FICHA TECNICA HIDRASEC: RACECADOTRILO MECANISMO DE ACCIÓN. Primer Inhibidor de la encefalinasa intestinal Inhibidor de la hipersecreción intestinal

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2 FICHA TECNICA HIDRASEC: RACECADOTRILO MECANISMO DE ACCIÓN Primer Inhibidor de la encefalinasa intestinal Inhibidor de la hipersecreción intestinal Los transportes de agua y electrolitos en la mucosa intestinal se regulan por cierto número de mensajeros locales (neuropéptidos, aminas, eicosanoides). La mayoría de ellos actúan mediante la intermediación de AMP 3 5 cíclico (AMPc), activando o inhibiendo su producción a partir de ATP. El aumento de AMPc está inducido por agentes endógenos, como el péptido intestinal vasoactivo (VIP), la prostaglandina E2 (PGE2), o exógenos, como la toxina colérica; lo que conduce a la hipersecreción neta de agua y electrolitos, causa principal de las diarreas agudas. Por el contrario, las encefalinas, neuropéptidos de la pared intestinal, al oponerse a la producción de AMPc, ejercen una acción antisecretora fisiológica. Esta acción antisecretoria es, habitualmente, fugaz porque estos neuropéptidos se hidrolizan rápidamente a fragmentos inactivos mediante la encefalinasa. Por el contrario, HIDRASEC inhibe a la encefalinasa, aumentando así la encefalina libre, por tanto la acción antisecretora fisiológica de las encefalinas endógenas se ejerce de forma plena y duradera. 2

3 La acción terapéutica de HIDRASEC se basa en la inhibición de la encefalinasa, enzima presente a nivel de los enterocitos (células de la mucosa intestinal) responsable de la degradación de las encefalinas. Las encefalinas son unas sustancias producidas por el organismo y pertenecientes al grupo de los opiáceos endógenos, las encefalinas son agonistas de los receptores delta-opiáceos; tienen un efecto antisecretor, así que HIDRASEC al inhibir la encefalinasa, prolonga su actividad, con lo que se consigue frenar la hipersecreción intestinal. 3

4 FARMACOCINÉTICA Por vía oral el racecadotrilo se absorbe rápidamente. El racecadotrilo es una prodroga que se hidroliza total y rápidamente a un metabolito activo BP 0.35 (también llamado HIDRASEC), que a su vez deriva en otros compuestos sulfurados no activos. La actividad sobre la encefalinasa plasmática aparece ya a los 30 minutos. La cinética de la inhibición de la encefalinasa, tras administración de una dosis única de HIDRASEC, se muestra en la siguiente gráfica, en la que se puede observar que la actividad máxima inhibitoria se alcanza, para una dosis de 100 mg, a los 60 minutos, lo que explica la rapidez con que actúa este producto. Puede observarse que la actividad encefalinasa se recupera notablemente a las 4 horas de la administración de la primera dosis, siendo la duración de la actividad sobre la encefalinasa plasmática aproximadamente 8 horas, lo que justifica el régimen posológico: 3 tomas al día. Las concentraciones de metabolito activo encontrado después de la administración de una dosis media de este fármaco (1,4 mg/kg) a niños menores de 1 año permiten inferir que el producto no se acumula tras la administración repetida cada 8 horas durante una semana. El 90% del metabolito activo se une a proteinas plasmáticas, sobre todo albúmina. La semivida biológica del metabolito activo es de 3 horas. El metabolito activo se transforma completamente en metabolitos inactivos, los cuales se eliminan por vía renal, fecal y pulmonar. Al aumentar la dosis, no se observan incrementos del área bajo la curva de inhibición de la encefalinasa en relación al tiempo, por lo que la dosis óptima se establece en 100 mg/toma, para adultos. La dosis pediátrica se establece en base 4

