Recomendaciones actuales y opciones emergentes para el tratamiento de la rinitis alérgica (Licari et al. Expert Rev Clin Immunol 2014;

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1 Recomendaciones actuales y opciones emergentes para el tratamiento de la rinitis alérgica (Licari et al. Expert Rev Clin Immunol 2014; 10(10): ) La rinitis alérgica (RA) es una de las enfermedades más frecuentes y representa un problema global de salud, en la actualidad afecta hasta 30% de la población en general, pero su prevalencia se encuentra en aumento constante tanto en niños como en adultos. Además, los síntomas de la RA se desarrollan antes de los 20 años de edad en 80% de los casos, con 40% de ellos persiste sintomático para los 6 años de vida. LA RA es un enfermedad inflamatoria de la vía aérea superior, y sus síntomas incluyen congestión nasal, rinorrea estornudos y prurito. Los síntomas también pueden involucrar los ojos, oídos, y garganta, e incluso descarga retronasal. La fisiopatología de este desorden cada vez se entiende mejor gracias a los estudios basados en retos nasales con alérgenos específicos en modelos animales y humanos. Actualmente está bien establecido que la RA es causada por un respuesta inmune alergia a alérgenos inhalados. Esta reacción aberrante involucra la liberación de mediadores inflamatorios y la activación y el reclutamiento de células a la mucosa nasal. El primer proceso patogénico en el desarrollo de la RA es la sensibilización al alérgeno. En esta condición de atopia, la sensibilización toma lugar cuando el alérgeno inhalado es reconocido por la célula presentadora de antígeno en la mucosa de la vía aérea. Es importante notar que la sensibilización alérgica que caracteriza a la RA tiene un componente genético importante. Los individuos atópicos presentan una predisposición genética a volverse sensibles a los alérgenos no dañinos mediante el desarrollo de una respuesta inmune alterada caracterizada por la producción de IgE y linfocitos T tipo 2 cooperadores (Th 2 ). En las superficies mucosas, las células presentadores de antígenos reconocen, toman y presentan los péptidos alergénicos a los linfocitos T en el drenaje de los nódulos linfáticos. Por otra parte, algunas células presentadoras de antígenos producen citocinas como la IL4 que promueve la transformación de células T cooperadoras en células Th 2. Por otra parte, los linfocitos Th 2 desempeñan un rol importante en el soporte de la respuesta alérgica inmune mediante la secreción de varias citocinas tales como IL4, IL5, IL10 e IL13; en particular, la IL4 es esencial para inducir el cambio de isotipos de clases de inmunoglobulinas de IgM a IgE de los linfocitos B, mientras la IL5 induce la inflamación eosinofílica por medio de la estimulación para la producción, la quimiotaxis y la supervivencia sostenida de los eosinofilos en los tejidos diana. La producción de anticuerpos en respuesta a una reexposición al mismo antígeno se da por los linfocitos B de memoria que proliferan y se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos que producen anticuerpos IgE de alta afinidad. Una vez producidas, las moléculas IgE se liberan al corriente sanguíneo y se unen a receptores de alta afinidad en la fracción Fc de la IgE en la superficie de los mastocitos y los basófilos

2 circulantes. Aparte de esta producción sistémica de IgE, varios estudios demostraron que incluso los linfocitos B que residen en la mucosa nasal son capaces de producir IgE de forma local. Este proceso se considera la base molecular de la enfermedad alérgica localizada en la mucosa y puede explicar la vía de la enfermedad Th 2 en la mucosa nasal de algunos pacientes con rinitis no alérgica a pesar de la ausencia de respuesta sistémica de atopia. Una vez que el paciente se sensibilizó a un alérgeno, las exposiciones subsecuentes disparan una cascada de eventos que resultan en la manifestación clínica de la RA. En la RA, la reacción a un alérgeno se puede dividir en dos fases: la respuesta de fase inmediata o temprana y la respuesta de fase tardía. La respuesta de fase temprana ocurre por lo general en minutos y resulta en síntomas mediados principalmente por histamina. El prurito nasal, los estornudos, la rinorrea y la congestión nasal son algunos de los síntomas de la fase temprana. Los síntomas de la fase tardía provienen de los eosinófilos y las células T mediados por citocinas