LAS VACUNAS: DEL LABORATORIO A LA FARMACIA

Transcripción

1 Vacunas XV Curso de actualización LAS VACUNAS: DEL LABORATORIO A LA FARMACIA Dr. Josep Vaqué Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiología Hospital Universitari Vall d Hebron. d UAB Barcelona

2 La vacuna Ruti contra la tuberculosis llegará al mercado en 2014 Nov 24, EUROPA PRESS La primera vacuna terapéutica contra la tuberculosis, diseñada por médicos del Hospital Germans Trias i Pujol, conocido como Can Ruti (Badalona), y el laboratorio Archivel Farma, llegará al mercado en 2014, si cumple el calendario de las fases avanzadas en la que se encuentra. La vacuna está acabando la segunda fase de sus ensayos, durante la cual está testando su eficacia en 96 enfermos de Sudáfrica, tras demostrar su seguridad en un grupo reducido de voluntarios en Badalona. La primera fase recibió la autorización de la Agencia Española del Medicamento en marzo de 2007, y validó ausencia de toxicidad.

3 La vacuna Ruti contra la tuberculosis llegará al mercado en 2014 Nov 24, EUROPA PRESS Dr. Pere Joan Cardona, diseñador y promotor de la vacuna RUTI La segunda fase, de la que se esperan resultados el primer trimestre de 2011, está destinada a brindar información más detallada sobre la seguridad del tratamiento, así como a evaluar la respuesta inmunológica. Dos comités de seguridad deben pronunciarse sobre la seguridad del tratamiento y dar luz verde a la culminación de la fase. A mediados del año que viene (2011), se espera el inicio de la tercera y última fase que reclutará a 700 enfermos también de Sudáfrica.

4 Las vacunas: del laboratorio a la farmacia INDICE 1. La idea: problema, preguntas e hipótesis 2. Resultados buscados: seguridad, eficacia, inmunogenicidad 3. Etapas: Investigación básica e investigación clínica 4. El protocolo de un estudio 5. Aspectos éticos: principios éticos, hoja de información, consentimiento informado 6. Plazos y costes 7. Autoridad regulatoria 8. Autorización de comercialización

5 1. La idea de una nueva vacuna Problema Pregunta : Hipótesis + Objetivos Problema. Existe un problema de salud sin resolver: Las personas VIH+ tienen un elevado riesgo de desarrollar una Tuberculosis (TBC) Pregunta. Con una vacuna podría evitarse que estas persona desarrollaran la enfermedad TBC? Hipótesis: Una vacuna con diversos antígenos del bacilo tuberculoso sería protectora Objetivos de investigación: Determinar los antígenos inmunógenos Probar la vacuna en animales Desarrollar las fases del estudio en humanos Objetivos de autorización y comercialización: Conseguir la autorización de la vacuna Producir la vacuna y comercializarla

6 2. Resultados que se investigan Seguridad: Propiedad de la vacuna de producir unos efectos adversos mínimos, así como la de no generar efectos adversos graves Inmunogenicidad: Capacidad de la vacuna para inducir cambios inmunitarios protectores Eficacia: Capacidad de la vacuna para reducir de forma significativa la incidencia de la enfermedad o infección. Idealmente, se debe demostrar mediante un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego

7 3. Etapas en el desarrollo de una vacuna Investigación básica Fase de ciencia básica: identificación del inmunógeno Fase de ciencia postbásica: preparación de la vacuna Estudios preclínicos en modelos animales Investigación clínica Fase 1 Fase 2 Fase 3: Ensayo clínico controlado Autorización Farmacia Seguridad Inmunogenicidad Dosis Seguridad Inmunogenicidad Eficacia Eficacia Inmunogenicidad Seguridad Fase 4: Estudios postcomercialización Autorización suplementaria Seguridad Eficacia Evaluaciones diversas Vigilancia postautorización

8 Investigación básica Fase de ciencia básica: identificación del inmunógeno Fase de ciencia postbásica: preparación de la vacuna Estudios preclínicos en modelos animales Identificación de antígenos inmunizantes Caracterización y purificación de los antígenos Pruebas preliminares en animales Características fisicoquímicas, funcionales e inmunológicas del antígeno inmunizante Especificación del producto Formulación, vehículo, proteinas transportadoras, excipientes Capacidad para inducir respuesta inmunitaria Ausencia de toxicidad Tolerancia, ausencia de efectos pirogenéticos, mutágenos,

