UNIVERSIDAD RAFAEL LANDÍVAR FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD LICENCIATURA EN MEDICINA

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1 UNIVERSIDAD RAFAEL LANDÍVAR FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD LICENCIATURA EN MEDICINA Evolución de la carga viral, conteo de CD4+ e infecciones oportunistas, en pacientes VIH-positivos con tratamiento antirretroviral. Estudio realizado en la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt, en pacientes VIH-positivos del 2001 al Guatemala, Guatemala. TESIS DE GRADO JOAB JOSUÉ DOMINGO VELÁSQUEZ MORALES CARNET GUATEMALA DE LA ASUNCIÓN, SEPTIEMBRE DE 2013 CAMPUS CENTRAL

2 UNIVERSIDAD RAFAEL LANDÍVAR FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD LICENCIATURA EN MEDICINA Evolución de la carga viral, conteo de CD4+ e infecciones oportunistas, en pacientes VIH-positivos con tratamiento antirretroviral. Estudio realizado en la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt, en pacientes VIH-positivos del 2001 al Guatemala, Guatemala. TESIS DE GRADO TRABAJO PRESENTADO AL CONSEJO DE LA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD POR JOAB JOSUÉ DOMINGO VELÁSQUEZ MORALES PREVIO A CONFERÍRSELE EL TÍTULO DE MÉDICO Y CIRUJANO EN EL GRADO ACADÉMICO DE LICENCIADO GUATEMALA DE LA ASUNCIÓN, SEPTIEMBRE DE 2013 CAMPUS CENTRAL

3 AUTORIDADES DE LA UNIVERSIDAD RAFAEL LANDÍVAR RECTOR: VICERRECTORA ACADÉMICA: VICERRECTOR DE INVESTIGACIÓN Y PROYECCIÓN: VICERRECTOR DE INTEGRACIÓN UNIVERSITARIA: VICERRECTOR ADMINISTRATIVO: SECRETARIA GENERAL: P. ROLANDO ENRIQUE ALVARADO LÓPEZ, S. J. DRA. MARTA LUCRECIA MÉNDEZ GONZÁLEZ DE PENEDO DR. CARLOS RAFAEL CABARRÚS PELLECER, S. J. DR. EDUARDO VALDÉS BARRÍA, S. J. LIC. ARIEL RIVERA IRÍAS LIC. FABIOLA DE LA LUZ PADILLA BELTRANENA DE LORENZANA AUTORIDADES DE LA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DECANO: VICEDECANO: SECRETARIA: DIRECTOR DE CARRERA: DR. CLAUDIO AMANDO RAMÍREZ RODRIGUEZ MGTR. GUSTAVO ADOLFO ESTRADA GALINDO MGTR. SILVIA MARIA CRUZ PÉREZ DE MARÍN MGTR. EDGAR ENRIQUE CHÁVEZ BARILLAS NOMBRE DEL ASESOR DE TRABAJO DE GRADUACIÓN LIC. ANA JOHANNA SAMAYOA BRAN TERNA QUE PRACTICÓ LA EVALUACIÓN LIC. JOHANNA DEL ROSARIO MELENDEZ MOLLINEDO LIC. NANCY VIRGINIA SANDOVAL PAIZ LIC. RUTH MARIA GUERRERO CABALLEROS

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6 Agradecimientos A Dios, en primer lugar, por haber cumplido su mayor promesa de amor en mi vida, y por haberme demostrado que soy capaz de realizar cualquier meta, en equipo con él. A mi madre, Beatriz Morales Guerra, por haber sido la mayor motivación para culminar con éxito mis estudios universitarios, y por haber sido la persona que siempre estuvo a mi lado. A mi padre, Domingo Velásquez Axpuac, sin duda alguna su apoyo fue esencial para cumplir una de mis mayores metas en mi vida, su ejemplo y esfuerzo los llevare en mi mente y corazón. A mi hermana, Mithian Velásquez Morales, quien me demostró que aún en los momentos más difíciles, Dios nunca abandona, ella es prueba fiel de eso. A mi abuelita, Petronila Guerra, porque siempre me abrazaba y me daba su bendición antes de retirarme a mis labores diarias, y su cariño se hacía sentir preocupándose cuando me encontraba de turno en el hospital. A Doña Leticia Zamora Evanz, quien sin ningún interés en particular, me extendió la mano durante gran parte de mi carrera, y a quien le tengo un cariño muy especial. Quiero expresar un agradecimiento muy especial a la Dra. Ana Johanna Samayoa Bran y al Dr. Carlos Mejía, quienes realizaron la función de asesores de investigación, y a quienes les agradezco por haber depositado en mí, la responsabilidad de llevar a cabo este trabajo de investigación, que se culminó de una manera más que efectiva. De igual manera, quiero agradecer a la Dra. Candelaria Letona, catedrática, amiga, tutora de la práctica profesional supervisada, quien se convirtió en un ejemplo de nobleza y humildad que me he marcado para seguir sus pasos, sus motivaciones y consejos los llevare en mi corazón siempre. Para mis amigos: María del Pilar Gallardo, Ery William Ajtun, Joel Mazariegos Cano, con quienes iniciamos este camino juntos, y hoy aún permanecen en mi vida, y sin duda alguna, fueron un pilar muy grande del éxito que hoy estoy alcanzando.

7 Dedicatoria A Dios, familia y amigos, gracias a ellos estoy dando un paso más para alcanzar mi máximo sueño.

8 INDICE 1. Introducción Objetivos 2.1. Objetivo general Objetivo específico Marco Teórico 3.1. Historia Agente etiológico Fisiopatología Respuesta inmunitaria al VIH Transmisión Clasificación diagnóstico y vigilancia de los pacientes VIH positivos Diagnóstico y Vigilancia de Pacientes con VIH Manifestaciones clínicas de las enfermedades oportunistas Tratamiento Prevención Vacunas Materiales y Métodos 4.1. Diseño del Estudio Unidad de Análisis Sujetos de Estudio Criterios de Inclusión y Exclusión Definición y Operacionalización de Variables Procedimientos Instrumentos Plan de Procesamiento y Análisis de Datos Alcances y Límites de la Investigación Aspectos Éticos de la Investigación Recursos Cronograma de Actividades Resultados Discusión de Resultados 6.1. Caracterización Inmunológica de los Pacientes VIH positivos de la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt Caracterización Vírica de los Pacientes VIH positivos de la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt Caracterización de las Infecciones Oportunistas y/o Neoplasias de los Pacientes VIH positivos de la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt Esquemas de Tratamiento Antirretroviral de pacientes VIH positivos de la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt Conclusiones Recomendaciones Referencias Anexos... 83

9 RESUMEN Antecedentes: En Guatemala, las primeras acciones de tratamiento antirretroviral se registran en el año Han existido 3 cohortes de pacientes, que varían el suministrador del tratamiento antirretroviral Objetivo: Comparar la evolución del conteo de células CD4+ y de la carga viral durante el primer año de seguimiento en la población de pacientes VIH-positivo según las cohortes de tratamiento antirretroviral. Diseño: Descriptivo, retrospectivo. Lugar: Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt. Materiales y Métodos: Se revisaron los expedientes clínicos documentados desde el 2001 al 2010, recolectando los datos en una plantilla de Epi Info para presentar posteriormente medidas de tendencia central y aplicar el análisis estadístico de ji 2. Resultados: En las 3 cohortes de pacientes, la evolución de células CD4+ fue similar después de 6 y 12 meses de tratamiento antirretroviral (p>0.05). En las 3 cohortes de pacientes, después de 6 meses de tratamiento antirretroviral la mayoría de pacientes alcanzaron cargas virales <50 copias de ARN del VIH (p>0.05). Y la infección oportunista más frecuente fue la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar. Limitaciones: El estudio se limitó a los primeros 12 meses de seguimiento, y los períodos de tiempo que la clínica se quedó sin abastecimiento de los reactivos para realizar conteo de células CD4+ y carga viral. Conclusiones: Las 3 cohortes, han presentado una evolución similar en el conteo de células CD4+, carga viral y la frecuencia de infecciones oportunistas. Palabras Clave: Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), Tratamiento antirretroviral de alta efectividad (TARGA).

10 1. Introducción La infección por VIH, actualmente se define como una pandemia que ha llegado a cobrar la vida de más de 25 millones de personas afectadas por el virus de Inmunodeficiencia Humana. Entre los datos más recientes, la Organización Mundial de la Salud reportó que a finales de 2010 había 34 millones de personas infectadas por el VIH en todo el mundo (16), que al compararlo con el dato que ofrece la Asamblea Especial de las Naciones Unidas sobre SIDA (por sus siglas en ingles UNGASS), reportan que a finales del año 2007 habían 33,2 millones de individuos viviendo con la infección por VIH en todo el mundo, y son datos que siguen creciendo, siendo el continente más afectado, África. En Guatemala, varias instituciones públicas como privadas, ofrecen atención integral al paciente con infección por el VIH, entre ellas, la clínica de enfermedades infecciosas del Hospital Roosevelt, reporta, desde sus inicios hasta abril del 2005, un recuento de 3,985 pacientes con VIH (4), la clínica estima que cada año aumentan entre 147 a 324 casos por año. En la clínica de enfermedades infecciosas, parte del servicio en la atención integral que se ofrece, es el seguimiento de la evolución de la infección en cada paciente, este seguimiento se realiza a través de conteos de CD4+ y cargas virales en muestras sanguíneas, cada 6 meses, con el fin de identificar a aquellos pacientes que necesitan realizar cambios en su terapéutica. Como parte de la evolución natural de la enfermedad, la infección por VIH se caracteriza por la presencia de infecciones oportunistas, que es un indicador reconocido por el Centro de Control y Prevención de Enfermedades (por sus siglas en ingles CDC) de fallo clínico. El análisis de estas características de los pacientes que se encuentran bajo algún esquema de tratamiento antirretroviral, son esenciales en la toma de decisiones y el pronóstico de la enfermedad del paciente con infección por VIH. Parte de la historia del tratamiento antirretroviral en Guatemala, está marcada por el patrocinador de estos tratamientos en Guatemala, teniendo tres principales cohortes, con tres diferentes patrocinadores de tratamiento antirretroviral. El principal interés del presente estudio, consiste en que los resultados sean parte, junto con otros estudios, de una evaluación retrospectiva de estas 3 cohortes de tratamiento y su impacto en la evolución en el conteo de CD4+, carga viral y en la presencia de infecciones oportunistas como también neoplasias, y que sea base para el inicio de nuevos estudios

11 2. Objetivos 2.1. Objetivo general Comparar la evolución del conteo de células CD4+ y de la carga viral durante el primer año de seguimiento en la población de pacientes VIH-positivo según las cohortes de tratamiento antirretroviral de la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt del 2001 al Objetivos específicos Comparar la evolución del conteo de células CD4+ y de la carga viral durante el primer año de seguimiento en la población de pacientes VIHpositivo según las cohortes de tratamiento antirretroviral de la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt del 2001 al Comparar la frecuencia en el desarrollo de infecciones oportunistas, infecciones asociadas al VIH, y/o neoplasias, de la población de pacientes VIH-positivo según las cohortes de tratamiento antirretroviral durante el primer año de seguimiento

