICH Topic E 10 EMEA European Medicines Agency 2001

44 TIPOS DE GRUPOS CONTROL Control sin tratamiento Control con Placebo Control Dosis-respuesta Control Activo Control Externo (historicos) Control con Multiples grupos ICH Topic E 10 EMEA European Medicines Agency 2001

45 PROT. CONTROLADOS CON PLACEBO (PCT: PLACEBO CONTROLLED TRIALS) Un nuevo agente debe demostrar mayor eficacia y seguridad que el placebo Sujetos randomizados a placebo o al agente en evaluacion Son estudios doble ciego. Al incluir el ciego y la randomizacion, permiten controlar la influencia de: Expectativas del sujeto y del investigador Subjetividades de diagnostico y evaluacion Curso natural de la enfermedad.: Regresion a la media = Error Aleatorio No implican que el pac no este recibiendo principios activos y/o tratamiento para su condicion Tienen alta Sensibilidad de Ensayo (Assay Sensivity)

46 ASSAY SENSIVITY Habilidad de un protocolo para distinguir el efecto entre una agente experimental y el control Asepciones: Habilidad de un protocolo para distinguir entre tratamientos activos (no placebos) e inactivos (placebo) Habilidad para distinguir entre un tratamiento mas activo de otro menos activo (placebo o no).

47 PLACEBO: CLASIFICACION Puros: compuestos inertes (ej almidon) presentados como medicacion activa Impuros: compuestos con ciertas propiedades biologicas activas pero sin efecto especifico en la condicion en estudio (ej: vitaminas) Inactivos: PCB sin efectos adversos Activos: PCB que remedan los efectos adversos del compuesto en estudio

48 TIPOS DE GRUPOS CONTROL Control sin tratamiento Control con Placebo Control Dosis-respuesta Control Activo Control Externo (historicos) Control con Multiples grupos ICH Topic E 10 EMEA European Medicines Agency 2001

49 CONTROLES EXTERNOS: HISTORICOS Seleccion de muestra control: Pacientes con igual desorden seguidos en un estudio observacional prospectivo Datos de historias clinicas de practica asistencial Grupo Control de un estudio previo de investigacion clinica Auto control (datos basales del propio paciente)

50 CONTROLES EXTERNOS: HISTORICOS Limitaciones Deben tener iguales criterios de seleccion, evaluaciones y seguimiento. Factores pronosticos no siempre conocidos e identicos a los del grupo que recibira tratamiento Numerosos sesgos y factores no contemplados sin capacidad de ser controlados Pocock SJ. J Chronic Dis 1976; 29:

51 TIPOS DE GRUPOS CONTROL Control sin tratamiento Control con Placebo Control Dosis-respuesta Control Activo Control Externo (historicos) Control con Multiples grupos ICH Topic E 10 EMEA European Medicines Agency 2001

52 PROTOCOLOS CONTROL ACTIVO: ACT a) De No inferioridad: Los 2 compuestos son igualmente eficaces Los 2 compuestos son igualmente seguros El nuevo es mejor en adherencia El nuevo es mas economico b) De superioridad: El nuevo es mas eficaz El nuevo es mas seguro (Mayor relevancia clinica)

53 CONTROL ACTIVO Condiciones del Comparador: Tiene efecto inequivoco en la enfermedad y esta establecido como estandar de oro El diseño del trial en el q sera comparador, es identico en: esquema de dosis, poblacion y endpoints que el del trial q demostro su eficacia inicial Eficacia consistentemente establecida en distintos trials!!

54 ACT: SIGNIFICANCIA Resultado: No hay diferencia Eso es real o es una diferencia disimulada? Equivalencia: Margen? Respuesta: Intervalos de confianza!