5 a 1,5 mg/kg de peso/toma, 3 tomas al día. Los datos farmacocinéticos en dosis múltiples son similares a los obtenidos para dosis únicas, sin registrarse acumulación del producto. Efecto de la comida o de los antiácidos sobre la acción de HIDRASEC La administración conjunta de antiácidos no altera en absoluto la acción de HIDRASEC sobre la encefalinasa, la comida retrasa el pico de efecto máximo, aunque sin disminuir el efecto total, es decir, el área bajo la curva. Efecto de la edad sobre la acción de HIDRASEC El efecto de HIDRASEC en las personas de edad avanzada es equivalente al efecto sobre las personas jóvenes. Las variaciones no son significativas. 5

6 Efecto sobre SNC Otro aspecto importante relacionado con la farmacocinética de HIDRASEC se basa en que su principio activo no atraviesa la barrera hematoencefálica. FARMACODINAMIA HIDRASEC ha demostrado eficacia en el restablecimiento de los flujos netos de absorción de agua y electrolitos propios del intestino después de una fuerte hipersecreción inducida por la toxina colérica. 6

7 Así, mientras que la toxina colérica llega a producir un flujo secretor de agua de más de 130 ml/cm h, HIDRASEC (administrado previamente a la toxina colérica) restablece el flujo de absorción, que en valor neto llega a ser (en los ensayos clínicos) de casi 30 ml/cm.h. Fijémonos, que HIDRASEC no sólo anula el efecto enterotóxico de la toxina colérica, sino que incluso invierte el flujo, recuperando la absorción neta. (Resultado de restar el flujo secretor de la absorción). Esta inversión de los flujos hídricos se acompaña también de la reversión de los efectos secretores sobre los iones de Sodio (Na + ), Potasio (K + ) y Cloro (Cl - ), lo que en la práctica reduce la posibilidad de una deshidratación asociada a la diarrea hasta unos valores mínimos, a la vez que el efecto antidiarreico se consigue mediante un mecanismo absolutamente fisiológico. En pacientes afectados de diarrea, HIDRASEC reduce significativamente el número de deposiciones (Más de un 50% respecto a placebo), pero sobre todo ha demostrado eficacia en la reducción del peso de las heces, lo que es más importante para el bienestar del paciente y la reducción de riesgos asociados a la patología. Efectos sobre Motilidad Intestinal HIDRASEC ejerce su efecto antidiarreico por una acción exclusivamente antisecretora, sin ralentizar en absoluto el tiempo de tránsito intestinal, ello comporta que no exista riesgo sobre infección bacteriana y que no favorezca el estreñimiento secundario, tal como ocurre con los antidiarreicos opiáceos (inhibidores de la motilidad). Al no alterar la motilidad gastrointestinal, HIDRASEC no altera tampoco en vaciado gástrico, lo que se ha demostrado para diferentes tipos de comidas. Ello es especialmente importante en pacientes con dispepsia. 7

8 Síntomas asociados HIDRASEC ha demostrado un efecto beneficioso en relación a los síntomas relacionados con la diarrea y que no pueden olvidarse, ya que en muchos casos suponen síntomas molestos o dolorosos para el paciente. La reducción de la duración del proceso diarreico, sea cual sea el medio de medirla (curvas de supervivencia, duración media) así como el absentismo laboral asociado son algunos de estos caracteres relacionados. En general, HIDRASEC ha demostrado la reducción de todos los signos desfavorables asociados (meteorismo, dolores abdominales, vómitos, anorexia, etc,). INDICACIONES 8