12 3. Marco Teórico 3.1. HISTORIA El SIDA fue identificado por primera vez en Estados Unidos en el verano de 1981, cuando la CDC de Estados Unidos reportaron la aparición de casos de neumonía por Pneumocystis jirovecii (antes denominado P. carinii) en cinco varones homosexuales previamente sanos en Los Ángeles y casos de sarcoma de Kaposi con o sin neumonía por P. jirovecii en 26 varones homosexuales previamente sanos en Nueva York y Los Ángeles (6). La mayoría de estos pacientes eran hombres homosexuales sexualmente activos, muchos de los cuales también sufrían de otras enfermedades crónicas que más tarde se identificaron como infecciones oportunistas. En pocos meses, la enfermedad comenzó a describirse en varones y mujeres adictos a drogas por vía parenteral e inmediatamente después en receptores de transfusiones sanguíneas y hemofílicos. Cuando se fue conociendo el modelo epidemiológico de la enfermedad, quedó claro que el agente etiológico más probable de la epidemia era un microorganismo transmisible por contacto sexual (con el mismo sexo o el sexo opuesto) y por la sangre y sus hemoderivados (6). Por la aparición de unas manchas de color rosáceo en el cuerpo del infectado, la prensa comenzó a llamar al SIDA, la peste rosa, causando una confusión, atribuyéndola a los homosexuales, aunque pronto se hizo notar que también la padecían los inmigrantes haitianos en Estados Unidos, los usuarios de drogas inyectables y los receptores de transfusiones sanguíneas, lo que llevó a hablar de un club de las cuatro haches que incluía a todos estos grupos considerados de riesgo para adquirir la enfermedad (homosexuales, haitianos, heroinómanos, hemofílicos) (6). En 1982, la nueva enfermedad fue bautizada oficialmente con el nombre de Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), nombre que sustituyó a otros propuestos como Gay-related immune deficiency (GRID). En 1984, dos científicos franceses, Françoise Barré-Sinoussi y Luc Montagnier del Instituto Pasteur, aislaron el virus de sida y lo purificaron. El Dr. Robert Gallo, estadounidense, pidió muestras al laboratorio francés, y adelantándose a los franceses lanzó la noticia de que había descubierto el virus y que había realizado la primera prueba de detección y los primeros anticuerpos para combatir a la enfermedad. Después de diversas controversias legales, se decidió compartir patentes, pero el descubrimiento se le atribuyó a los dos investigadores originales que aislaron el virus, y solo a ellos dos se les concedió el Premio Nobel conjunto, junto a otro investigador en el 2008, reconociéndolos como auténticos descubridores del virus, aceptándose que Robert Gallo se aprovechó del material de otros investigadores para realizar todas sus observaciones (7). En 1986 el virus fue denominado VIH (virus de inmunodeficiencia humana). El descubrimiento del virus permitió en 1985 el - 3 -

13 desarrollo de una prueba de inmuno-absorbencia ligado a enzimas (ELISA), que permitió percatarse del alcance y la evolución de la epidemia de infección por el VIH, al principio en Estados Unidos y otros países desarrollados y después en las naciones en desarrollo de todo el mundo (6). También permitió empezar investigaciones sobre posibles tratamientos y una vacuna. Aunque en un principio el sida se expandió más de prisa a través de las comunidades homosexuales, y que la mayoría de los que padecían la enfermedad en Occidente eran homosexuales, esto se debía, en parte, a que en esos tiempos no era común el uso del condón entre homosexuales, por considerarse que éste era sólo un método anticonceptivo. Por otro lado, la difusión del mismo en África fue principalmente por vía heterosexual (6) AGENTE ETIOLÓGICO El agente etiológico del SIDA es el VIH, que pertenece a la familia de los retrovirus humanos (Retroviridae) dentro de la subfamilia lentivirus. Los cuatro retrovirus humanos reconocidos pertenecen a dos grupos distintos: los virus linfotrópicos de células T humanas I y II, y los virus de la inmunodeficiencia humana, VIH-I y VIH-II., que tienen efectos citopáticos directos e indirectos (7). La causa más frecuente de enfermedad por el VIH en todo el mundo, y ciertamente en Estados Unidos, es el VIH-1 (8), que comprende varios subtipos con distinta distribución geográfica. El virus VIH-2 se identificó primero en 1986 en sujetos de África occidental y durante un tiempo permaneció confinado a dicha región (6). Los retrovirus poseen un ciclo exclusivo de replicación mediante el cual la información genética se codifica en el ARN en vez de en el ADN. Los retrovirus contienen una polimerasa de ADN dependiente de ARN que dirige la síntesis, en forma de ADN, del genoma del virus después de infectar una célula hospedadora (6). La designación retrovirus denota que la información en forma de ARN se transcribe a ADN en la célula hospedadora, una secuencia que ha contradicho el dogma central de la biología molecular; que la información se transmite unidireccionalmente desde el ADN al ARN y de éste a la proteína (7) ESTRUCTURA Los retrovirus son virus de ARN aproximadamente esféricos, dotados de envoltura y con un diámetro comprendido entre 80 y 120 nm. La envoltura contiene glicoproteínas víricas y se adquiere por gemación a través de la membrana plasmática. La envoltura rodea una cápside que contiene dos copias del genoma de ARN de cadena positiva dentro de un centro vírico denso a los electrones. El virión también contiene entre 10 y 50 copias de las enzimas transcriptasa inversa e integrasa y dos ARN celulares de - 4 -

14 transferencia (ARNt) que emparejan sus bases con cada copia del genoma para ser usados como cebadores por la transcriptasa inversa (6). La morfología del centro vírico varía en los distintos virus, lo que se utiliza para clasificar los retrovirus. El centro vírico del virión del VIH remeda un cono truncado (6). El genoma del retrovirus tiene una cabeza en el extremo 5 y una cola glicosilada en el extremo 3. A pesar de que el genoma se asemeja a un ARN mensajero (ARNm), no es infeccioso por sí solo, debido a que no codifica ninguna polimerasa que pueda generar directamente otras moléculas de ARNm (6). El genoma de los retrovirus se compone por 3 genes codificadores (6): gag (antígeno específico de grupo, proteína del núcleo), pol (polimerasa de ADN dependiente de ARN) y env (envoltura o cubierta). El gen gag codifica una poliproteína precursora que es escindida para formar de tres a cinco proteínas de la cápside; una fracción de las proteínas precursoras Gag contiene también una proteasa encargada de escindir las poliproteinas Gag y Pol (7). El gen pol codifica tres proteínas: la transcriptasa inversa, la integrasa, y la proteasa. La transcriptasa inversa funciona copiando el ARN del virus en ADN provírico bicatenario, que se une al ADN de la célula hospedadora por la acción de la integrasa (7). El gen env codifica las glicoproteínas de la cubierta: una proteína que se une a los receptores específicos de la superficie y determina qué tipos de célula pueden infectarse y una proteína transmembrana de menor tamaño que ancla el complejo a la cubierta (7). Los lentivirus en general, y los VIH-1 y 2 en particular, contienen un genoma de mayor tamaño que el de los restantes retrovirus patógenos; comprenden una región no traducida entre pol y env que codifica porciones de varias proteínas, variando según el marco de lectura en el que se acorta y empalma el ARNm (7). La proteína Rev regula el corte y empalme del ARN, el transporte del ARN o ambos a la vez. La proteína Nef parece ejercer una regulación negativa sobre los CD4, el receptor celular del VIH, alterar las vías de activación de la célula T del hospedador y potenciar la infecciosidad del virus. La proteína Vif es necesaria para el ensamblaje adecuado del núcleo en muchos tipos de células; sin Vif el ADN del provirus no se produce de forma eficiente en estas células infectadas (6). Los lentivirus son capaces de infectar células que no se dividen, en gran medida debido a los efectos mediados por Vpr. La Vpr facilita el - 5 -

15 transporte del provirus al interior del núcleo y puede inducir otras alteraciones celulares, como la detención en la fase de crecimiento G2 y la diferenciación de algunas células diana. La Vpu promueve la degradación de CD4 en el retículo endoplásmico y estimula la liberación de los viriones desde la célula infectada (7) MORFOLOGÍA DEL VIH Al microscopio electrónico revela que el virión del VIH es una estructura icosaédrica provista de numerosas proyecciones externas formadas por las dos proteínas principales de cubierta, la gp120 externa y la gp41 transmembrana. El virión produce yemas a partir de la superficie de la célula infectada y se incorpora a distintas proteínas del hospedador, entre las que se encuentran los antígenos del complejo mayor e histocompatibilidad mayor de clase I y II existentes en la capa lípidica (6). En la figura se representa esquemáticamente la estructura del VIH: Figura 5.1. Estructura del VIH Se observa una sección transversal del VIH. Los viriones contienen dos cadenas de ARN idénticas, una polimerasa de ARN, una integrasa, y dos ARN de transferencia (ARNt) con las bases emparejadas con el genoma del centro proteico. Está rodeado por proteínas y por una doble capa de lípidos. Las puntas de la envoltura son la glicoproteína de adhesión gp120 y la proteína de fusión gp4 (6) CICLO DE REPLICACIÓN DEL VIH El VIH es un virus ARN cuya característica esencial es la transcripción inversa de su ARN genómico a ADN gracias a la actividad de la enzima transcriptasa inversa. El ciclo vital del VIH comienza con la unión de alta afinidad de la proteína gp120, a su receptor en la superficie de la célula hospedadora, la molécula CD4, que se encuentra de manera predominante en una sub-población de linfocitos T encargada de la función colaboradora o inductora en el sistema inmunitario. Esta molécula también se expresa sobre la superficie de los macrófagos/monocitos y de las células dendríticas y de Langerhans. Una vez que la gp120 se fija a la molécula, experimenta un cambio de configuración que facilita su fijación a uno de los correceptores. Los dos correceptores principales para el VIH-1 son el CCR5 y CXCR4. Ambos receptores pertenecen a la familia de siete receptores celulares acoplados con proteína G de dominio transmembrana y el empleo de un receptor, el otro, o ambos, por el - 6 -