55 TAMAÑO MUESTRAL: ACT requieren > n de pac para alcanzar el poder estadistico adecuado, La diferencia en la tasa de respuesta de ambos agentes supuestamente equivalentes es < q la diferencia entre una droga activa y un PCB La muestra en un ACT se multiplica x 6 aprox Ejemplo: PCT: la droga A respuesta del 60 %, vs. grupo PCB respuesta esperada del 30 %; en cada grupo solo se necesitaran 48 pac. ACT la droga B (equivalente) vs droga A con respuesta esperada del 60% (dif entre ambas < 10%) cada grupo debe tener 297 pac Emanuel EJ, Miller FG The ethics of placebo-controlled Trials-a middle ground. N Engl J Med 20;345(12):915e919

56 ECAC: ANALISIS DE SUS COMPONENTES Aleatorizacion Control Placebo Control activo Muestreo Manejo de Sesgos y Factores Confundidores Enmascaramiento Analisis de las Variables

57 ENMASCARAMIENTO (MASKING) Conocer la intervención a realizar puede influir las actitudes del que administra la intervención, del sujeto experimental que la recibe y del analista que procesa los resultados de la intervención. Este fenómeno puede llevar a un error sistemático o sesgo. La forma de controlar esto en la investigación es la técnica de enmascaramiento. Consiste en ocultar la identidad de las intervenciones: Al sujeto experimental (simple ciego) Al sujeto y al investigador (doble ciego) Al sujeto, al investigador y al analista (triple ciego) Desventajas: A > ciego < sesgos, pero < control del investigador Mayor complejidad

58 ECAC: ANALISIS DE SUS COMPONENTES Aleatorizacion Control Placebo Control activo Muestreo Enmascaramiento Manejo de sesgos y factores confundidores Analisis de las Variables

59 SESGOS: Cualquier tipo de influencia que afecta las comparaciones entre los grupos y que distorsiona las conclusiones Pueden aparecer con todos los diseños de estudios Los ECAC son menos vulnerables gracias a la randomizacion y al enmascaramiento Conlleva a que los grupos a comparar no sean semejantes Lleva a asociaciones espureas: Chance: error aleatorio Sesgo: error sistematico

60 SESGOS: Tipos de sesgo: De seleccion: diferencias sistematicas en los grupos a comparar: es el mas frecuente Por muestreo inadecuado Por mala aleatorizacion De medicion diferencial: diferencias en las evaluaciones que se aplican en los distintos grupos Sesgo del entrevistador De exclusion: diferencias en los grupos x exclusion de los pac en el seguimiento De deteccion: diferencias en la determinacion de las variables a evaluar

61 OTROS SESGOS: De seleccion basal: estudios de cohorte, error en tests estadisticos basales e IC lo q altera la proyeccion de riesgos De recall (de recuerdo): estudios donde la informacion depende de un sujeto (pac o med) y el recuerdo afecta: el registro Efecto Hawthome Los pacientes actuan diferente cuando saben q estan siendo observados. Para tests diagnosticos: De verificacion De expectativa

62 ESTUDIOS CASO-CONTROL: ALTO RIESGO DE SESGOS!! Sesgo de seleccion: Casos y controles bien definidos? Los casos pueden no ser representativos de la realidad ya que: los no diagnosticados mal diagnosticados, los que no consultaron, los curados antes del diagnostico y los fallecidos.. probablemente no seran incluidos! Casos y controles son comparables? Sesgo de Medicion Diferencial: evaluacion diferencial de los factores predictivos en el grupo q sabemos q tuvo el outcome. Sesgo de Deteccion: mediciones retrospectivas Sesgo de Recall

63 SESGOS: COMO MINIMIZARLOS Definir adecuadamente el muestreo (o casos y controles) Definir bien las variables a evaluar y su seguimiento Obtener datos antes del evento (registros) Aleatorizar Enmascarar

64 FACTORES CONFUNDIDORES (SESGO DE CONFUSION) Un factor extrinseco no contemplado esta involucrado en la asociacion y es causante del outcome Es una variable relacionada con la variable predictiva y relacionada con la variable outcome Hay q tratar de descartarlos para evitar una causalidad incorrecta La mejor manera de combatirlos es sospecharlos Listar todas las variables posibles y a traves del diseño del trabajo ver de controlarlos. Ej edad y sexo

65 ASOCIACIONES: CLASIFICACION Explicacion Tipo de Asociacion Que sucede? Chance Espurea Tomar café e IAM no estan relacionados Sesgo Espurea Tomar café e IAM no relacionados Causa-Efecto Real Tomar café es causa de IAM Factor Confundidor Real Tomar café esta asociado a otro factor X q causa IAM

66 FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL 1. Muestreo: 1. Especificacion 2. Apareamiento 2. Analisis: 1. Estratificacion 2. Ajuste