9 Investigación clínica: fases 1 y 2 Fase 1 Evaluación preliminar de la seguridad e inmunogenicidad Valoración inicial en humanos. Se administra la vacuna a voluntarios estrechamente monitorizados Se estudia la seguridad, tolerancia, inmunogenicidad, dosis Puede realizarse en áreas no endémicas Vigilancia de los efectos tóxicos inmediatos Seguimiento de los efectos clínicos (fiebre, hinchazón local, ) Estudio inmunológico detallado Fase 2 Evaluación preliminar de la actividad contra la enfermedad infecciosa Se vigila la seguridad, tolerancia y rango de dosis Valoración preliminar de la eficacia Se administra la vacuna a voluntarios humanos, expuestos a la infección natural (áreas endémicas), o a riesgos experimentales (áreas no endémicas) A vaces: estudios con controles (y aleatorizados) Estudio clínico de los participantes Estudio inmunológico

10 Investigación clínica: fase 3 Fase 3: Ensayo clínico controlado Evaluación de la eficacia Evaluación de la inmunogenicidad Evaluación de la seguridad (N elevada) En área endémica o con incidencia elevada A veces: estudio pivotal de eficacia y extensos estudios de la seguridad Diseño: Ensayo clínico controlado, aleatorizado y doble ciego Las variables de resultado deben ser específicas de la vacuna: variables de la enfermedad o de respuesta inmunitaria España: Normativa específica sobre ensayos clínicos, en particular el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.

11 Esquema de un ensayo clínico Población de base Criterios de inclusión y exclusión Sujetos a incluir en el estudio Tiempo A Aleatorización Grupos que se comparan Grupo vacunado Grupo de control: placebo, no vacunados Seguimiento en el tiempo Eficacia Incidencia de la enfermedad, IV Incidencia de la enfermedad, INV Detección de la enfermedad Inmunogenicidad Títulos de respuesta inmunitaria Títulos de respuesta inmunitaria Detección de cambios inmunitarios Conceptos Aleatorización: Procedimiento de asignación de los individuos al azar entre los grupos que se comparan. Los sujetos son asignados con una probabilidad conocida (p.e., 1/1 ó 50%, 2/1 ó 66%/33%, ), Determinación de la eficacia: Una vez obtenida la incidencia en los dos grupos se calcula el RR (riesgo relativo): RR = IV / INV. Eficacia = (1- RR)x100. P.e., un RR = 0,30 significa eficacia del 70%.

12 Ejemplo de fase 3. Estudio de eficacia Field trial de Francis,1954. Vacuna inactivada contra la poliomelitis. Niños/as de 5-9 años. Administración i.m. a 0,2,5,7 semanas. Dos diseños: 1) Diseño de observación: Grupo vacunado (niños de 2º grado cuyos padres lo solicitaron) y grupo control (alumnos de 1º y 3r grado no vacunados) 2) Diseño con placebo. Estudio aleatorizado (1/1) y a doble ciego: grupo vacunado versus grupo placebo. En voluntarios. Diseño de observación Nº niños Nº casos polio Tasa de ataque por h. 2º grado (vacunados) 1º y 3r grado (no vacunados) ,1% 45,6% RR = 0,37 Eficacia: 63% Diseño con placebo, aleatorizado Nº niños Nº casos polio Tasa de ataque por h. Vacunados Placebo ,4% 54,7% RR = 0,30 Eficacia: 70% Monto AS. Francis field trial of inactivated poliomyelitis vaccine: background and lessons for today. Epidemiol Rev. 1999;21:7-23.

13 Ejemplo de fase 3. Estudio de la seguridad e inmunogenicidad. Vacuna del herpes genital Vacuna del herpes genital de tipo 2 (Herpes simplex virus 2, HSV-2), con adyuvante MPL, en individuos de ambos sexos. Estudio multicéntrico, aleatorizado (2/1), controlado con placebo, a doble ciego. Para evaluar la seguridad e inmunogenicidad. 3 dosis im. 7 meses de seguimiento, 13 en algún centro. En 2 ensayos clínicos previos se determinó la eficacia que fue del 73%, sólo para las mujeres cuya pareja sexual tenía historia de herpes genital. Ensayo clínico Nº asignado por la aleatorización Nº incluido en protocolo Síntomas locales en los 7 meses de seguimiento Anticuerpos gd durante 6 meses en HSVnegativos Vacuna ,1% 99,1% Placebo ,9% - Bernstein DI et al. Safety and immunogenicity of glycoprotein D adjuvant genital herpes vaccine. CID. 2005;40:

14 Ejemplo de fase 3. Estudio de la seguridad e inmunogenicidad. Vacuna de la gripe pandémica Vacuna split de virus A (N1N1) 2009 &. En adultos de ambos sexos de años. Australia*. Se estudian 2 dosis: 15 µg o 30 µg de hemaglutinina por vía intramuscular. Estudio en un solo centro, aleatorizado (1/1), grupos paralelos: comparación de dosis, simple ciego. 240 sujetos. Para evaluar la seguridad e inmunogenicidad. 21 días de seguimiento. Resultados: - 15 µg: título 1:40 anticuerpos, 96,7%** - 30 µg: título 1:40 anticuerpos, 93,3%** No se observaron efectos adversos graves. Molestias locales en el 46,3% de los sujetos. Síntomas sistémicos (cefalea,...): 45%. 15 µg 30 µg Esquema del ensayo. Comparación de dos grupos de vacunados **Se exige >70% en años y >60% en >60 años & CSL Biotherapies (Parkville, Australia). *Greenberg ME et al. Response after one dose of a monovalent influenza A (H1N1) 2009 vaccine - preliminary report. NEJM. 2009;316.

15 Estudio postautorización: fase 4 Fase 4: Estudio postautorización o postcomercialización El objetivo de los EPA es generar información adicional sobre los efectos de los medicamentos, así como las características relacionadas con su utilización, en las condiciones autorizadas en su ficha técnica o bien en condiciones normales de uso * Ampliación de la autorización a determinados pacientes/enfermedades Efectuar valoraciones adicionales de efectos adversos, pueden requerir una recogida de datos en grandes grupos. Estudiar la duración de la protección. Identificar los posibles factores de riesgo o modificadores de efecto. Obtener nueva información sobre los patrones de utilización de medicamentos (dosis, duración del tratamiento, utilización apropiada) *. España. Pueden ser*: - Nuevos ensayos clínicos - Ensayos clínicos ligados a la autorización (EPA) - Estudios clínicos o epidemiológicos (EPA) *Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se publican las directrices sobre estudios posautorización de tipo observacional para medicamentos de uso humano. BOE, nº 310 de 25 diciembre 2009.

16 Ejemplo de estudio de fase 4 Destacada monitorización postcomercialización de la vacuna frente al Rotavirus, EEUU Agosto, 1998: Autorizada en EEUU la vacuna Rotashield para prevenir la gastroenteritis por Rotavirus Junio, 1999: Al aparecer casos de intususcepción en niños vacunados, el CDC recomendó suspender el uso de la vacuna Febrero, 2006: Autorizada en EEUU la nueva vacuna RotaTeq*, tras realizar ensayos clínicos con más de niños (a los 42 días se registraron 6 casos de intususcepción en los vacunados y 5 en el grupo placebo) Tras la autorización, el laboratorio tuvo que desarrollar un estudio postcomercialización con más de niños, y durante 3 años se le impuso la declaración continuada al CDC de todos los casos de intususcepción detectados. * Autorizada en España el 4 de Noviembre de 2010: 3 dosis por vía oral a 2,4,6 meses (Sanofi Pasteur MSD). No forma parte del calendario vacunal en España.

17 España, 2009 LA: ligada a la autorización. AS: Administración sanitaria. SP: Seguimento prospectivo.od: Otos diseños. AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. CEIC: Comité Ético de Investigación Clínica

18 4. El protocolo del ensayo Es el documento en el que se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización de un ensayo * Regulación legal estricta: debe incluir todos los aspectos señalados en la normativa vigente* Se debe concertar un seguro u otra garantía financiera que cubra los daños y perjuicios que como consecuencia del ensayo puedan resultar para las personas participantes Se debe garantizar la confidencialidad de los datos Son esenciales los aspectos éticos: información a facilitar a los sujetos participantes y cumplimentación del consentimiento informado Debe ser aprobado por un Comité de Ética de Investigación Clínica (CEIC) y por la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) *RD223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos. BOE 33, 7 febrero Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se publican las directrices sobre estudios posautorización de tipo observacional para medicamentos de uso humano. BOE, nº 310 de 25 diciembre 2009.