como la IL4 y la IL5 y se pueden presentar con rinorrea y obstrucción nasal. La RA es causada por la sensibilización mediada por IgE a los alérgenos del medio ambiente, como los ácaros, los pólenes, los animales domésticos y los hongos. Por lo tanto, el diagnostico de RA se hace de manera correcta cuando los síntomas nasales son consistentes con un perfil de sensibilización alérgica (la cual se puede documentar por pruebas cutáneas por escarificación y/o la medición de IgE específica sérica), en ambos casos se considera el cuadro clínico y su patrón temporal. De manera tradicional, la RA se categoriza como estacional o perenne, de acuerdo al alérgeno relevante, sin embargo, esta distinción no puede aplicarse de forma global, y es por eso, que se revisó por el grupo Rinitis Alérgica y su Impacto en el Asma (ARIA). Las guías ARIA proveen un enfoque global, basado en evidencia y pragmático para el tratamiento de la RA y se actualizó y evaluó en los años recientes con la metodología de recomendaciones, desarrollo y evaluación (GRADE). El nuevo sistema de clasificación incluye las categorías de RA intermitente y persistente de acuerdo a la duración de los síntomas. De forma adicional divide la gravedad de los síntomas en leves o moderadosgraves, de acuerdo a si los síntomas de RA resultan en una limitación de las actividades diarias, alteración del sueño o algún grado de síntomas problemáticos. Aunque no se considera una enfermedad grave, la RA puede ser una condición debilitante, que resulta en consecuencias considerables relacionadas a la salud o económicas. La RA se asocia a morbilidad significativa y también afecta a la calidad de vida del paciente, el estado emocional, la productividad y el funcionamiento cognitivo. Muchos de estos temas se relacionan con la pobre calidad de sueño y la alteración del sueño causada por la RA. El impacto en la salud de la RA se compone de complicaciones asociadas y comorbilidades como el asma, la otitis media, la sinusitis, los pólipos nasales, la apnea

3 obstructiva del sueño secundaria (OSA) y los trastornos del sueño. Los niños con RA están en riesgo particular para ciertas comorbilidades y complicaciones. Varios estudios demostraron una asociación significativa entre los síntomas de RA y la otitis media con derrame (OME) en pacientes pediátricos y confluyeron que la RA puede desempeñar un rol en la patogénesis de la OME, lo que proporciona una razón para la evaluación de RA como un factor en el desarrollo de la OME en niños con síntomas de RA. La RA debe considerarse también como factor potencial en el desarrollo de sinusitis y sus complicaciones en los niños; la terapia adecuada ayuda a prevenir el desarrollo de complicaciones peligrosas como las complicaciones orbitales, incluida la celulitis preseptal, la periostitis y los abscesos periosteales. La congestión nasal y la obstrucción como un resultado de la RA pueden contribuir a la respiración oral que se relaciona con una incidencia aumentada de mala oclusión ortodóntica y el roncar habitual en los niños. En los niños que roncan por RA, puede presentarse la OSA y puede conducir a consecuencias neurológicas y del comportamiento de la OSA, como sueño diurno excesivo, vigilancia alterada, alteración en el estado emocional y alteración del estado cognitivo. La relación existente entre la vía aérea superior e inferior se observó en repetidas ocasiones en el pasado, pero el concepto de enfermedad unida de vía aérea es tema de años recientes, gracias al conocimiento patogénico desarrollado adquirido en los últimos 15 años. En particular, el asma y la RA coexisten con frecuencia, con la información epidemiológica que sugiere que hasta 80% de los pacientes con asma también sufren de RA, y hasta 40% de los pacientes con rinitis también tienen asma. La RA con frecuencia precede al desarrollo de asma en niños, y esta secuencia por lo común se llama marcha atópica. Grandes estudios encontraron una relación entre la gravedad y/o el control de ambas enfermedades en niños y adultos; en particular el asma de pobre control se relaciona con la rinitis moderada-grave, la cual debe ser identificarse y tratarse. Numerosos estudios también demostraron que el tratamiento de la RA mejora el resultado del asma. Sobre todo, la RA se considera como un factor de riesgo importante e independiente para el desarrollo del asma ya que con frecuencia es precedida de