16 virus para internarse en la célula es un factor determinante de primera importancia del tropismo celular del virus. Ciertas células dendríticas expresan una diversidad de receptores de lectina del tipo C sobre su superficie, uno de ellos llamado DC-SIGN, que se fija con gran afinidad a la proteína de cubierta gp120 del VIH, lo que permite a la célula dendrítica facilitar la fijación del virus a la célula T CD4+ en el momento en que se unen entre sí las células de ambos tipos (6). Después de la unión de la envoltura proteínica a la molécula CD4 asociada con los cambios conformacionales, ocurre la fusión con la membrana de las células del hospedador a través de una nueva exposición de la molécula gp41, la cual penetra la membrana plasmática de la célula afectada y después se enrolla en sí misma para mantener unidos el virión y la célula afectada. Después de la fusión se libera el complejo preintegración, compuesto por RNA vírico y las enzimas víricas que rodean la cubierta proteínica de la cápside en el citoplasma de la célula afectada (6). Conforme el complejo de preintegración atraviesa el citoplasma para alcanzar el núcleo, la enzima transcriptasa inversa cataliza la transcripción inversa del ARN genómico en ADN y la cubierta proteínica se abre para liberar el ADN del VIH de doble hebra. En este punto del ciclo de replicación, el genoma vírico es vulnerable a los factores celulares que pueden bloquear la progresión de la infección. Se han descrito las proteínas APOBEC, que se unen a las transcriptasas inversas recientes y producen desanimación de la citidina vírica, lo que causa hipermutación del genoma de VIH. A pesar de esto, el VIH ha desarrollado una estrategia poderosa para auto protegerse de éstas y la proteína vírica VIF actúa sobre la degradación proteosómica de las mismas (6). Con la activación de la célula, el ADN vírico tiene acceso a los poros nucleares y se exporta del citoplasma al núcleo, donde se integra a los cromosomas de la célula hospedadora por acción de otra enzima vírica codificada, la integrasa (6). El provirus de VIH (ADN) se integra en forma selectiva al ADN nuclear en forma preferencial en los cinturones de los genes activos y en puntos regionales. El provirus puede permanecer inactivo desde el punto de vista de la transcripción (latente) o bien manifestarse con grados variables de expresión genética, hasta la producción activa del virus (6). La activación celular desempeña un papel importante en el ciclo vital del VIH y resulta esencial para la patogenia de la enfermedad por este virus. Tras la unión inicial y la interiorización de los viriones en la célula blanco, los intermediarios del ADN procedentes de una transcripción inversa incompleta son lábiles en las células en reposo y no se integran con eficacia en el genoma de la célula hospedadora, a menos que se produzca una activación celular poco después de la infección - 7 -

17 (6). Además, para la iniciación de la transcripción del ADN provírico integrado en el ARN genómico o en el marn, es preciso que la célula hospedadora esté activada. Este último proceso puede no estar necesariamente relacionado con la expresión franca de los marcadores clásicos de activación de la superficie celular. A este respecto, la activación de la expresión del VIH desde el estado latente depende de la interacción de diversos factores celulares y víricos. Tras la transcripción, el marn del VIH es traducido a proteínas que sufren modificaciones mediante glucosilación, fosforilación, y escisión (6). La partícula vírica se forma por el ensamblaje de las proteínas, las enzimas y el ARN genómico del VIH en la membrana plasmática de la célula. Se produce la salida de la progenie de viriones a través de la membrana celular, donde el núcleo adquiere su cubierta externa. La proteasa codificada por el virus cataliza entonces la escisión del precursor gag-pol para dar lugar al virión maduro. El progreso por el ciclo de replicación del virus está influido de manera profunda por diversos productos génicos reguladores víricos. De manera semejante, cada punto en el ciclo de replicación del virus es un blanco real o potencial para la intervención terapéutica (6) FISIOPATOLOGÍA La enfermedad causada por el VIH es la profunda inmunodeficiencia, que se deriva sobre todo de un déficit progresivo, cuantitativo y cualitativo, de la subpoblación de linfocitos T colaboradoras. Estás células se caracterizan por tener en su superficie la molécula CD4, que como ya se describió con anterioridad es el principal receptor celular del VIH (6). Se han descrito varios mecanismos que ocasionan la disfunción inmunitaria de las células T CD4+ y la reducción en el número de las mismas; éstos incluyen infección directa y destrucción de dichas células por VIH y la eliminación de células infectadas por el sistema inmunitario, así como los efectos indirectos, como el agotamiento inmunitario por la activación celular aberrante y la activación de la muerte celular inducida (6). Algunas manifestaciones del SIDA, como el sarcoma de Kaposi y los trastornos neurológicos, no pueden explicarse del todo por los efectos inmunodepresores del VIH, ya que estas complicaciones pueden aparecer antes de que se desarrolle un deterioro inmunitario grave (6). Los efectos patógenos del virus y los fenómenos inmunopatogénicos que se producen durante la evolución del SIDA, se combinan de una forma compleja desde el momento de la infección inicial hasta el desarrollo de un estadio avanzado de la enfermedad (7) INFECCIÓN PRIMARIA Y VIREMIA INICIAL Los fenómenos que se asocian con la infección primaria del VIH probablemente son esenciales para la evolución ulterior de la enfermedad. La diseminación temprana del virus en los órganos linfoides, en particular el tejido linfoide relacionado con el intestino (GALT) es un factor importante en el establecimiento de la infección - 8 -

18 crónica y persistente. La infección inicial de células susceptibles puede variar en cierta medida con la vía de infección. Los virus que penetran directamente al torrente sanguíneo a través de sangre o hemoderivados infectados probablemente se eliminen de la circulación a través del bazo y de otros órganos linfoides, donde se inician las infecciones focales primarias, seguida de diseminación amplia a través de otros tejidos linfoides, en particular GALT, lo que conduce a un brote de viremia (6). Las células dendríticas expresan diversos tipos de receptores de lectina tipo C en su superficie, una de las cuales se denomina DC- SIGN la cual se une con gran afinidad a la proteína gp120 de VIH y puede retener partículas infecciosas por días. Es por eso que las células dendríticas pueden atrapar el VIH y mediar la transinfección de las células T CD4+. Estos mecanismos tal vez operan en seres humanos cuando el VIH penetra en forma local y se encuentra en las células dendríticas mucosas a través de la vagina, recto o uretra durante el coito mediante la porción proximal del aparato digestivo por la deglución de leche materna infectada o rara vez semen o líquidos vaginales (6). En la infección primaria por VIH, la replicación del virus en las células T CD4+ intensifica la preparación o inicio de la respuesta inmunitaria específica contra VIH con un brote de viremia como consecuencia de la rápida replicación del virus en células susceptibles de órganos linfoides con la subsiguiente diseminación del virus al encéfalo y otros tejidos (6). Los individuos que experimentan el síndrome del VIH agudo, que aparece en grados variables en cerca de 50% de los individuos con infección primaria, presentan una viremia intensa con mediciones de millones de copias de ARN de VIH/ml que dura varias semanas. Los síntomas se parecen a los de una mononucleosis aguda y guardan buena correlación con la existencia de la viremia. La mayoría de los pacientes tienen cierto grado de viremia durante la infección primaria, que favorece la diseminación del virus por el tejido linfoide, aunque estén asintomáticos o no recuerden haber sufrido síntomas. Parece que el grado inicial de la viremia en la infección primaria por el VIH no determina necesariamente la velocidad de progresión de la enfermedad (6) ESTABLECIMIENTO DE LA INFECCIÓN CRÓNICA La infección por el VIH es relativamente única en el marco de las infecciones víricas humanas por el hecho de que, a pesar de las enérgicas respuestas de la inmunidad humoral y celular, el virus no es eliminado totalmente del organismo. En cambio, se desarrolla una infección crónica que se mantiene con diversos grados de replicación - 9 -

19 del virus durante una mediana de aproximadamente 10 años antes de que el sujeto manifieste una enfermedad clínica, lo que resulta característico de la enfermedad por el VIH. Es raro que el VIH mate al hospedador durante la infección primaria. Ciertos virus, como el Virus del Herpes Simple (7) no se eliminan por completo del cuerpo después de la infección sino que más bien entran en un estado de latencia; en estos casos, dicho estado se acompaña de una latencia microbiológica. No es esto lo que sucede en el caso de la infección por el VIH como se ha venido describiendo. También puede observarse la cronicidad acompañada de una replicación persistente del virus en ciertos casos de infección por el Virus de la Hepatitis B y Hepatitis C; sin embargo en estas infecciones el sistema inmunológico no es la diana del virus (7). La capacidad del VIH para evadir la eliminación y el control por el sistema inmunológico es inherente al establecimiento de la cronicidad de la infección por el virus. Existen diversos mecanismos por medio de los cuales el virus logra evadirse (6). Un aspecto fundamental es el establecimiento de un nivel sostenido de replicación, asociado con la generación de diversidad vírica por medio de mutaciones, lo que proporciona un mecanismo para evadir el control y eliminación por acción del sistema inmunitario (6). La tasa elevada de replicación del virus y su mutación sostenida contribuyen a la incapacidad del anticuerpo neutralizante para frenar el virus que se encuentra en un individuo (7). Sumado a esto, estudios recientes indican que el agotamiento de las células efectoras durante la activación inmunitaria prolongada se asocia con la expresión de la molécula 1 de muerte programada sobre células activadas y su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2 sobre las células presentadoras de antígenos. Esta interacción ocasiona una señal parcialmente reversible para la muerte celular, para su disfunción o para ambas. Otro mecanismo por medio del cual el VIH evade al control del sistema inmunológico es la disminución de las moléculas de antígeno leucocítico humano (HLA) de la clase I sobre la superficie de las células infectadas por el virus, provocada por la proteína Nef vírica y resulta en una incapacidad de los linfocitos T citoliticos (CTL) CD8+ para reconocer y eliminar a la célula infectada (6). El principal objetivo de los anticuerpos neutralizantes de VIH son las proteínas de envoltura gp120 y gp41 (7). El VIH emplea tres mecanismos para evitar las respuestas de neutralización: hipervariabilidad en la secuencia primaria de la envoltura, glucosilación de la envoltura y ocultamiento conformacional de los epitopos de neutralización (6)

20 La célula T CD4+ es de importancia crítica para conservar la integridad de las reacciones inmunológicas. El VIH infecta sobre todo a las células T CD4+ que le son específicas, de modo que la pérdida de estas reacciones celulares particulares contra el virus tiene consecuencias negativas potencialmente profundas sobre el control inmunológico de la replicación vírica. Además, esta pérdida ocurre en etapas tempranas de la evolución de la infección (6). Otro método de las células infectadas con VIH para escapar de la eliminación por las CLT CD8+ es el secuestro de células infectadas en sitios con privilegios inmunitarios, como el SNC (7). Gracias a que el VIH evita ser depurado durante la infección primaria, se puede formar un gran fondo de reserva de células en estado de infección latente que no pueden ser eliminadas por los CTL específicos del virus. Por ello, a pesar de la potente respuesta inmunitaria y de la intensa regulación negativa de la replicación vírica que sigue a la infección primaria, el VIH consigue crear un estado de infección crónica con un grado variable de replicación vírica persistente (6). Prácticamente todos los individuos infectados por el VIH poseen una reserva de células T CD4+ en reposo en un estado de infección latente y dicha reserva probablemente actúa como al menos un componente del reservorio vírico persistente. La latencia posintegración en estas células consiste en que el provirus VIH se integra en el genoma de la célula y puede permanecer en este estado hasta que la señal de activación impulse la expresión de los VIH transcritos y en último término los virus con poder de replicación (7). Esta forma de latencia debe distinguirse de la latencia que ocurre antes de la integración cuando el VIH penetra en el interior de una célula T CD4+ en reposo y, en ausencia de una señal de activación, la transcripción inversa del genoma del VIH es limitada. Este periodo de latencia preintegración puede durar horas o días y si no se envía una señal de activación a la célula, el ADN provírico pierde su capacidad para iniciar una infección productiva. Si estas células son activadas, la transcripción inversa sigue adelante hasta completarse y el virus continúa su ciclo de replicación (6). El reservorio de las células con infección latente se repone nuevamente durante rebotes detectables menores de replicación vírica que pueden ocurrir en forma intermitente, durante los niveles bajos de replicación vírica persistente que los hace indetectables, incluso en pacientes en quienes en su mayor parte se tratan de manera exitosa; y durante rebotes mayores de viremia en pacientes cuyo tratamiento se interrumpe por una semana o periodos más prolongados