9 HIDRASEC 100 mg Cápsulas está indicado para el tratamiento sintomático de la diarrea aguda del adulto. HIDRASEC Lactantes 10 mg y HIDRASEC Niños 30 mg está indicado para el tratamiento sintomático complementario de las diarreas agudas en lactantes, mayores de 3 meses, y niños cuando la rehidratación oral y las medidas de soporte habituales sean insuficientes para controlar el cuadro clínico. Ventajas terapéuticas respecto a productos similares Los opiáceos naturales y sintéticos, tales como la morfina, la codeína y la loperamida, son fármacos antidiarreicos efectivos, pero actúan principalmente sobre la motilidad del tubo digestivo, enlenteciendo el tránsito intestinal. Este efecto sobre la motilidad es ejercido a través de una acción agonista de estos fármacos a nivel de los receptores mu. Ello conlleva algunos inconvenientes, tales como tendencia a causar estreñimiento, algunas veces precedido de hinchazón abdominal. Por otra parte, dichos opiáceos tienen efectos sobre el sistema nervioso central. Estos se manifiestan sobre todo con la morfina y la codeína, pero incluso con la loperamida, cuyos efectos sobre el sistema nervioso central son relativamente débiles, pero lo suficientemente importantes para que esté contraindicada en lactantes y niños pequeños por la posibilidad de que cause depresión respiratoria. En un estudio comparativo con placebo, llevado a cabo en niños, la necesidad de rehidratación oral fue significativamente menor en los tratados con racecadotrilo (SalazarLindo et al). En otro estudio, también comparativo con placebo y llevado a cabo en la población infantil, se evaluó el cociente Na + /K + en orina, encontrándose que éste fue menor de 1 en un número significativamente mayor de pacientes que recibieron placebo, en comparación con los que recibieron racecadotrilo. Ello es indicativo de una mejor hidratación en los pacientes tratados con este fármaco (Cézard et al). Por otra parte, racecadotrilo no tiene efectos sobre la motilidad intestinal, por lo que no presenta los inconvenientes antes citados de los antidiarreicos opiáceos. Ello ha podido ser constatado en un estudio llevado a cabo en niños en el que se comparó el racecadotrilo con la loperamida. En este estudio, ambos fármacos fueron igualmente efectivos sobre la diarrea, pero las reacciones adversas fueron menores con racecadotrilo (Turck et al, 1999). Por último, cabe destacar que racecadotrilo ejerce una actividad exclusivamente periférica, sin efectos sobre el sistema nervioso central. SEGURIDAD Y CONTRAINDICACIONES 9

10 Seguridad y tolerancia Numerosos estudios en toxicología han sido llevados acabo con este producto, poniendo de manifiesto un excelente perfil de seguridad. En cualquier caso, HIDRASEC ha sido ya utilizado con éxito en más de de tratamientos en Francia, por lo que su seguridad está ampliamente demostrada. Se evaluó la tolerancia clínica en más de sujetos, voluntarios sanos y pacientes afectos de diarrea o de trastornos funcionales intestinales. Los estudios revelaron que HIDRASEC fue muy bien tolerado, incluso durante el tratamiento de duración muy superior a la habitual para la diarrea aguda. En efecto, 495 pacientes se trataron durante al menos 15 días, 430 durante al menos un mes, 194 durante al menos dos meses y 100 durante tres meses. HIDRASEC no interfiere con el citocromo p450 por el que se metabolizan una gran parte de los medicamentos, por lo que su perfil de interacciones es favorable. En ensayos clínicos se observó, como ya vimos, que la administración previa de antiácidos no altera la absorción de HIDRASEC, al igual que la comida. Durante los ensayos clínicos, 78 pacientes de más de 65 años se trataron con HIDRASEC. La frecuencia y naturaleza de los efectos indeseables observados fueron similares a los que se observaron en los sujetos más jóvenes. No se justifican ajustes posológicos en los pacientes de edad avanzada. Los acontecimientos adversos de HIDRASEC han sido comparables, en su frecuencia y naturaleza, a los observados con placebo. Los más frecuentes se relacionaron con el tracto digestivo y se correspondían con mayor frecuencia con la patología subyacente de los pacientes, por ejemplo, las náuseas en la diarrea. Los acontecimientos extradigestivos más frecuentes no difirieron, en su naturaleza y frecuencia, en los dos grupos. Además, en los ensayos de fase I, se observó la buena tolerancia de dosis de 30 mg/kg, es decir, veinte veces la dosis terapéutica. Los parámetros biológicos no se modificaron en los sujetos que recibieron HIDRASEC. La observación de efectos en el tratamiento prolongado de HIDRASEC, se realizó sobre 548 sujetos repartidos de la siguiente manera: 372 recibieron HIDRASEC durante al menos un mes, 114 durante al menos dos meses y 38 durante tres meses. No se observó anomalía individual significativa alguna, ni tendencia a la variación de los parámetros biológicos, tras la administración de HIDRASEC, incluso cuando la duración fue muy superior a siete días. Seguridad de empleo 10