hiperreactividad bronquial. La RA también se relaciona con la enfermedad de la vía aérea pequeña definida como la reducción en el flujo expiatorio forzado en el volumen pulmonar del 25-75% y una espirometría normal, la cual sugiere que sea un marcador temprano de involucro pulmonar en pacientes con RA que perciben sólo síntomas nasales. El documento ARIA remarcó de manera clara, en estos últimos 10 años, el rol de la RA como un factor de riesgo para el asma y sugiere que siempre se debe considerar el involucro bronquial en pacientes que se presenten con RA. Recomendaciones actuales para el tratamiento de la RA Las piedras angulares del tratamiento de la RA son evitar el alérgeno, el tratamiento farmacéutico y la inmunoterapia con alérgenos (AIT). El

4 primero siempre se indica, pero rara vez su resultado es efectivo en el control clínico de los síntomas. El tratamiento farmacéutico se basa principalmente en antihistamínicos y corticoesteroides intranasales (INCSs), estos últimos ofrecen resultados eficaces comparables con la administración sistémica mientras que minimizan los efectos secundarios conocidos de estos agentes. Sin embargo, los fármacos trabajan en los síntomas pero no en la historia natural de la RA, la cual si es influida por la AIT. Evitar el alérgeno Una vez que se las pruebas de alergia están completas, el médico debe formular un programa comprensivo de cómo evitar el alérgeno. La falta de fiebre del heno fuera de las épocas del polen indica que evitar el alérgeno puede ser efectivo. Desafortunadamente, evitar por completo rara vez es posible, en especial para los alérgenos extramuros. Los efectos de las estrategias del control ambiental se estudiaron con más fuerza con respecto al ácaro del polvo y las mascotas peludas. El cumplimiento de estas medidas puede ser difícil pero ciertamente ayudan en muchos pacientes con hipersensibilidad a estos alérgenos. Evitar otros disparadores de rinitis, como el humo de tabaco, los contaminantes extramuros, los humos y los irritantes, es sensible para la práctica clínica. Farmacoterapia Mientras que las estrategias diseñadas de forma cuidadosa para evitar el alérgeno pueden reducir los síntomas en varios grados, la mayoría de los pacientes aún van a requerir de farmacoterapia. Los agentes farmacológicos más usados en el tratamiento de la RA son los antihistamínicos H 1 y los INCSs. El cromoglicato sódico, los agentes anticolinérgicos y los vasoconstrictores orales o tópicos se usan en menor medida. Antihistamínicos anti-h 1 Más de 45 antihistamínicos H 1 están disponibles a nivel mundial, y comprenden la clase de medicamentos más grande usada en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. El mecanismo de acción de esta clase de medicamento es el bloqueo de los receptores H 1, y alguna actividad antialérgica. Los antihistamínicos H 1 disminuyen la expresión de la inflamación alérgica al interferir de forma directa con la acción de la histamina en los receptores H 1 en las neuronas sensoriales y en los vasos sanguíneos pequeños. También disminuyen la presentación del antígeno, la expresión de citocinas proinflamatorias y la adhesión molecular celular, y la quimiotaxis. De manera dependiente de la concentración, inhiben la activación de mastocitos y la liberación de histamina. Los antihistamínicos H 1 orales son los pilares en la terapia de la RA; son más eficaces que las cromonas y el montelukast; sin embargo, todas estas clases de medicamentos son menos efectivas que los INCSs. Los antihistamínicos H 1 orales son más efectivos en prevenir y aliviar los estornudos, el prurito y la rinorrea que caracterizan la respuesta

5 temprana al alérgeno. Con un efecto beneficioso pequeño en la congestión nasal que caracteriza la respuesta tardía. Por esta razón, algunos antihistamínicos H 1 orales se venden como una combinación en dosis fija con el descongestivo seudoefedrina. Debido a que están disponibles un número de diferentes presentaciones (por ejemplo, tabletas, pastillas de disolución rápida y líquidos), la preferencia del paciente puede dictar la opción de medicamento. Los antihistamínicos de primera generación tienen pobre selectividad de los receptores H 1, y cruzan la barrera hematoencefálica; sus efectos sedativos y anticolinérgicos restringen su uso actual. En contraste, los antihistamínicos H 1 de segunda generación son altamente selectivos para los receptores