21 Se dispone de técnicas más refinadas para la medición de cifras extremadamente bajas de replicación vírica, y es claro que ocurre replicación vírica continua en niveles muy bajos en una proporción sustancial de individuos cuya carga vírica es indetectable mediante los análisis estándar de viremia en plasma (6). Los reservorios de células infectadas con VIH, latentes o en otra etapa, pueden existir en diversos compartimientos lo que incluye tejido linfoide, sangre periférica y SNC. Por lo tanto, este reservorio persistente de células infectadas en varias etapas de latencia y con cifras bajas de replicación vírica persistente son los principales obstáculos para la erradicación del virus en individuos infectados, pese a los resultados clínicos favorables que se han obtenido con el tratamiento antirretrovírico (6) RESPUESTA INMUNITARIA AL VIH La interacción entre el VIH y el organismo es enormemente compleja y no conocida perfectamente a nivel de los mecanismos inmunopatogénicos de la infección. El VIH ocasiona cuanto menos un cuadro paradójico ya que junto a la destrucción masiva y mantenida de linfocitos CD4 ocasiona fenómenos de activación linfocitaria (activación de linfocitos B, de linfocitos CD8+, producción anormal de mediadores solubles) en todos los estadios evolutivos de la infección. El VIH infecta fundamentalmente las células T CD4 que son esenciales en la respuesta inmunitaria y además presenta estrategias de escape que actúan con gran eficacia como se describe: la variabilidad genética, latencia-reactivación, existencia en santuarios-reservorios (15). Se sabe que la destrucción de los linfocitos no explica de un modo satisfactorio la inmunodeficiencia que se plantea desde los momentos iniciales de la enfermedad y aunque la presencia de fenómenos de apoptosis, de interferencia en la presentación de antígenos, de activación linfoide por productos del virus o la producción anormal de citoquinas son otros mecanismos que pueden contribuir al deterioro (6). En la actualidad se desconoce la totalidad de los mecanismos inmunopatogénicos que conducen a la inmunodeficiencia severa del SIDA REDUCCIÓN DEL NÚMERO DE LINFOCITOS CD4 El sello distintivo del VIH es un defecto en la inmunidad mediada por células, característicamente relacionada con una reducción en el número y función de los linfocitos T CD4. Éstos se encuentran separados desde el punto de vista funcional en subgrupos T H 1 que producen interferón-γ (IFNγ) e IL-2, y el subgrupo T H 2 el cual produce IL-4, IL-6 e IL-10. En la infección avanzada por VIH, el número de células del subgrupo T H 1 se reduce en forma notable (15)

22 El número de células CD4 varía en gran medida en todas las etapas clínicas de la infección por VIH: en ocasiones, individuos asintomáticos tienen cantidades muy bajas, en tanto que rara vez las cifras son normales en los individuos con VIH (15). La cantidad de células CD4 tiene valor pronóstico: el riesgo de progresión a SIDA en un intervalo dado de tiempo se incrementa conforme se reduce el recuento de células CD4. La cuantificación de los linfocitos CD4, puede proporcionar una guía para el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas y neoplasias en un individuo, tema que se discute más adelante. La proporción de células CD4:CD8 invariablemente se invierte como consecuencia de la reducción en el número de linfocitos CD4 (16). Sin embargo, diversos trastornos, incluyendo la infección por Virus de Epstein-Bar, virus de la Hepatitis B y el citomegalovirus, pueden causar inversión de la proporción CD4:CD8 debido principalmente a incremento en el subgrupo CD8. Así, esta proporción no es de utilidad diagnóstica (6) RESPUESTAS PROLIFERATIVAS DE CÉLULAS T Las respuestas proliferativas normales de los linfocitos T CDC4 a antígenos solubles (p. ej., toxoide tetánico) y mitógenos (p. ej., fitohemaglutinina) están deteriorados en los individuos infectados con VIH, en especial en aquellos con SIDA (15). Esta anomalía puede deberse a la pérdida selectiva de un subgrupo de linfocitos CD4, la presentación defectuosa de un antígeno por los monocitos-macrófagos o una supresión viral directa de la función de los linfocitos CD4. A diferencia de los individuos que experimentan progresión de la infección por VIH, aquellos con enfermedad no progresiva a largo plazo con frecuencia tienen actividad proliferativa CD4 específica contra VIH (15). Las respuestas a los mitógenos tienden a variar en los individuos infectados con VIH, y se afectan con menor intensidad que las respuestas a antígenos. Estas últimas requieren la interacción de las moléculas CD4 en la superficie del linfocito con las moléculas MHC clase II, lo que no sucede de manera estricta en las respuestas a los mitógenos. La glicoproteína gp120 de la cubierta de VIH se une a la molécula CD4 y su presencia puede interferir con la interacción con la molécula MHC (por sus siglas en inglés: complejo mayor de histocompatibilidad) clase II, lo cual explica por qué las respuestas a los mitógenos se encuentran menos alteradas que las respuestas a los antígenos (15) RESPUESTAS DE LOS LINFOCITOS CITOTÓXICOS Las células infectadas con VIH proporcionan un objetivo para la lisis de diversos tipos de células citotóxicas, incluyendo linfocitos citotóxicos restringidos por MHC, células asesinas naturales no restringidas por MHC, y células activadas por linfocinas. Las respuestas de los

23 linfocitos T citotóxicos (CD8 o CD4) y la actividad de las células asesinas naturales están presentes pero son cuantitativamente defectuosas en las células provenientes de individuos infectados con VIH en etapas tardías de la infección (15). Los individuos infectados con VIG que no muestran progresión a largo plazo tienen con frecuencia cifras elevadas de precursores de Linfocitos T específicos contra VIH con una amplia especificidad, lo cual incluye identificación de las proteínas centrales de VIH, en comparación con las respuestas de Linfocitos T en individuos que muestran progresión de la enfermedad. La progresión de la enfermedad por VIH puede deberse a mutación en los epitopos de reconocimiento de los Linfocitos T, lo que produce escape de mutantes que evitan el control por los Linfocitos T (15). Si bien el número de células asesinas naturales es relativamente normal en comparación con la de los testigos no infectados, la unión de estas células a sus objetivos no se ve afectada, y su capacidad citotóxica se disminuye de manera moderada. Las células CD8 citotóxicas destruyen a las células infectadas con el mismo tipo de MHC clase I que expresan proteínas de VIH (de la cubierta, centrales y algunas proteínas reguladoras) (15). Además de esta vía citotóxica, los linfocitos CD8 pueden suprimir la replicación de VIH en los linfocitos CD4 a través de la producción de factores solubles (15) RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B La activación policlonal de las células b produce la hipergammaglobulinemia que con frecuencia se encuentra en individuos infectados con VIH, lo que ocasiona incrementos séricos de IgG e IgM (15). Esta secreción espontánea de inmunoglobulinas por las células B no siempre está presente. El suero de individuos infectados con VIH contiene concentraciones elevadas de anticuerpos que reaccionan con monómeros de las glicoproteínas de la cubierta del VIH, en especial gp120. Sin embargo, estos anticuerpos reaccionan mal con las glicoproteínas originales de la cubierta que se presentan en la superficie del virión. Ha sido particularmente difícil neutralizar la infectividad de los principales VIH aislados (15). Se ha determinado que se afectan las respuestas proliferativas de las células para mitógenos específicos de éstas, que son independientes de células T. Pese a la depresión en la función de las células T cooperadoras y las anomalías de la inmunidad humoral, los individuos infectados con VIH en las etapas precoces de la infección a menudo presenta una respuesta apropiada de anticuerpos a las vacunas utilizadas comúnmente. Sin embargo, conforme progresa la enfermedad se observa reducción en la respuesta a las vacunas de hepatitis B, neumocócica y de influenza (15)

24 La vacunación incrementa la carga viral del VIH (15), como se describe más adelante en el apartado de Determinación del ARN del VIH, cuya función inmunitaria permite el desarrollo de una respuesta específica a la vacuna. Los monocitos-macrófagos infectados con VIH son un reservorio importante del virus. La fagocitosis y destrucción de los microorganismos, la presentación de antígenos y la quimiotaxia se ven moderadamente afectadas. Los macrófagos participan en la patogenia de la demencia relacionada con SIDA, la cual es probable que esté mediada por la secreción de ácido quinolínico que resulta ser tóxico para las neuronas OTRAS RESPUESTAS INMUNITARIAS Otros parámetros inmunitarios anómalos incluyen la reducción en la producción de linfocinas (particular IL-2 e IFNγ) reduciendo la expresión de receptores de IL-2 e incrementando la concentración de complejos inmunitarios circulantes TRANSMISIÓN La literatura describe diversas maneras en las que alguien puede infectarse con el VIH. Estas vías están bien definidas tanto para relaciones Homosexuales como Heterosexuales, por medio de sangre y sus hemoderivados, por contacto de la madre infectada a su hijo durante el parto, a través de la leche materna. A continuación se describirán estas vías de transmisión TRANSIMISIÓN SEXUAL Las relaciones sexuales sin protección son la vía de transmisión más importante de infección por VIH en el mundo. Aun cuando se estima que el sexo anal receptivo tiene el mayor riesgo de infección, también se ha descrito la infección después de un contacto único de penetración. La presencia de otras enfermedades de transmisión sexual incrementa el riesgo de infección por VIH (6). A menor carga viral, el paciente será menos infeccioso. Un estudio prospectivo de 415 parejas discordantes para VIH en Uganda (9) mostró que hubo 90 infecciones nuevas en un período máximo de 30 meses, y ninguna provino de una pareja con una carga viral menor a 1500 copias/ml. Aunque respecto a este estudio, es importante mencionar que no siempre hay correlación entre la concentración de la carga viral en la sangre con la de otros fluidos corporales. Por tanto, el riesgo individual aún es difícil de calcular. Además, los pacientes infectados por VIH no están protegidos de la superinfección con nuevas cepas virales (9). A mayor carga viral, el paciente será más infeccioso. Esto es particularmente cierto para los pacientes durante la infección aguda por VIH (9). En este período, el virus se replica extensamente en ausencia de cualquier respuesta inmune de adaptación detectable, y