67 FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL EN MUESTREO Especificacion: Designar criterios de inclusion y exclusion q permitan dejar afuera a los potenciales factores confundidores Es efectivo pero implica perder informacion Impide evaluar interacciones (modificadores de efecto) y por ende limita la generalizacion Puede limitar el reclutamiento

68 FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL EN MUESTREO Macheo o Apareamiento: Aparear controles y casos con variables confundidoras muy semejantes No afecta la generalizacion y optimiza el poder muestral Puede aparearse x pares o x grupos Puede usarse en varios tipos de estudio (+CCS) Puede llevar + tiempo y costos, y es irreversible Ojo con Sobremacheo (Overmatching) aparear x un factor que no es confundidor, reduciendo el poder innecesariamente

69 FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL EN ANALISIS Estratificacion: Se divide a los sujetos en subgrupos (estratos) con valores semejantes de potenciales variables confundidoras Es facil pero se limita en la cantidad de variables a controlar simultaneamente. Requiere muestras grandes.

70 FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL EN ANALISIS Ajuste: Modela la naturaleza de la asociacion intentando separar variables predictoras de variables confundidoras Permite evaluar multiples variables y aprovechar valores continuos Depende de programas estadisticos Los resultados no son siempre faciles de interpretar

71 ANALISIS MULTIVARIABLE: AJUSTE Relacion entre uso de estrogenos y riesgo de cancer de endometrio NEJM 1976 Estudio de casos y controles; 62 (56E2) vs 252 (127E2) Potenciales confundidores: edad, hta, obesidad OR con un solo predictor (uso E2): 7.86 OR por modelo de regresion con 3 predictores: HTA, Edad, Obesidad + E2: 6.62 Este seria el riesgo asociado al uso de E2 luego de ajustar por factores confundidores

72 Tipo de asociacion Prevencion en fase Diseno Prevencion en fase Muestreo Prevencion en fase Analisis Causa-efecto Estudio Longitudinal Especificacion Estratificacion Chance Aumentar tamano muestral Interpretar valor P IC en contexto de evidencia previa Factor confundidor Especificacion Macheo Estratificacion Ajuste Sesgo Evaluar sujetos, predictores y outcomes. Enmascarar Randomizar Obtener info adicional y/o comparar con estudios con otros metodos

73 ECAC: ANALISIS DE SUS COMPONENTES Aleatorizacion Control Placebo Control activo Muestreo Enmascaramiento Manejo de sesgos y factores confundidores Analisis de las Variables

74 ECAC: ANALISIS DE LAS VARIABLES Variable(s) primaria(s) de eficacia Variables secundarias de eficacia Variables de seguridad y tolerabilidad Variables farmacocinéticas Variables de calidad de vida Variables económicas Criterios Intermedios de Valoracion

75 VARIABLES PRIMARIAS Y SECUNDARIAS (END POINTS) Variable Primaria Normalmente una o 2 variables (de eficacia) Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en relación con el objetivo principal del ECR Su elección se debe justificar en el protocolo El tamaño muestral del ECR tiene que estimarse en función de la variable principal Variables secundarias (de eficacia) pueden ser: Variables de soporte para el objetivo principal del estudio Variables que se refieren a objetivos secundarios Numero limitado

76 VARIABLES DE SEGURIDAD Y TOLERANCIA Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase III del desarrollo (seguridad a mas largo plazo) Datos de seguridad comúnmente recogidos: Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos) Signos vitales Eventos adversos Eventos adversos: procedimientos de registro y codificación (diccionario) Tolerancia: registro de preferencia del paciente (diarios, etc)

77 ECAC: OTRAS VARIABLES Variables de Farmacocinética: AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2. Fase I: absorción, semivida y MDT Variables de calidad de vida y farmacoeconomía: Fases III-IV del desarrollo Pueden ser variables de soporte para el registro

78 CRITERIOS INTERMEDIOS DE VALORACION: Variable relativamente facil de medir, q predice un resultado distante de una intervencion, y no es una medida directa del daño o del beneficio clinico Deberia ser predictiva del resultado clínico Reducen tiempos, complicaciones y costos de los ECAC Permite evaluaciones donde los endpoints 1rios son muy invasivos o no eticos Seleccionar el mas confiable, reproducible, cuantificable, clinicamente apto y si es posible con dosis-respuesta Desventajas: Extrapolacion; su respuesta implica mejora real de la enfermedad?