de histamina H 1, no cruzan la barrera hematoencefálica y tienen mínimos efectos adversos. Para la mayoría de los antihistamínicos H 1 de segunda generación, la farmacocinética se estudió de forma extensa en adultos sanos, pacientes con función hepática y renal alterada, y adultos mayores, niños e infantes. Su uso en pacientes con RA se respalda por cientos de estudios bien diseñados, aleatorizados y controlados. Un número de antihistamínicos H 1 más nuevos se aprobó para su uso en niños pequeños, como la cetirizina, la fexofenadina, la loratadina y la rupatadina. Entre estos agentes nuevos, la rupatadina desempeña un rol único al mostrar un antagonismo múltiple en el receptor por la actividad antagónica fuerte hacia los receptores de histamina H 1 y los receptores del factor activador de plaquetas (PAF). El PAF estimula a los mastocitos humanos para liberar mediadores proinflamatorios y tiene la capacidad de atraer y activar a los neutrófilos y eosinófilos en la mucosa nasal. Por tanto, la rupatadina puede proveer efectos antiinflamatorios adicionales por medio de su capacidad dual de bloquear a los receptores de la histamina y del PAF en comparación con otros antihistamínicos. Un nuevo antihistamínico, la bizantina se aprobó en países de Europa para el tratamiento sintomático de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria en adultos y niños mayores de 12 años. Los estudios farmacológicos demostraron que la bizantina es altamente selectiva para los receptores H 1, sin ninguna afinidad aparente a otros receptores. Además, no tiene efectos sedativos secundarios, sin efectos cardiotóxicos y sin metabolismo hepático. En estudios aleatorios grandes, ensayos controlados con placebo (RCTs), la bizantina presentó un favorable perfil de seguridad; por esta razón la bizantina cumple con los criterios actuales del ARIA para medicamentos usados en el tratamiento de RA. Sin embargo, es necesaria la investigación en cuanto a los aspectos de farmacocinética y eficacia y los perfiles de efectos adversos de la bizantina en niños menores de 12 años de edad, como las evaluaciones de dosis respuesta y los estudios planeados de forma rigurosa con el objetivo de evaluar los efectos en la calidad de vida. Los avances importantes en la terapia actual incluyen antihistamínicos nasales y oftálmicos mejorados con inicio rápido de acción (minutos) para el tratamiento de la RA y la conjuntivitis alérgica. En pacientes con

6 RA estacional, los antihistamínicos H 1 nasales se reportan como tan o más efectivos que los antihistamínicos H 1 orales, en particular para el alivio de la congestión nasal. Mejoran los síntomas en pacientes que no responden a los antihistamínicos orales y en aquellos con rinitis vasomotora. Por último, ahora se investigan las fórmulas nasales de antihistamínicos/glucocorticoides. Corticoesteroides nasales Los INCSs representan el estándar de oro para el tratamiento de los pacientes que se presentan con RA por su habilidad de controlar los síntomas nasales, en especial con la obstrucción nasal como el síntoma principal, ya que estos muestran efectos profundos sobre los procesos inflamatorios vistos en esta enfermedad. Los INCSs bloquean las reacciones de fase temprana y tardía después del reto con alérgenos ya que reducen el nivel de varias citocinas inflamatorias que expresan de forma incrementada en los pacientes afectados con RA. Además, estos medicamentos ayudan en reducir el número de células presentadoras de antígeno e impiden el proceso del antígeno. Por último, también son capaces de interferir con la migración de los basófilos y los mastocitos al epitelio nasal y con varias funciones eosinofílicas. Los INCSs se recomiendan como tratamiento de primera línea en la RA moderada a grave. En la RA intermitente, el tratamiento con INCSs debe de iniciarse de forma profiláctica o temprana en la temporada relevante, o en la aparición de los síntomas en aquellos casos en los que un alérgeno causal no se detectó. El uso de INCSs se introdujo para reducir los efectos sistémicos que se ven con el uso a largo plazo de corticoesteroides sistémicos, que con frecuencia resultaban en retraso en el crecimiento en niños y adolescentes. Un gran número de estudios estbalecieron que no hay diferencias en la eficacia entre todos los compuesto disponibles, y la mayoría (incluidos dipropionato de beclometasona, budesonida, furoato