25 alcanza concentraciones superiores a 100 millones de copias RNA/ml de VIH-1 (6). El sexo oral es un modo mucho menos eficiente para la transmisión de VIH que el coito anal como receptor. Está bien definida la incidencia de transmisión de la infección por sexo oral entre parejas discordantes para la infección por VIH es muy baja (8). Por lo tanto, la suposición de que el sexo oral como receptor es completamente seguro no es del todo correcta TRANSIMISIÓN POR LA SANGRE Y HEMODERIVADOS Respecto a la transmisión por hemoderivados, es una manera bastante rara de transmisión del VIH, debido a que desde 1985 se realizan pruebas de screening a todos los componentes sanguíneos destinados a transfusión. El primer caso de SIDA relacionado con transfusiones se reportó en 1982, y para el final del año 2005 más de 9300 individuos en Estados Unidos sobrevivieron a la enfermedad ocasionada por la transfusión de hemoderivados o tejidos trasplantados contaminados por el virus (6). Se calcula que 8000 a individuos en Estados Unidos con hemofilia u otros trastornos de la coagulación fueron infectados con VIH al recibir plasma fresco congelado o concentrados de factores de coagulación contaminados con VIH; hacia el final del año 2005, más de 5400 de estos individuos habían desarrollado SIDA. Las transfusiones de sangre total, de concentrados de eritrocitos, de plaquetas, de leucocitos, y de plasma son capaces de transmitir la infección. En cambio, la gammaglobulina hiperinmunitaria, la inmunoglobulina de la hepatitis B, la vacuna para la hepatitis B obtenida del plasma y la inmunoglobulina Rh 0. No se han asociado con la transmisión del VIH. Las técnicas que se utilizan para el procesamiento de estos productos inactivan o eliminan el virus. A la fecha se calcula que el riesgo de infección por VIH en Estados Unidos a través de transfusión de hemoderivados es de 1:1.5 millones (6) de donaciones, esto quiere decir que dentro de las 15 millones unidades de sangre recolectaras destinadas para transfusión, 10 unidades se encuentran infectadas por el VIH. Pese a los mejores esfuerzos de la ciencia, no es posible eliminar por completo el riesgo de transmisión de VIG relacionada con la transfusión, porque la tecnología actual no puede detectar el ARN del virus en las primeras 2 semanas después de la infección por el bajo nivel de viremia que existe (8)

26 No ha habido ninguna documentación de algún caso de transmisión del VIH-2, sin embargo, los métodos de detección del virus están destinados para identificar ambos tipos: VIH-1 y el VIH-2 (6). Se ha documentado un pequeño número de casos de transmisión de VIH a través del semen utilizado para inseminación artificial u en tejidos utilizados para trasplante de órganos CONTAGIO POR EL MEDIO LABORAL: PERSONAL SANITARIO Y DE LABORATORIO Se ha documentado un riesgo laboral pequeño pero claro de transmisión del VIH entre los profesionales sanitarios, el personal de laboratorio y, posiblemente, de otras personas que manipulan las muestras de los pacientes con infección por el VIH, sobre todo si manipulan objetos punzantes. Desde que se inició a realizar pruebas para la detección del VIH en 1985, se han reportado únicamente 54 casos en donde se ha demostrado que fue por causa laboral, y 134 casos que posiblemente fue debido a una exposición ocupacional, en Estados Unidos (9). La exposición para el personal sanitario para infección por VIH incluye las lesiones percutáneas (p. ej., por aguja, objetos punzocortantes) o el contacto de mucosas o piel no intacta con sangre, tejidos u otros líquidos corporales potencialmente infecciosos. El tema de la transmisión del VIH por objetos punzocortantes ha sido bien estudiada, y todos los estudios indican que el riesgo de transmisión del VIH después de los pinchazos en la piel con una aguja o un objeto punzante contaminados con sangre de un individuo con infección por VIH comprobada era de cerca de 0.3% y cuando la exposición es por las mucosas el riesgo se calculaba en un 0.9% (6). Los líquidos que se mencionan a continuación también se consideran potencialmente infecciosos: líquido cefalorraquídeo, sinovial, pleural, peritoneal, pericárdico, y amniótico. El riesgo de transmisión después de la exposición a líquidos o tejidos diferentes a sangre infectada con VIH no se ha cuantificado (6), pero tal vez sea notablemente inferior en comparación con la exposición a la sangre. Las heces, secreciones, nasales, saliva, esputo, sudor, lágrimas, orina y vómito no se consideran potencialmente infecciosos a menos que haya sangre visible (6) TRANSIMISIÓN MATERNOFETAL Y DEL LACTANTE La infección por el VIH se puede transmitirse desde la madre infectada hacia su hijo durante la vida fetal, en el momento del parto y durante a lactancia. El análisis vírico de los fetos abortados indica que el VIH puede transmitirse al producto durante el embarazo incluso desde el primero y el segundo trimestre. Sin embargo, el período de transmisión

27 alcanza su máximo en el periodo perinatal. Se estima que las proporciones de transmisión de madres hacia hijos fueron de 23-30% antes del nacimiento, 50%65% durante éste y de 12-20% durante la lactancia. La probabilidad de transmisión del VIH desde una madre al lactante, o al feto en ausencia de tratamiento antirretrovírico profiláctico para la madre durante el embarazo, dilatación y el parto, y para el feto después del nacimiento oscila entre el 15-25% en países industrializados y 25-35% en países en desarrollo (6). Se ha documentado que la carga viral tiene relación con el riesgo de infección durante la gestación. En un estudio realizado en Estados Unidos, con 552 mujeres embarazadas con producto único, la tasa de transmisión de la madre al producto fue de 0% en mujeres con menos de 1000 copias de ARN de VIH/ml en sangre, 16.6% en mujeres con 1000 a copias de ARN, 21.3% en mujeres con a copias/ml, 30.09% en mujeres con a copias/ml y de 40.6% en mujeres con más de copias de ARN (6). Sin embargo, no existe un umbral inferior por debajo del cual la transmisión nunca ocurra, porque otros estudios han reportado transmisión por mujeres con concentraciones de ARN vírico inferior a 50 copias/ml. La infección perinatal (vertical) por HIV se ha convertido en un hecho raro desde la introducción de la profilaxis antirretroviral de la transmisión y de las cesáreas electivas. Mientras que la transmisión vertical del HIV fluctuaba entre 15 y 20% de los EUA y en Europa, a principios de los años noventa, ahora suma sólo un porcentaje pequeño (10). Las infecciones por HIV posparto se evitan, siempre y cuando las madres infectadas con HIV no amamanten. Al mismo tiempo que se introdujo la profilaxis de la transmisión, también cambió el tratamiento de la infección por HIV. Hoy en día el embarazo ya no es una contraindicación para la terapia antirretroviral, mientras se tomen en cuenta las circunstancias maternas individuales. El HIV se transmite antes de las últimas semanas previas al nacimiento o durante éstas, en aproximadamente el 75% de los casos (10). Cerca del 10% de las infecciones verticales por HIV se presentan antes del tercer trimestre y el 10-15% se deben a la lactancia materna (10). Los partos prematuros y la ruptura prematura de las membranas se asocian con un aumento del riesgo de infección para el niño. Por esta razón, la reducción del nivel de viremia en plasma y una mejoría del estado inmune de las mujeres embarazadas son medidas profilácticas vitales. Si una madre recibe tratamiento con antirretrovirales, estos fármacos deben continuarse durante el parto, si es posible, en los intervalos planeados, con el fin de lograr el máximo efecto y de disminuir al mínimo el riesgo de desarrollar una resistencia (10)

28 Para la prevención general de la transmisión del HIV de madre a hijo, debe advertirse a las mujeres embarazadas el no usar drogas intravenosas ni practicar sexo sin protección, debido al aumento del riesgo de transferencia del HIV en estos casos. Además de la terapia antirretroviral indicada u opcional para la madre, deben seguirse las siguientes reglas con respecto a la quimioprofilaxis 1) Profilaxis antirretroviral antes y durante el parto 2) Cesárea electiva antes de iniciarse el trabajo de parto, debido a que el parto vaginal con una carga viral > 1,000 copias/ml de RNA del HIV aumenta el riesgo de transmisión (10) 3) Quimioprofilaxis posnatal de los recién nacidos 4) No practicar la lactancia materna TRANSMISIÓN POR OTROS LÍQUIDOS CORPORALES Aunque el VIH por lo general se puede aislar en títulos bajos a partir de la saliva en una pequeña proporción de los individuos infectados, no se cuenta con pruebas convincentes de que la saliva pueda transmitir esta infección, ya sea por besar a otras personas. Se han documentados casos de infección por mordeduras humanas, pero esto es raro, solamente se han informado 4 casos mundialmente (4). Aunque el virus puede identificarse e incluso aislarse prácticamente en todos los líquidos corporales, no hay pruebas de que el VIH se transmita como consecuencia de contacto con las lágrimas, el sudor o la orina. A pesar de ello, ha habido casos aislados de infección en los que el VIH se transmite por medio de líquidos corporales que pueden haber estado contaminados o no con sangre CLASIFICACIÓN El sistema de clasificación actual de la CDC para pacientes infectados con VIH, ubica a las personas con base en las enfermedades asociadas con la infección con VIH y los recuentos de linfocitos T CD4+ (7). El sistema se basa en tres niveles de recuento de los linfocitos y en tres categorías clínicas. Con este sistema, cualquier paciente con infección por el VIH con un recuento de linfocitos TCD4+ menor de 200ul sufre, por definición, el SIDA, sin importar si presenta o no los síntomas de una o varias enfermedades oportunistas. Una vez que los enfermos entran en la situación clínica definida como categoría B, su enfermedad no puede volver ya a la categoría A, ni siquiera en caso de que el cuadro ceda; lo mismo sucede con la categoría C en relación con la B (7). La definición de SIDA es compleja y amplia y no se estableció para la atención práctica de los pacientes sino con fines de vigilancia. Así, el médico no debe concentrarse en si el paciente satisface o no la definición estricta de SIDA, sino en percibir la enfermedad por VIH como una gama que va de la infección primaria, con o sin síndrome agudo, a la etapa asintomática y a la enfermedad avanzada