79 CRITERIOS INTERMEDIOS DE VALORACION: EJEMPLOS Mediciones farmacocineticas: curvas de concentracion, vida de metabolitos, etc Medidas in vitro: concentrac inhibitoria minima en placas Aspecto macroscopico de los tejidos: erosiones de mucosa en FEDA, les cutaneas Variaciones en las mediciones de marcadores biologicos de la enfermedad: microalbuminuria y nefropatia dbt Cambios en estudios x imagenes

80 EVALUACION DE LAS VARIABLES: Tipos de Analisis de las variables: Per Protocol = As treated? ITT?

81 1) ANALISIS POR PROTOCOLO (PER PROTOCOL OR ON TREATMENT): Solo incluye a los pacientes que cumplieron los criterios de inclusion, las evaluaciones, la intervencion a la que fueron randomizados y el outcome/fin de protocolo. Implica sesgos: no adherentes peor pronostico? Mas utiles para analisis de datos secundarios Tiende a sobrevalorar efecto + del tto

82 2) ANALISIS DE INTENCION DE TRATAR (ITT: INTENTION TO TREAT ANALYSIS) Implica q todos los datos de todos los pacientes originalmente asignados al tratamiento seran incluidos en el analisis (los que tomaron adecuadamente la medicacion del estudio y los que no) Esto incluye a los pacientes que: Los q nunca llegaron a tomar la droga Los q abandonaron precozmente el estudio (DROP OUT) Los que fueron rotados a otro tratamiento (activo) Objetivo: disminuir los sesgos por la perdida de pacientes. Puede disminuir el efecto + de un tratamiento, o favorecer la equivalencia entre 2 ttos

83 ITT: VENTAJAS Util para analisis primarios de los datos Refleja el escenario clinico real ya que acepta la no adherencia y las desviaciones. Mantiene balanceado el pronostico generado en la randomizacion original Preserva el tamaño muestral inicial, evitando la perdida de poder estadistico de la muestra Minimiza el error de tipo I, ya que permite una evaluacion mas cautelosa y generalizada

84 CONSENTIMIENTO INFORMADO: Objetivo: que los sujetos que participan en IC lo hagan cuando esta sea compatible con sus valores, intereses y preferencias respetando su libertad y autonomia. Requisitos: Información sobre la finalidad, los riesgos, los beneficios Alternativas al tto en investigación para su condicion Confidencialidad Caracteristicas de los procedimientos e intervenciones Libertad y autonomia para su participacion. Gratuidad en la participacion Vias de contacto

85 CONSENTIMIENTO INFORMADO: REGULACIONES Buena Practica Clinica (GCP-ICH) Normativas Internacionales (Helsinky, FDA, EMEA) Normativas Nacionales ANMAT normativa 6677/10 Ministerio de Salud de la Nacion normativa 1480/11 Comites de Etica

86 RETENCION La determinación de un tamaño muestral adecuado otorga a la muestra poder estadístico suficiente para detectar diferencias El tamaño de la muestra dependerá de los errores alfa y beta y de la proporción de eventos en cada grupo. Pero esto dependera del número de sujetos que no terminen el protocolo de investigación (drop out) Por eso hay que considerar: Adherencia Compliance

87 RETENCION Adherencia: -Refleja la conducta del paciente ante una indicación médica. -Concepto independiente de Inv Clin -Implica la aceptación y la ejecución: Compliance: Porcentaje de medicación prescripta ingerida Persistencia: Continuidad de la toma de la medicación, medida en días

88 ECAC: CONCLUSIONES Ventajas Estudios controlados, aleatorizados Evaluacion rigurosa de las variables (causalidad) Informacion prospectiva (eventos despues de una intervencion) Bajo riesgo de factores confundidores Bajo riesgo de sesgos (compara grupos semejantes) Razonamiento hipotetico/deductivo Da herramientas para futuros metaanalisis

89 ECAC: CONCLUSION Desventajas No aportan informacion cualitativa Son complejos Requieren tiempo de seguimiento y son onerosos Requieren esponsoreo (gralmente industria farmaceutica) Pueden no reflejar la realidad de la practica cotidiana Son vulnerables a un mal diseño metodologico: Tamaño muestral o tiempo seguim insuficientes Mala eleccion de poblacion o de endpoints Mala eleccion de criterios de evaluacion