de mometasona y propionato y furoato de fluticasona) demostraron que no tienen efectos significativos en la velocidad de crecimiento en niños jóvenes. Estos, y otros INCSs de segunda generación, se prefieren sobre los corticoesteroides de primera generación (por ejemplo, dexametasona) debido a su perfil superior de tolerabilidad. La nueva asociación de azelastina y fluticasona en spray nasal, aprobada por la FDA en 2012 para pacientes mayores de 12 años de edad, puede proveer un beneficio terapéutico sustancial para pacientes con RA estacional en comparación con la terapia cada agente en solitario, como se indica también en las guías ARIA más nuevas. En general, los nuevos INCSs parecen ser bien tolerados y la evidencia sugiere que cualquier riesgo aparente asociado parece ser limitado y transitorio, y estos son sobrepasados por los beneficios. Los INCSs son extremadamente efectivos y tienen un excelente perfil de seguridad y tolerabilidad. Debido a su buena actividad antiinflamatoria, la baja absorción sistémica (-1%) y el metabolismo hepático primario, los INCSs de segunda generación por lo general se consideran como la

7 mejor opción. Aunque algunas preocupaciones surgieron acerca de los efectos adversos sistémicos de estos agentes, muy poca evidencia clínica sugiere que se conecten con la supresión de crecimiento en los niños o la inhibición del eje funcional hipotalámico-pituitaria-adrenal en adultos y niños, aún y con las diferencias entre la lipofilicidad y la biodisponibilidad entre los diferentes agentes. De forma similar, el uso de los INCSs a dosis recomendadas no se relaciona con cambios histopatológicos nasales durante su uso prolongado, elevación de la presión ocular a niveles clínicos importantes, disminución en la densidad mineral ósea o el inicio de osteoporosis. La incidencia de la perforación septal con los INCSs es rara y con frecuencia se relaciona con el uso incorrecto del dispositivo. Sin embargo, los individuos pueden diferir en su susceptibilidad a los efectos adversos sistémicos de los INCSs, y las diferentes fórmulas de CS y los sistemas de liberación pueden tener efectos diferentes, en particular en los pacientes que reciben tratamiento concomitante para RA y asma. Acerca de su uso en mujeres embarazadas con RA, siempre hay una preocupación en cuanto a los efectos adversos en especial en el feto no nacido, en particular el labio paladar-hendido y el desarrollo del paladar. Hasta ahora, no hay reportes de efectos teratogénicos. En general, no hay suficientes estudios que respalden alguna conclusión definitiva en cuanto al uso de estos agentes en el embarazo. Por consiguiente, un análisis cuidadoso de riesgo beneficio se recomienda para la madre y el feto cuando se considere el uso de INCSs para el tratamiento de la RA en mujeres embarazadas. De los INCSs, la budesonida es el único medicamento categoría B. La educación del paciente en cuanto al uso de estos medicamentos debe resaltarse. El método correcto para administrar una dosis varía de medicamento a medicamento y su sistema de liberación. Los pacientes debe recordar que este medicamento puede tomar algún tiempo en llegar a su nivel de beneficio máximo, por lo general en el orden de varios días. Corticoesteroides orales e intramusculares Las inyecciones de corticoesteroides intramusculares deben evitarse debido a que su uso se asocia eventos adversos potencialmente graves como los efectos sistémicos y la necrosis subcutánea y muscular. Un curso corto de corticoesteroides orales se sugiere sólo posiblemente en pacientes con RA y síntomas nasales y oculares moderados-graves que no se controlan con ningún otro tratamiento, con la excepción de niños, mujeres embarazadas y pacientes con contraindicaciones conocidas. Descongestivos Los descongestivos (por ejemplo efedrina y seudoefedrina) con frecuencia se usan para el alivio sintomático de los síntomas nasales; como agentes vasoconstrictores, ya que solo actúan en la congestión nasal. Su uso se sugiere de forma condicional sólo como un curso corto (no más de 5 días y de preferencia menos) con la coadministración de otro medicamento; su sobreuso se reportó de forma reciente en la mitad