29 Tabla 5.2 Clasificación de la Infección por VIH Referencia: CDC 1994 Clasificación revisada para la infección del virus de la inmunodeficiencia humana. Morbility and Mortality Weekly Report, 1994: 43: DIAGNÓSTICO Y VIGILANCIA DE LOS PACIENTES CON VIH La conciencia de la infección de VIH de cada persona, es el prerrequisito para hacer un mejor uso de las pruebas disponibles más recientes. Es por lo tanto, recomendado someterse a consejería y pruebas de VIH después de una exposición potencial. En contraste con el pasado, la prueba de VIH ha tenido una inmensa relevancia terapéutica: se trata de identificar el mejor tiempo para iniciar terapia antirretroviral y en efecto prolongar considerablemente la calidad de vida. Un cambio de actitud hacia la prueba de VIH, ha tenido lugar en la última década; mientras que la prueba del VIH se consideraba antes como una amenaza principalmente contra los derechos de los ciudadanos, ahora en la era de los antirretrovirales, está obligado la consejería para la prueba de VIH, a fin de permitir el mejor manejo de la infección del paciente. Además del uso diagnóstico individual, la prueba de VIH es usada en un gran número de donadores de sangre en forma de screening, productos derivados de sangre, y en caso de trasplante de órganos, para garantizar la seguridad y mantener la vigilancia epidemiológica PRUEBAS DIAGNÓSTICAS El diagnóstico de la infección por VIH es hecha normalmente de forma indirecta, por ejemplo a través de la demostración de anticuerpos específicos de VIH. Estos anticuerpos son encontrados prácticamente en el 100% de las pruebas de pacientes infectados con VIH y constituye un marcador de la respuesta inmune humoral contra el agente (8). En contraste con otras enfermedades virales, los anticuerpos no tienen un efecto inmunoprotector que conduce a la inmunidad contra el VIH. Además del diagnóstico indirecto, basado en la detección de anticuerpos, el diagnóstico directo de la infección por VIH es también posible; ya sea a través de la demostración de la infección por el virus

30 (usando cultivos celulares) con antígenos virales (antígeno p24 con ELISA) o el ácido nucleico viral (genoma viral); la detección del genoma viral es actualmente, el método más usado, y no requiere laboratorios de alta seguridad, es más sensible que la detección del antígeno y permite su cuantificación (8). Para determinar el estatus de infección del paciente, se recurre a la detección del virus por métodos cualitativos (8) (resultados positivo/negativo), que se usa fundamentalmente bajo ciertas circunstancias, como por ejemplo una sospecha primaria de infección o en el caso de bebes recién nacidos de madres VIH-positivas. Así mismo, estudios cuantitativos del genoma viral han ganado una gran importancia, la determinación de la llamada carga viral, a través de la cuantificación de la concentración del ARN viral en plasma, ya que se ha convertido en una indispensable herramienta para las guías de terapia antirretroviral (8), como se comentará más adelante. El término de prueba de VIH, casi siempre se refiere a la prueba de detección de anticuerpos específicos contra VIH, como un marcador de infección (8). El diagnostico de VIH, requiere por lo menos de dos diferentes pruebas (8): Un test de screening Por lo menos una prueba confirmatoria La mayoría de test de screening son basados en el principio de ELISA (por sus siglas en inglés: Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas). Los test de screening deben ser extremadamente sensibles para minimizar el chance obtener un resultado falsonegativo, esto quiere decir que debe de ser capaz de detectar la poca actividad de los anticuerpos, por ejemplo durante el transcurso del establecimiento de la infección primaria. También debe de ser capaz de detectar anticuerpos dirigidos contra todos los tipos y subtipos del VIH. Si el resultado del screening es positivo, debe de ser confirmado por lo menos con una prueba confirmatoria (8). Para este propósito, existen múltiples pruebas, la más usada y la que se abordara en este trabajo de tesis, será el Western Blot o inmunofluorescencia PRUEBA DE SCREENING: ELISA Varias pruebas de ELISA están disponibles en el mercado. Aunque puede haber test de realización manual, también existen los test automatizados y así asegura economizar cuando se piensa realizar un gran número de pruebas

31 Se han diseñado diferentes formatos de ELISA, entre los que se pueden distinguir: ELISA de primera generación, Inicialmente, el antígeno de VIH ó el "virus completo", que era la base del diagnóstico, era obtenido a partir de cultivos celulares de VIH. Sin embargo estás pruebas tenían alta sensibilidad pero poca especificidad (8). Luego se desarrollaron las ELISA de segunda generación, las cuales utilizaron antígenos recombinantes preparados por ingeniería genética (8). En la mayoría de ELISAS, el antígeno viral se une a una llamada base sólida, Se adhiere el suero del paciente que contiene anticuerpos dirigidos específicamente contra estos antígenos, y es donde ocurre la unión antígeno-anticuerpo. Luego viene el paso del lavado que asegura que todos los constituyentes del suero que no se unieron, incluyendo todos los anticuerpos que no reconocieron el antígeno viral, sean removidos. Si el anticuerpo se unió al antígeno viral, este es detectado a través de la adición de un conjugado marcador de enzimas. Este conjugado puede ser o bien una segunda dosis de anticuerpos dirigidos contra las moléculas del anticuerpo humano antiglobulina o contra el antígeno viral (ocurre una reacción tipo sándwich que cambio el nombre al de 3era generación), y se une con la enzima. La ventaja de los de 3era Generación (8), es que son capaces de detectar toda clase de anticuerpos, incluyendo los IgM en la fase temprana. De nuevo vuelven a pasar por la etapa de lavado que asegura que todo el conjugado sea removido de la muestra. Finalmente el substrato es adherido, si en los pasos anteriores, el conjugado se había unido, este substrato es convertido por acción de las enzimas contenidas en el conjugado y cambia de color. La intensidad del color es medida y es proporcional a la actividad de los anticuerpos en la muestra. Los llamados ELISA de 4ta generación (8), combinan la detección de anticuerpos de VIH con el antígeno p24 del virus, con el fin de detectar el antígeno en la muestra de sangre, antes de la formación de anticuerpos, y así reducir el período de ventana. Los test de screening son extremadamente sensibles (casi el 100% 8 ), lo que significa que aunque exista una baja actividad de anticuerpos, por ejemplo en el establecimiento de la infección primaria, la prueba es capaz de detectar la infección. Una alta sensibilidad reduce el chance de un falso-negativo. Esta alta sensibilidad, causa una alta especificidad en los test de screening. El resultado del test, indica entonces, bajo una prueba poca especificidad, que la presencia de alguna sustancia en la muestra sea erróneamente medida como anticuerpo contra VIH. Así mismo, un resultado falso-positivo puede

32 ser causado por una estimulación inmune de algún tipo (infección viral aguda, embarazo, inmunizaciones, enfermedades autoinmunes). Actualmente, los test de screening tiene una especificidad de por lo menos un 99.5% (8), por ejemplo, de entre 4000 muestras negativas para VIH, un máximo de 20 pueden mostrar un resultado del test falso y en realidad sea positivo PRUEBA CONFIRMATORIA: WESTERN BLOT El Western Blot, es una metodología comúnmente usada para confirmar el resultado del test de screening cuando una muestra es positiva. El VIH es reproducido en cultivos celulares, luego es purificado y desnaturalizado. Entonces, las proteínas del virus son separadas de acuerdo a su peso molecular a través de electroforesis y luego son puestas en una membrana de nitrocelulosa. La membrana es cortada en varias tiras. Para realizar la prueba, la membrana es encubada con el suero del paciente. Si el suero contiene anticuerpos contra varias proteínas del virus, éstos se unen a las zonas en las tiras en los que los antígenos respectivos han sido colocados. Si la reacción antígeno-anticuerpo tiene lugar, es relevado usando un marcador de enzimas secundario, y marcando el substrato, causando el llamado marca de bandas en la tira donde se colocaron las proteínas. Las proteínas del VIH y sus correspondientes bandas en el Western Blot son designadas como p (por proteína) o gp (por glicoproteína). Entonces se puede dividir en 3 grupos: las glicoproteínas env o de envoltura: gp41, gp120 y gp160, las glicoproteínas nucleares o gag: p18, p24/25 y p55, y las proteínas pol o proteínas endonucleasas-polimerasas: p34, p40, p52 y p68 (8). Diferentes organizaciones han desarrollado varios criterios para la interpretación de la prueba de Western Blot para VIH. Con el fin de declarar un resultado positivo, la FDA (por sus siglas en inglés: La administración de drogas y alimentos) demanda reactivas las bandas p24, p34 o en su lugar la gp41, o gp 120/160. De acuerdo con la organización WHO (por sus siglas en ingles Organización Mundial de la Salud) se dice que un Western Blot es positivo cuando se encuentran reactivas 2 bandas env (8). Entre las desventajas del Western Blot, y las razones del porque no se usa como test de screening (8), es debido al alto precio, la demanda de consumo del producto, y la inevitable subjetividad a la hora de la lectura de las bandas y la interpretación del resultado

33 PRUEBAS DE SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON VIH Debido a que se trata de una infección crónica, y como se ha demostrado que ciertos parámetros cuantificables, son indispensables para determinar el camino del tratamiento del paciente con infección por VIH, se han desarrollado diferentes métodos y pruebas para guiar al médico y ofrecer un tratamiento adecuado. Debido a la estrecha relación que existe entre las manifestaciones clínicas de la infección por el VIH y el recuento de linfocitos TCD4 + ha hecho de la determinación de este último parámetro un elemento básico para evaluar a los individuos con infección por el VIH. Junto con los datos sobre los niveles del ARN del VIH en el suero o plasma, las cifras de linfocitos TCD4 + se convierte en un valioso grupo de datos para determinar el pronóstico y vigilar la respuesta al tratamiento RECUENTO DE LINFOCITOS TCD4 + El recuento de linfocitos TCD4 + es la prueba de laboratorio que generalmente se acepta como el mejor indicador de la competencia inmunitaria del paciente con infección por el VIH (6). Se ha comprobado que este parámetro, que es el porcentaje de linfocitos TCD4 + (determinado por citometría de flujo) multiplicado por la cifra total de linfocitos (determinado en el recuento leucocitario en una hematología), guarda muy buena correlación con la competencia inmunitaria. Los pacientes que tienen recuentos de linfocitos TCD4 + menores de 200/µl se encuentran en una situación de alto riesgo de contraer una infección oportunista (en especial por Pneumocystis jirovecii) y los que tienen recuentos inferiores a 50/µl se encuentran en una situación de alto riesgo de contraer una infección por citomegalovirus, micobacterias del complejo MAC (por sus siglas en inglés Mycobacterium avium complex) (6). Todo paciente que acaba de diagnosticarse portador del VIH, deben realizarse un recuento de células TCD4 + en el momento del diagnóstico y luego cada 3 a 6 meses (6,8). El inicio del tratamiento antirretroviral debe considerarse cuando el número de células TCD4 + desciende por debajo de 350/µl y un descenso del recuento de linfocitos TCD4 + mayor del 25% es una indicación para considerar un cambio en el tratamiento (6). En cuanto los pacientes tienen menos de 200 linfocitos TCD4 + /µl, deben someterse a la pauta profiláctica de la infección neumónica por P. jirovecii y una vez que el recuento desciende a menos de 50/µl, está indicada la profilaxis para el MAC (6). Como sucede con otras pruebas diagnósticas o de vigilancia, es aconsejable realizar por lo menos 2 pruebas de mediciones antes de realizar cualquier cambio en el tratamiento (6). En pacientes con hiperesplenismo o que han sido sometidos a esplenectomía, el porcentaje de células TCD