11 Teniendo en cuenta la presencia de encefalinasa y de encefalinas fuera del tubo digestivo, se investigó un posible efecto de HIDRASEC sobre cierto número de sistemas o aparatos. No se observó efecto alguno. La tolerancia al racecadotrilo se evaluó mediante la investigación de : Cualquier modificación de su efecto sobre la encefalinasa plasmática tras dosis repetidas. Cualquier efecto no especifico sobre las peptidasas, aparte de la encefalinasa plasmática: a. Actividad de la renina plasmática (ARP) y del enzima convertidor de la angiotensina (ECA). b. Sobre la secreción hormonal: factor natriurético atrial (FNA), cortisol plasmático, prolactina (PRL), hormona tirotrópica (HTS), hormona del crecimiento (HC), hormona luteotrópica (HL). c. Sobre los neuropétidos broncoconstrictores. Cualquier efecto sobre el SNC. 1. Efectos sobre la encefalinasa y otras peptidasas (ECA, ARP) En un estudio aleatorizado, del racecadotrilo frente a placebo se llevo a cabo en 4 grupos paralelos de voluntarios sanos (n=16). Cada grupo recibió placebo, 30, 100 ó 300 mg de racecadotrilo, 3 veces al día durante 7 dias. No hubo modificación significativa de la inhibición de la encefalinasa plasmática en el día 7 en comparación con el día 1. Las actividades de la ECA y la renina plasmática no se vieron modificadas de forma significativa. Dr. Duchier. 2. Efectos sobre distintas hormonas Efecto de una dosis única y de dosis multiples de racecadotrilo sobre el factor natriurético atrial (FNA), la diuresis y los efectos electrolitos urinarios. El racecadotrilo determinó un aumento moderado, dentro de los límites fisiológicos del FNA y de la eliminación de sodio sin afectar a la del potasio. La dosis múltiple no altero estos efectos. Dr. Duchier. Efecto sobre las hormonas pituitarias y el cortisol plasmático. Tras una dosis oral única de racecadotrilo (200mg) se midieron la hormona tirotrópica (THS), la hormona del crecimiento (HC), la prolactina, la luteizante (HL) y el cortisol. No se encontro ningún cambio siginificativo. Dr. Kühn. Efecto sobre el eje hipotalamo-hipofisario-suprarenal. Se valoró el efecto del racecadotrilo (100 mg /7 dias) sobre la función basal del eje hipotalamo-hipofisario-suprarenal en 10 voluntarios sanos. No se observo ninguna modificación de la secreción basal del cortisol, ACTH, -LPH, -MSH con el 11