8 de los individuos con rinitis persistente automedicada, con la consecuencia de la inducción de congestión nasal por rebote (rinitis medicamentosa). Los descongestivos intranasales no deben usarse en el preescolar. El uso de descongestivos orales se asocia con efectos secundarios graves, como insomnio, cefalea y palpitaciones, lo que limita su uso. Estos agentes se contraindican en pacientes con hipertensión y enfermedad coronaria arterial. Cromonas y anticolinérgicos El uso de cromonas intranasales y anticolinérgicos, mientras que son efectivos y bien tolerados, se condiciona por la necesidad de múltiples administraciones diarias que reducen la adherencia del paciente y limitan su aplicación. Irrigación salina nasal El uso de irrigación salina nasal como una terapia adjunta para condiciones de las vías respiratorias superiores, como la RA, se recomienda tanto para adultos como niños, y permite un mejor control de los síntomas y calidad de vida. Inhibidores de los leucotrienos Los inhibidores de los leucotrienos se dirigen a mediadores inflamatorios al bloquear de forma competitiva la unión de los cisteinil leucotrienos a los receptores en los órganos finales. El montelukast es el único inhibidor aprobado por la FDA para la RA en adultos y niños. Su perfil de seguridad es óptimo, incluso en el embarazo (categoría B de la FDA). Los estudios demostraron la eficacia clínica del montelukast en la disminución de todos los síntomas de la RA, incluso la congestión nasal, aunque sus efectos fueron inferiores que los antihistamínicos y los INCSs. Por esta razón, la terapia combinada con antihistamínicos H 1 orales o los INCSs es una estrategia más efectiva que la monoterapia en el tratamiento de la RA. Debido a que el montelukast es también efectivo en reducir los síntomas bronquiales en pacientes asmáticos, este agente es una opción razonable para pacientes con asma y RA concomitante. El costo de las enfermedades y el valor económico de las estrategias del tratamiento de la enfermedad son un tema actual. La literatura del costo de la enfermedad en la RA se limita a cierta información, principalmente derivada de los Estados Unidos. Una revisión sistemática de la literatura farmacoeconómica sobre la farmacoterapia de la RA evaluó una carga económica sustancial en la sociedad, con costos indirectos de la pérdida de productividad mayores que el costo directo de salud. En cuanto al valor económico de diferentes enfoques farmacoterapéuticos para el tratamiento de la RA, hay algo de evidencia que respalda el costoefectividad de la levocetirizina comparada con el placebo. Se requieren estudios europeos para recolectar información primaria sobre el uso de recursos de salud y costos asociados con las diferentes formas de RA. Inmunoterapia con alérgenos La AIT, definida como un proceso de administración repetitiva de extractos de alérgenos, vía subcutánea o sublingual, a pacientes con

9 enfermedad alérgica demostrada con el propósito de reducir los síntomas, es una intervención reconocida en pacientes que no responden a la farmacoterapia estándar o en quienes la farmacoterapia está contraindicada. La efectividad de la inmunoterapia subcutánea (SCIT) y la terapia sublingual (SLIT) en el tratamiento con pacientes que sufren de RA se evaluó en un numero de ensayos controlados aleatorizados, revisiones sistemáticas y metaanálisis conducidos en las últimas décadas, que demuestran evidencia clínica de las modificaciones de la enfermedad al disminuir nuevas sensibilizaciones a individuos que eran monosensibles, al reducir el desarrollo de asma en pacientes con RA, y al inducir mejoría clínica que persistió por años después de descontinuar la vacuna después de un curso exitoso de tratamiento. Además, la AIT puede cambiar el curso de la enfermedad alérgica e inducir tolerancia inmunoespecífica. Información reciente reporta la eficacia de la SCIT también en niños con alergia al polen y ácaros del polvo de casa. Actualmente, hay un interés creciente en evaluar la efectividad comparativa de la SCIT versus SLIT para identificar si una de las formas de inmunoterapia es mejor que la otra. Cuando se comparan con placebo, los resultados de metaanálisis sugieren una mejor eficacia con SCIT. Recientemente, la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica editó un importante papel de posicionamiento sobre la rinitis pediátrica, que provee varias percepciones basadas en evidencias sobre los aspectos diagnósticos y terapéuticos. En este escrito, la SLIT se presenta como un tratamiento efectivo para la RA por pólenes de zacates y ácaros del polvo de casa, y etiqueta