34 puede ser un indicador más fiable de la función inmunitaria que el recuento de células TCD4 + (6) DETERMINACIONES DEL ARN DEL VIH Gracias a las técnicas que permiten medir con exactitud pequeñas cantidades de ácidos nucleicos, la determinación en el suero o en plasma de los niveles del ARN del VIH se ha convertido en un componente esencial en la vigilancia de los pacientes con infección por el VIH. Las dos técnicas más usadas son: el análisis de la transcriptasa inversa de PCR (RT-PCR) y el análisis del ADN ramificado (badn) (6). Ambos análisis generan datos en la forma de número de copias de ARN de VIH/ml de suero o plasma. Los análisis estándar pueden detectar desde 40 a 50 copias de ARN de VIH/ml de plasma, en tanto que los análisis de investigación detectan cifras inferiores a una copia por mililitro (6). Aunque las primeras versiones de la prueba del badn generaban valores cercanos a 50% de los de la prueba RT-PCR, las versiones más recientes consiguen cifras prácticamente idénticas con ambas pruebas (6). Es usual describir como indetectable los niveles de ARN del VIH por debajo de estos valores discriminatorios, pero hay que abandonar este término porque es impreciso y porque da la falsa impresión de que la cifra de virus es cero. Utilizando técnicas de PCR modificadas más sensibles y estudiando los valores histícos y plasmáticos del virus se puede detectar ARN del VIH en prácticamente cualquier paciente con infección por el VIH. La determinación de los niveles del ARN del VIH a lo largo del tiempo ha sido de gran valor para definir la relación existente entre los niveles del virus y la velocidad de progresión de la enfermedad, las tasas del recambio vírico y la velocidad de progresión de la enfermedad, la relación entre la activación del sistema inmunitario y el momento de aparición de la resistencia a los fármacos antivíricos (6). Las determinaciones de ARN vírico están notablemente influidas por el estado de activación del sistema inmunitario y pueden variar de forma marcada en caso de que se produzcan infecciones secundarias o vacunación, es por ello, que se recomienda realizar por lo menos 2 mediciones antes de realizar cualquier cambio en el tratamiento (6,8). Las mediciones se deben de llevar a cabo al momento del diagnóstico y por lo menos cada 3 a 6 meses. Por lo general se recomienda iniciar tratamiento en los pacientes con más de copias de ARN del VIH/ml (6). Una vez instaurado el tratamiento, o después de introducir cualquier cambio en el mismo, hay que vigilar las cifras plasmáticas de ARN del VIH aproximadamente cada cuatro semanas hasta determinar la eficacia del régimen terapéutico por la consecución de una nueva cifra estable de ARN del VIH en plasma (6). En la mayor parte de los casos de tratamiento eficaz, esta cifra

35 será menor de 50 copias/ml y se suele alcanzar durante los seis primeros meses (6). Durante el tratamiento se deben vigilar las cifras de ARN vírico cada 3-4 meses para comprobar que su eficacia se mantiene (6) PRUEBAS DE LA RESISTENCIA AL VIH La disponibilidad de múltiples fármacos antirretrovíricos como opciones terapéuticas ha multiplicado el interés por la posibilidad de medir la sensibilidad del VIH de un paciente a los diferentes antirretrovíricos. Las pruebas de resistencia del VIH se pueden llevar a cabo mediante determinaciones del genotipo o del fenotipo (6). En las pruebas genotípicas se comparan los análisis de secuencias de los genomas de los VIH obtenidos de los pacientes con las secuencias de virus que tiene perfiles de resistencia conocidos (6). Las pruebas fenotípicas consisten en comparar el crecimiento de cepas procedentes del paciente con el crecimiento de las cepas de referencia de los virus en presencia o ausencia de diferentes fármacos antirretrovíricos (6). Una técnica fenotípica modificada se basa en la comparación entre las actividades enzimáticas de los genes de la transcriptasa inversa o la proteasa obtenidos por la clonación molecular de las cepas de los pacientes y las actividades enzimáticas de los genes procedentes de las cepas de referencia del VIH en presencia o ausencia de diferentes fármacos dirigidos contra dichos genes (6). Estas pruebas son excelentes para identificar que antirretrovíricos han sido utilizados anteriormente en un sujeto dado y sugerir cuáles podrán ser de utilidad en el futuro. Además del uso de pruebas de resistencia para ayudar en la selección de nuevos fármacos en pacientes con fracaso terapéutico desde el punto de vista virológico, también puede ser de utilidad para elegir un régimen inicial para individuos que no han recibido algún tratamiento. Esto es en particular en áreas geográficas con altos niveles de resistencia MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS ENFERMEDADES OPORTUNSITAS En esta sección se abordaran las infecciones oportunistas ya que no es el fin de la investigación, describir todas las manifestaciones clínicas, por lo que solamente se toma en cuenta las infecciones oportunistas más frecuentes en la población PNEUMONIA POR Pneumocystis jirovecii (PCP) PCP es una de las infecciones oportunistas más frecuente. Esta neumonía intersticial, de la cual, la mayoría de pacientes moría en los primeros años de la epidemia de VIH, es causada por el patógeno Pneumocystis jirovecii. Se descubrió en 1988, como un hongo inusual, pero en 1990 fue reconocido que cada anfitrión, cualquiera que sea,

36 tenía su propio tipo específico de Pneumocystis (8). Primeramente se describió y se aisló Pneumocystis carinii en ratas, y se generalizo este nombre, sin embargo, se reconoció que el tipo de Pneumocystis que afectaba al hombre no era el mismo que afectaba a las ratas, por lo que se cambió el nombre en el 2002 al de Pneumocystis jirovecii (8). La mayoría de pacientes diagnosticado con PCP no han sido tratados con antirretrovirales, incluso hoy en día, la mayoría de estos pacientes no saben de su estado de infección (o no lo querían saber). La PCP es una enfermedad que se debe tratar toda la vida, el cual debería de ser dirigida por una especialista en VIH. A menudo requiere ventilación mecánica, y todavía sigue siendo una enfermedad con alta tasa de mortalidad. La recaída que era bastante frecuente en el pasado, se ha convertido en una situación rara, gracias a la terapia antirretroviral y a la profilaxis. Esta infección tiende a formar tejido cicatricial en el pulmón, lo que predispone al paciente a las recaídas frecuentemente. Es una infección rara en los pacientes que tienen reconstitución del sistema inmune (8). El médico especialista en VIH, debe estar familiarizado con la tríada que esta infección provoca: tos seca, temperaturas subfebriles (febrícula), y el inicio gradual de disnea por esfuerzo (8). Aunque también se pueden presentar de manera asintomática. La triada permite casi siempre la diferenciación de una neumonía bacteriana (8). La pérdida de peso considerable en kilogramos, es también bastante frecuente. No es raro, encontrar un paciente que requiera repentinamente ventilación mecánica, aún con terapia antibiótica de amplio espectro. Si se sospecha de PCP en un paciente, el especialista debe examinar la frecuencia respiratoria, usualmente no se escucha nada en la auscultación, pero encontrar aftas orales es bastante común encontrar en los pacientes con PCP y es indicativo de esta infección. Se debe realizar una placa de rayos X y si es posible, una tomografía computarizada. En los rayos x se observara el clásico patrón de alas de mariposa que indica un infiltrado perihiliar. Así mismo, si en la tomografía no se observa ningún patrón patológico, pero existe la fuerte sospecha de infección, está justificado el inicio rápido del tratamiento incluso si aún no existe el diagnóstico establecido. Existe casi siempre una insuficiencia respiratoria parcial, el cual debe ser confirmado con el análisis de los gases arteriales. El lactato deshidrogenasa está usualmente elevado aunque puede tener un uso limitado como un parámetro para medir el curso de la enfermedad. Las muestras de esputo generalmente no son útiles, por lo que es necesario realizar un lavado broncoalveolar (8), que puede llevar a la detección de los pneumocystos, incluso después de varios días de tratamiento. Por lo tanto no es necesario esperar el resultado del

37 lavado broncoalveolar para iniciar el tratamiento. Nuevos enfoques de tratamiento incluye test de anticuerpos y la medición de S- adenosylmethionina, una sustancia que los Pneumocystos requieren pero que no produce. Los niveles de S-adenosylmethionina son significativamente bajos en pacientes con infección PCP (8). El tratamiento debe de instaurarse ante la sospecha de PCP. La terapia aguda debe de ser por lo menos de 21 días, la droga de elección es co-trimoxazole (una combinación de sulfametoxazol y trimetoprim denominada cotrimoxazol, patentada por la casa farmacéutica Roche). La dosis es de 3 tabletas de 960mgs, 3 veces al día, aunque estas altas dosis están asociadas a un alto rechazo por los síntomas gastrointestinales (12). Los casos severos deben de ser tratados con drogas intravenosas. Debido a la posibilidad del deterioro clínico, que es posible por el resultado de la explosión de los pneumoquistes dentro del alveolo, se puede medicar con 20-40mg de prednisona BID, con la coadministración de la terapia para PCP por 5-10 días (12). Las altas dosis de TMP-SMX requiere la evaluación constante del conteo leucocitario, electrolitos, función renal y transaminasas por lo menos 3 veces por semana (12). El principal problema en adición a la mielotoxicidad, problemas renales y hepáticos, incluye un rash que usualmente ocurre después de la segunda semana de tratamiento. Si esto ocurre, se aconseja interrumpir el tratamiento por 2-3 días, medicar con esteroides y antihistamínicos si es necesario, y reiniciar el tratamiento con otra alternativa de tratamiento. En caso de tratamiento alternativo se recomienda el uso de pentamidina intravenosa como droga de segunda elección (12). Los pacientes con menos de 200 células CD4+ (<14%) están en riesgo, por arriba de estos valores, la ocurrencia de CPC es rara. Así mismo, estos pacientes deben de tratarse profilácticamente, idealmente con TMP-SMX, una dosis diaria de 2 pastillas de 960mgs como dosis única (12). Esta dosis profiláctica también protege al paciente contra la toxoplasmosis cerebral CANDIDIASIS La candidiasis es una infección causada por un hongo formador de levaduras. Existen descritas, por lo menos 150 especies de cándida, pero solamente aproximadamente 20 causan enfermedad. La especie más frecuente es la Cándida albicans. Otras especies frecuentes (8) son: C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, son especies que tienen una respuesta baja frente al tratamiento convencional con azoles. Aunque se asume frecuentemente en la práctica diaria de la medicina, que existe resistencia (8) frente a los azoles en algunas especies, particularmente con las cepas de C. albicans