12 racecadotrilo, tanto en condiciones basales como en la estimulación de la actividad de la prueba con metopirona. Dr. Pinquier. 3. Efecto sobre el aparato respiratorio Racecadotrilo administrado por vía oral en dosis única (200 mg) a pacientes asmáticos, no modifica los parámetros basales de la función bronquial (volumen espiratorio máximo). Además, no aumentó la respuesta broncoconstrictora a un aerosol de metabisulfito, un agente que presuntamente libera péptidos broncoconstrictores. Pr. Nichols. 4. Efectos sobre el sistema cardiovascular La vigilancia de los parámetros cardiovasculares no reveló variación de la frecuencia cardíaca o de la tensión arterial en los pacientes tratados con HIDRASEC, hipertensos o no, y con duración del tratamiento superior a un mes. 5. Efecto sobre el sistema nervioso central Se evaluó la inhibición de la actividad de encefalinasa en el plasma y en el líquido cefalorraquídeo tras la administración oral de una dosis elevada (20 mg/kg), quince veces superior a la dosis terapéutica. En estas condiciones, la actividad de encefalinasa está fuertemente inhibida en el plasma y permanece inalterada en el líquido cefalorraquídeo. Esto demuestra la ausencia de paso de la barrera hematoencefálica de HIDRASEC tras la administración oral y revela su ausencia de efecto sobre el sistema nervioso central. Dr. Bidabé. Asociaciones e interacciones medicamentosas Respecto a la tolerancia, durante los estudios clínicos no se observó efecto indeseable alguno en los sujetos que recibieron uno o más tratamientos asociados a HIDRASEC, especialmente en los enfermos que recibieron antidiabéticos orales, antihipertensores o ansiolíticos. Respecto a las interacciones medicamentosas: la actividad inhibidora de encefalinasa de HIDRASEC no se modificó por la toma previa de un antiácido. además, el metabolito activo de HIDRASEC no desplaza los medicamentos fuertemente ligados a las proteínas plasmáticas: tolbutamida, warfarina, difenilhidantoína, ácido niflúmico, digitoxina. por otra parte, HIDRASEC no indujo la activación del citocromo P450, enzima 12

13 responsable de la inactivación hepática de diversos medicamentos. Finalmente, recordemos que en el animal, HIDRASEC no modifica la actividad de trimebutina, mebeverina, enalapril, acenocoumarol, tolbutamida, ni pentobarbital sódico. Precauciones de empleo HIDRASEC 100 mg Cápsulas. Ésta especialidad contiene lactosa. Aunque la cantidad presente en el preparado no es probablemente suficiente para desencadenar síntomas de intolerancia. Se carece de suficiente experiencia en pacientes con insuficiencia renal o hepática. HIDRASEC Lactantes 10 mg y HIDRASEC Niños 30 mg. Debido a la presencia de sacarosa en la fórmula, está contraindicado en niños con intolerancia a la fructosa, síndrome de malabsorción de la glucosa y de la galactosa o de deficiencia de sacarasa-isomaltasa. En caso de diabetes, hay que tener en cuenta la cantidad de azúcar que contiene un sobre. No deberá utilizarse en casos de insuficiencia renal o hepática debido a la ausencia de datos en estas poblaciones. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes. Embarazo Los estudios de reproducción no han revelado toxicidad alguna sobre el feto en las especies estudiadas (rata, conejo), pero en la ausencia de un estudio clínico específico, no se debe administrar HIDRASEC a la mujer embarazada. Lactancia Debido a la falta de datos del paso de HIDRASEC a la leche materna, no se debe administrar HIDRASEC durante el periodo de lactancia. Diarrea enteroinvasiva, caracterizada por fiebre y sangre en las deposiciones. 13