la fuerza de esta declaración como grado A, de acuerdo al sistema de graduación de recomendaciones clínicas en las guías basadas en evidencia. En estudios de control, la SLIT parece ser más segura que la SCIT, y sus efectos adversos son por lo general leves, limitados a las primeras dosis y usualmente se restringen a la vía aérea superior y el tracto gastrointestinal. Las reacciones sistémicas si suceden de forma ocasional con la SLIT, y son menos frecuentes que en la SCIT, y, hasta el momento, no se reportaron casos fatales o casi fatales. La SCIT en general es bien tolerada, hasta en niños, pero tiene que administrarse por personal capacitado y facilidades completas de resucitación deben estar disponibles debido a que se asocia con reacciones sistémicas. El costo-efectividad de la AIT para la alergia respiratoria se evaluó de forma reciente; la información disponible que respalda el costoefectividad de la inmunoterapia comparado con la farmacoterapia para la rinoconjuntivitis alérgica, la SCIT comparada con la farmacoterapia con RA y la inmunoterapia comparada con farmacoterapia para RA y asma. Más estudios son necesarios para la evaluación económica basada en estudios prospectivos de alta calidad y a largo plazo al comparar la inmunoterapia con la farmacoterapia en la práctica real y comparar la SLIT con SCIT.

10 La investigación en la inmunoterapia continúa en diversas direcciones. La estandarización de los extractos de alérgenos para realizar productos disponibles con potencial consistente aumentó de forma dramática la confiabilidad de los extractos disponibles. Los estudios demostraron la seguridad y la eficacia de acortar la fase de incremento de la dosis con esquemas de inmunoterapias rápidas y ultrarrápidas. Los investigadores también estudairon los adyuvantes para mejorar la eficacia de la inmunoterapia así como alérgenos modificados, ya sea por medio de la manipulación química que produce alergoides o de forma directa al producir proteínas recombinantes o péptidos significativos, para reducir el riesgo de una reacción grave a la inmunoterapia. Otras vías de administración de extractos de alérgenos también se estudian, así como el uso de la inmunoterapia para otras enfermedades alérgicas como la alergia a los alimentos. La adición del omalizumab o los agonistas de los receptores tipo Toll (TLR) para estandarizar la SCIT se evaluó con resultados prometedores. Opciones emergentes para el tratamiento de la RA Nuevas percpeciones en las terapias actuales Como se mencionó de forma previa, los antagonistas de los receptores H 1 orales son, actualmente, la primera línea de tratamiento para el alivio agudo sintomático de la RA, y afectan de manera positiva todos los síntomas excepto la obstrucción nasal. La distribución de los receptores de histamina diferentes de los H 1, en particular los H 3, se demostró en tejido nasal humano en proximidad cercana a los receptores H 1. Por tanto, los estudios clínicos de los antihistamínicos H 3 con efectos descongestivos incrementados se realizaron en pacientes con RA. Un antagonista potente de los receptores H 3 (PF ) con selectividad significativa para los receptores H 3 sobre los receptores H 1, H 2 y H 4, demostró que reduce los síntomas nasales inducidos por alérgenos, como la obstrucción, en combinación con un antagonista de los receptores H 1 oral (fexofenadina). Otro nuevo antagonista de los receptores H 3 (JNJ ) a pesar de reducir la congestión nasal en pacientes con RA inducida por alérgeno mostró un efecto potencial antiinflamatorio limitado. Nuevos compuestos adicionales que se estudian incluyen antihistamínicos H 4 con efectos antiinflamatorios en la RA, la dermatitis atópica y otras enfermedades. El antagonismo del receptor de histamina puede ser una estrategia nueva de tratamiento a explorar más adelante en pacientes con RA. Evidencia contundente, que nace de estudios recientes, mostraron que el tratamiento profiláctico preestacional para la RA con antihistamínicos H 1 es efectivo, al suprimir los síntomas nasales y la expresión genética de receptores H 1 en la mucosa nasal de pacientes con polinosis; estos resultados preliminares requieren de investigación adicional. Los INCSs sólo se encuentran disponibles en fórmula acuosa y su uso puede ser un reto en varias poblaciones, como niños y adolescentes, quienes se quejan de cierta percepción sensorial como sensación de