19 5. Principios éticos de la investigación médica según Beauchamp y Childress, 1979 No-maleficiencia. No hacer daño ("primum non nocere"). Es un principio que obliga siempre Beneficiencia. Debe actuarse en beneficio de los pacientes. Se deben contrapesar los beneficios y los inconvenientes (riesgos), y el resultado siempre ha de ser favorable al paciente Autonomía. Es la capacidad del ser humano para desarrollar su propia vida y obrar libre de constricciones externas. No existe beneficiencia sin autonomía: es obligatorio el consentimiento informado del paciente Justícia. Distribución equitativa de los derechos y responsabilidades. No se pueden hacer discriminaciones ni establecer desigualdades

20 Principios éticos de la investigación médica según Peter Kemp, 1996 Vulnerabilidad. El ser humano es vulnerable o frágil, y la enfermedad una de sus manifestaciones Dignidad. Toda persona es digna de forma intrínseca, no por razones externas. Es una dignidad ineludible y constitutiva. Comporta un trato de respeto Autonomía. Radica en la libertad y capacidad de obrar Integridad. La corporeidad humana es un todo unitario. Para reparar la desintegración producida por la enfermedad, el sanitario debe actuar con el máximo cuidado y sensibilidad. Sempre se deben seleccionar las alternativas menos lesivas para la integridad personal. Para intervenir sobre el cuerpo de una persona se requiere su consentimiento explícito.

21 Hoja de información de un estudio Proyecto de investigación titulado: Investigador principal Dr./a. Servicio: Promotor: Objetivos: Le solicitamos su participación en este proyecto de investigación cuyo objetivo principal es el desarrollo de una vacuna contra.. Beneficios: Es posible que de su participación en este estudio no se obtenga un beneficio directo. Sin embargo, la obtenciónde una vacuna eficaz contra la. podría beneficiar en un futuro a muchas personas y contribuir a un mejor conocimiento y control de la enfermedad. Procedimientos del estudio: Si decide participar, se le realizará una historia clínica, una exploración física detallada, se le administrará una medicación por vía intramuscular y se le extraerán dos tubos de sangre ( cc). Molestias y posibles riesgos. Protección de datos personales. De acuerdo con la legislación vigente, tiene derecho a ser informado de los datos relevantes para su salud que se obtengan en el curso del estudio. Esta información se le comunicará si lo desea; en el caso de que prefiera no ser informado, su decisión se respetará. Su participación en el estudio es totalmente voluntaria, y si decide no participar recibirá todos los cuidados médicos que necesite y la relación con el equipo médico que le atiende no se verá afectada.

22 Modelo de consentimiento informado para un estudio Título del estudio: Yo (nombre y apellidos) He leído la hoja de información que se me ha entregado. He podido hacer preguntas sobre el estudio. He hablado con: (nombre del investigador). Comprendo que mi participación es voluntaria. Comprendo que puedo retirarme del estudio: 1. Cuando quiera 2. Sin tener que dar explicaciones 3. Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio. Fecha y firma del participante Fecha y firma del investigador

23 6. Plazos y coste del desarrollo de una vacuna El Correo Español 21 Marzo 2011

24 La Vanguardia, 28 Marzo 2011

25 Plazos y coste del desarrollo de una vacuna Vacuna RUTI. Estudios iniciados en 1997; se estima podrá aplicarse hacia : años. Capital dispuesto en 2010: 2,5 millones de euros* Vacunas de polisacáridos. Peter Seeberger: El coste de investigar una vacuna en Alemania es de 11 millones de euros. La vacuna contra la meningitis ha dado al laboratorio fabricante de euros, que es la mitad de lo que le dió el Viagra Vacuna contra el paludismo. Manuel E. Patarroyo inició los estudios en los años 80 y por ahora no ha obtenido ninguna vacuna aplicable. El mismo ha comentado en una entrevista periodística: Han sido 33 años de trabajo *Según la publicación: Equipo de Atención Primaria de Salud, Abril 2010

26 7. Autoridad regulatoria España AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios). Aprobación de estudios. Autorización de vacunas Dirección General de Farmacia (Ministerio de Sanidad). Fijación del precio. Decisión sobre la financiación del medicamento Unión Europea EMEA (European Medicines Agency). Elaboración de SPC (Summary of Product Characteristics), Autorización de vacunas

27 8. Autorización de comercialización Procedimiento Procedimiento centralizado. Solicitud simultánea a la EMEA y a los países en que se desee la comercialización Procedimiento nacional. Solicitud a la AEMPS Procedimiento de reconocimiento mútuo. Si la vacuna ha recibido la autorización de comercialización de un estado miembro, puede solicitar la autorización en los otros estados de la UE Contenido de la solicitud La solicitud de comercialización es un documento complejo. Su estructura es independiente del procedimiento. Consta de las Partes I (datos administrativos, ficha técnica, prospecto), II (calidad de la vacuna), III (documentación toxicológica), IV (documentación clínica)

28 Muchas gracias por vuestra atención. n.