14 RESUMEN PRINCIPALES ENSAYOS CLÍNICOS EN NIÑOS 1- Ensayo doble ciego randomizado versus placebo en diarrea aguda en los niños (Cezard et al) Estudio realizado en 172 niños hospitalizados entre 3 meses y 4 años. (89 tratados con HIDRASEC y 83 con placebo). Este estudio estableció la eficacia del Racecadotrilo como tratamiento complementario en niños con diarrea aguda. Se comprobó el rápido inicio de acción, y como el 80 % de los pacientes se recuperaban antes de las 24 horas. Además se vio que los pacientes tratados con racecadotrilo tuvieron menores perdidas de K +. Fue bien tolerado y no se aprecio ningún efecto adverso como para dejar el tratamiento. 2- Ensayo comparativo de la eficacia de HIDRASEC y loperamida en el tratamiento de la diarrea aguda en niños (Turck et al.) En este ensayo en el que se incluyeron 102 niños, con una edad media de 5 años, ambos fármacos produjeron una reducción significativa del número de deposiciones y peso total de las heces, sin diferencias significativas entre ellos. Sin embargo, como ya se había demostrado en adultos, la incidencia de estreñimiento de rebote fue significativamente inferior en el grupo de los niños tratados con HIDRASEC. Igualmente, la medicación empleada como consecuencia de los efectos adversos del tratamiento, fue significativamente inferior en el grupo del HIDRASEC, ya que fue requerida sólo por 5 niños, frente a 13 en el grupo loperamida. 3- Ensayo doble ciego randomizado versus placebo en diarrea aguda en los niños (Salazar-Lindo et al) En este ensayo se incluyeron 135 niños de entre 3 a 35 meses de edad. El estudio demostró que en el grupo tratado con racecadotrilo el volumen de las heces era considerablemente menor, así como la duración de la diarrea. Además la necesidad de rehidratación también fue menor en el grupo tratado con racecadotrilo. 4- Efecto del Racecadotrilo sobre el empleo de recursos sanitarios en el tratamiento de las diarreas agudas del lactante y del niño (Cojocaru et al). En este estudio se incluyeron 166 niños. El estudio demostró que el número de visitas médicas (los pacientes no tratados con Racecadotrilo realizaron el doble de nuevas consultas tras el primer día de tratamiento), el numero de deposiciones y la duración de la diarrea Como conclusión se destaca que racecadotrilo en lactantes y niños es un 14

15 tratamiento eficaz y seguro, además de ahorrar recursos sanitarios. PRINCIPALES ENSAYOS CLÍNICOS EN ADULTOS 1- Estudio doble ciego de HIDRASEC frente a placebo en diarrea aguda (P. Baumer) Este estudio se realizó en 198 pacientes con un síndrome diarreico grave, como lo indica el número medio de deposiciones a la inclusión (más de 5 deposiciones diarias). La eficacia del tratamiento se evaluó por: el intervalo de curación, la probabilidad acumulativa de curación calculada según el método actuarial, el número y el aspecto de las deposiciones, la evolución de los síntomas asociados, la exploración clínica y una evaluación global. El análisis de la eficacia se realizó sobre 193 pacientes, 95 tratados con HIDRASEC y 98 con placebo. Las características de los pacientes y la gravedad del síndrome diarreico a la inclusión eran comparables en los dos grupos. La eficacia del tratamiento fue estadísticamente significativa, tanto en los intervalos de curación como en los demás criterios de eficacia, así como sobre todos los síntomas y signos asociados al curso de estos episodios particularmente largos y severos. En cuanto a los intervalos de curación, HIDRASEC, a la dosis de 1 cápsula tres veces al día, acelera muy significativamente (P<0,001), la curación de los enfermos. En una serie de otros criterios de eficacia, HIDRASEC siempre se mostró muy superior al placebo. Sobre todos los síntomas y signos asociados, HIDRASEC se mostró superior a placebo. Esta eficacia se constató en todos los síntomas referidos por el enfermo: quemazón anal, dolores abdominales, náuseas y anorexia, y en los signos físicos controlados por el médico: dolores a la palpación abdominal y meteorismo. 2- Estudio doble ciego de HIDRASEC frente a placebo en diarrea aguda (Dr. Hamza) Este estudio se realizó en un marco hospitalario sobre 70 pacientes que padecían diarrea grave, como confirma el número medio de deposiciones a la inclusión, más de 6 diarias. La mayoría de los episodios eran de origen vírico toxialimentario. El peso de las deposiciones criterio muy objetivo- se midió durante las 24 primeras horas de tratamiento y tras la curación de la diarrea. 15

16 La rapidez del efecto antidiarreico de HIDRASEC se traduce en una disminución significativa del peso de las deposiciones durante las primeras 24 horas, asociado a una disminución significativa de su número. El porcentaje de acontecimientos adversos fue similar en los 2 grupos. No se observó efecto de rebote alguno (reincidencia de la diarrea). 3- Estudio doble ciego de HIDRASEC frente a loperamida (Dr. Rogé) Se comparó la eficacia y la tolerancia de HIDRASEC con la de loperamida en 69 pacientes afectos de diarrea aguda. Este estudio ilustra el interés del mecanismo de acción antisecretora de HIDRASEC en comparación con un morfinomimético que enlentece el tránsito (agonista de los receptores opiáceos de tipo mu). En efecto, la eficacia y la rapidez de acción de los dos tratamientos fueron equivalentes en cuanto al número de deposiciones y al plazo de curación. Por el contrario, HIDRASEC se mostró más eficaz en los síntomas asociados. Mientras que las tasas de curación en función del tiempo fueron idénticas con los dos tratamientos, el efecto de HIDRASEC sobre la evolución de la distensión abdominal se consiguió antes (p<0,05): en el grupo de loperamida, el 50% de los pacientes todavía tenían distensión abdominal el 2º día, frente al 27% en el grupo de HIDRASEC. De igual manera, el 59% de los pacientes con loperamida presentaron dolores abdominales durante más de un día, frente al 40% en el grupo de HIDRASEC. La tolerancia de HIDRASEC fue mejor, con una incidencia de estreñimiento secundario significativamente menor, (p<0,02). Estas diferencias confirman la ausencia de retraso del tránsito intestinal, contrariamente a lo que ocurre con los opiáceos, como loperamida, cuyo efecto sobre el tránsito prolonga la inflamación y el dolor, aumentando la capacitancia del intestino, y provocando estreñimiento secundario. 4- Ensayo doble ciego en diarrea aguda de HIDRASEC versus loperamida (Dr. Vetel) En este ensayo con 157 pacientes se comparó 100 mg de HIDRASEC t.i.d. con loperamida (2 mg tras cada deposición líquida), durante 7 días o hasta la recuperación total de los pacientes, considerada ésta como dos deposiciones sólidas consecutivas o 12 horas sin deposiciones. Se confirmó la equivalencia de la acción antidiarreica de HIDRASEC y loperamida (tiempo medio hasta la recuperación total 14,9 h vs 13,7 h). 16

17 Ambos tratamientos redujeron la incidencia de síntomas y signos asociados, y ambos fueron bien tolerados. Sin embargo, se observó una menor incidencia de estreñimiento de rebote en el grupo de HIDRASEC. 5- Estudio multinacional comparativo de racecadotrilo y loperamida en el tratamiento de la diarrea aguda (Dr. Prado) Este estudio fue llevado a cabo con 945 pacientes distribuidos en 21 centros de 14 países. Tuvo por objeto valorar la eficacia y la tolerancia de HIDRASEC versus loperamida en la diarrea aguda de hasta 5 días de evolución con al menos tres deposiciones en las últimas 24 horas previas al tratamiento. Fueron tratados 473 pacientes con HIDRASEC (100 mg/3 veces al día), y 472 con loperamida (2 mg/3 veces al día), hasta la desaparición de los síntomas (12 horas sin defecar ó 2 defecaciones normales seguidas) hasta un máximo de 7 días. No se encontraron diferencias significativas, entre los dos tratamientos, en lo que respecta a la duración de la diarrea. Sí que hubo diferencia significativa (p=0,001) en el estreñimiento secundario. También la duración de la distensión abdominal fue significativamente menor con racecadotrilo (5,4 horas versus 24,4 horas; P=0,0001). En cuanto a los acontecimientos adversos en su conjunto, se comunicaron en el 14,2% de los pacientes tratados con HIDRASEC versus el 23,9% de los tratados con loperamida (p=0,001). 17