38 La candidiasis es un importante indicador de inmunodeficiencia y puede llegar a ser una razón para iniciar el uso de los antirretrovirales, incluso con un buen estatus del sistema inmune. La candidiasis esofágica e incluso candidiasis oral, ocurren frecuentemente acompañadas de otras infecciones oportunistas (8). Hay que tener presente que la fiebre no es un síntoma clásico de la candidiasis, y es una indicación particular para estar en alerta. Si el estatus inmune se encuentra en óptimo desempeño, se debe de recordar que también existen otras causas de las típicas lesiones en algodón, como el alcoholismo y el tratamiento con esteroides, son dos causas de las muchas razones que existen para esta enfermedad. La candidemia es rara en los pacientes infectados con VIH, incluso con una inmunodeficiencia severa (8). La orofaringe es la más frecuentemente afectada, con lesiones en capa de algodón, alteración del gusto, y algunas veces con sensación de ardor o quemadura en la lengua, placas no adherentes en la mucosa oral, lengua y orofaringe son definitivas de este diagnóstico (8). Ocasionalmente puede ocurrir la llamada Candidiasis Atrófica, donde se presenta solamente con una mucosa eritematosa. La candidiasis esofágica ocurre usualmente con la participación de la orofaringe, pero en cerca de 1 a 3 casos no hay participación de la boca (8). Es frecuente que se presenten con disfagia (pueden beber bien, pero presentan molestias con la comida solida) y también con dolor retroesternal. Algunos pacientes manifiestan nausea, aunque los episodios de vómito son raros. El diagnóstico puede basarse solamente con la apariencia clínica, los laboratorios y cultivos no son necesarios (8). Sin embargo la caracterización con cultivo y la sensibilidad frente a los antibióticos es requerida cuando los tratamientos convencionales con itraconazol y fluconazol han fallado. Es importante mencionar que la candidiasis oral no se debe confundir con la Leucoplasia Vellosa Oral (8). Donde las lesiones de la Leucoplasia Vellosa Oral no se pueden retirar de la lengua mientras que la candidiasis si son lesiones que son fáciles de remover. La cándida esofágica también se puede diagnosticar con clínica. Disfagia, dolor retroesternal y candidiasis oral pueden hacer el diagnóstico probable. El Fluconazol empírico puede reducir costos. Mientras que la endoscopía superior se realiza solamente si las lesiones persisten después de haber recibido tratamiento convencional (8), esto es para distinguir la resistencia frente al fluconazol de las lesiones esofágicas, para descartar la candidiasis del herpes por Citomegalovirus en esófago, se logra tomando muestras de las lesiones en el esófago a través del endoscopio. Así mismo la

39 determinación de los anticuerpos séricos o el antígeno no siempre es necesaria. Con un status inmune relativamente bueno y la presentación de primera vez, el tratamiento con antimicóticos tópicos (enjuagatorios) pueden ser útiles. Sin embargo, el tratamiento sistemático debe ser utilizado, es más efectivo y previene las recaídas durante más tiempo. El fluconazol es el tratamiento de elección (8), con dosis por 1 semana es usualmente suficiente. Si los síntomas persisten por más de una semana, se puede intentar aplicar el fluconazol con una torunda en las lesiones orales y se debe de aumentar la dosis a 800mg (8). El Itraconazol debe de usarse solamente si el segundo intento de tratamiento con fluconazol falla o cuando la cepa no sea albicans. Aunque la suspensión de itraconazol es más efectiva que la de fluconazol, no se puede utilizar como medicamento de primera línea (8) porque posee múltiples interacciones con otros medicamentos. En casos de toparse con una cepa multirresistente a los azoles, se puede utilizar la alternativa de anfotericina B. Este problema puede desaparecer con una buena adecuación del tratamiento antirretroviral, debido a la reconstitución del sistema inmune. Hasta la fecha, no se ha demostrado ningún beneficio para la profilaxis de Cándida. En casos leves se recomienda utilizar tratamiento tópico como la suspensión de la nistatina 5 veces al día. El tratamiento de elección es con Fluconazol, en casos de candidiasis oral se recomienda utilizar 1 pastilla de 100mg diarias por 5-10 días (12). Y en caso de candidiasis esofágica se recomiendo una pastilla de 200mg 1 vez al día por 5-10 días (12). El tratamiento alternativo consiste en Itraconazol 1-2 capsulas de 100 mg dos veces al día por 5-10 días (12) TUBERCULOSIS La tuberculosis ha tenido un gran impacto a nivel mundial en la morbilidad y mortalidad en la infección por VIH, más que otras infecciones oportunistas. De hecho, el aumento en la incidencia de la tuberculosis en varias regiones del mundo está estrechamente relaciona con la epidemia del VIH. Aproximadamente 1/3 de los 40 millones de gente infectada con VIH están coinfectados la bacteria Mycobacterium tuberculosis (8). La prevalencia de VIH en pacientes con tuberculosis de África se ha reportado en alrededor de 40% y la incidencia (8) de VIH es más de 8 veces en pacientes VIH positivos como en VIH negativos. Recientemente, la coinfección de los dos

40 patógenos se ha convertido en una enfermedad más frecuente en el este de Europa y en Asia. El tratamiento de la coinfección en pacientes con antirretrovirales y antituberculosos simultáneamente es complicado, debido a la variedad de interacciones medicamentosas y efectos adversos. Se ha descrito que pueden existir varias infecciones oportunistas, incluyendo otras cepas de Micobacteria, en varias etapas de la enfermedad por VIH, los pacientes pueden desarrollar Tuberculosis en cualquier estado de la enfermedad, sin tener en cuenta los niveles de células TCD4 presentes en la circulación. Más del 50% de los casos con tuberculosis pulmonar (8), ocurren en pacientes con conteos de CD4 de más de 200 células/µl en sangre periférica. Los factores que llevan a la reactivación de la tuberculosis en pacientes con infección por VIH aún no se ha determinado con detalle. El riesgo de desarrollar tuberculosis en pacientes con tuberculosis latente es alrededor del 8% por año en pacientes con VIH infectados comparados con 5-10% en pacientes VIH-negativos (8). Cuando la tuberculosis latente es reactivada en estados tempranos de la infección por VIH; las manifestaciones clínicas de la tuberculosis se asemejan a la de los pacientes con VIH negativos con las manifestaciones clínicas cardinales de fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso. En la tuberculosis pulmonar, la presentación típica de los pacientes VIH positivos con conteos de células CD4+ por arriba de 200/µl es un infiltrado en lóbulos superiores con o sin excavaciones. El bacilo puede ser fácilmente detectable en esputo. A medida que progresa la inmunodeficiencia, las presentaciones no cavernosas atípicas o pleuritis tuberculosa se vuelven más prominentes y evidentes (8). La prueba de esputo es positiva en aproximadamente 5% de los casos cuando el infiltrado no es visible (8) en una placa de rayos X estándar. Con una inmunodeficiencia progresiva, la diseminación hematológica y linfática es más común, llevando a una presentación clínica diseminada o una localización extrapulmonar. Debido a que es necesaria la participación de las células TCD4+ para la formación del granuloma, estás características están usualmente ausente en el examen histopatológico del tejido de estos pacientes. La tuberculosis extrapulmonar ocurre predominantemente en pacientes coinfectados con conteos de células CD4+ por debajo de 200/µl (8). La característica más común de la tuberculosis extrapulmonar es la linfadenopatía cervical (8). Los nódulos son firmes, y característicamente no son dolorosos a la palpación. La formación de abscesos y fístulas que drenan, así también como fiebre y malestar general es común encontrar

41 La meningitis tuberculosa se presenta frecuentemente con síntomas prodrómicos inespecíficos, como cefalea, nausea y vómitos seguido de la elevación de la temperatura y síntomas clínicos de irritación meníngea. Las meninges basales, están a menudo involucradas y las ramas de los nervios del III y VI par están también involucradas. Pueden ocurrir episodios de convulsiones, y en caso de duda, se debe de realizar una punción lumbar sin demora. En pacientes febriles, con dolor abdominal y ascitis, la tuberculosis abdominal se debe de incluir entre los diagnósticos diferenciales. Otras manifestaciones extrapulmonares de la tuberculosis incluyen: la pericarditis, osteoartritis, y la tuberculosis urogenital o dérmica (8). Prácticamente cualquier órgano puede estar involucrado. Los pasos para el diagnóstico de tuberculosis en pacientes con VIH, no difieren de los que se usan para los pacientes inmunocompetentes. Entre los diagnósticos diferenciales, se debe de descartar enfermedades causadas por micobacterias no tuberculosas, como cryptoccocosis, histoplasmosis, sarcoidosis, linfoma y tumores sólidos malignos. El diagnóstico se puede hacer por clínica, microbiología y radiología (8). El esputo y otras muestras biológicas son evaluados para buscar la presencia de bacilos. La sensibilidad y especificidad de la microscopia para el esputo es baja. Aproximadamente 5,000-10,000 micobacterias/ml son necesarias para el diagnóstico microscópico en una muestra (8). En casos no complicados, la tuberculosis puede ser tratada exitosamente con un esquema rutinario de 6 meses de terapia. Los medicamentos de primera línea (8) incluyen rifampicina, isoniazida, etambutol, pirazinamida y estreptomicina. La isoniazida y rifampicina son los más potentes de estos medicamentos. Para evitar la resistencia a medicamentos, la tuberculosis activa debería de ser tratada inicialmente con una combinación de cuatro drogas. La terapia estándar es de 2 meses con rifampicina, isoniazida, etambutol y pirazinamida, seguido de 4 meses de rifampicina e isoniazida (8). La isoniazida debe de ser administrada en conjunto con piridoxina (Vit. B6) para prevenir el desarrollo de polineuropatía periférica (12). Ambas drogas están disponibles en preparados conjugados. La dosis de Rifampicina es dependiendo del peso del pacientes, siendo 600mg si es mayor de 50kg y de 450mg si es menor de 50kg (12). La isoniazida son 5mg/kg de peso del paciente, siendo 300mg la dosis máxima al día y debe de ser coadministrada con Vitamina B6 (12). Etambutol también se administra según el peso del paciente:

42 800mg/día si es 40-55kg el peso del paciente, 1.2grms/día si es de 56-75Kg el peso del paciente, y 1.6gms/día si el peso del paciente se encuentra entre 76-90kg (12). La Pirazinamida es una dosis de 30mg/kg/día (12) MICOBACTERIOSIS ATIPICA (COMPLEJO MAC) Micobacteriosis atípica es usualmente un sinónimo para la infección por el complejo de Mycobacterium avium. Aunque el complejo MAC está lejos de ser el patógeno más frecuente de las micobacterias. El complejo MAC se puede encontrar en diversas especies de animales, tierra y agua e incluso en comida. La profilaxis para la exposición no es posible TRATAMIENTO El desarrollo de la terapia antirretroviral, ha sido una de los progresos más dramáticos en la historia de la medicina. Hace un par de años, aproximadamente entre 1987 y 1990, había nacido una gran esperanza con el desarrollo y avances usando monoterapia contra el VIH, pero con el tiempo y por los resultados que aporto el estudio Concorde Study en 1994, donde afirmaban que la terapia no estaba siendo eficaz en controlar la infección (8), generó una nueva controversia y empezaron a realizarse nuevas investigación en la búsqueda de un esquema de tratamiento adecuado para controlar la pandemia que afecta a nivel mundial. La Zidovudina fue el primer medicamento antirretroviral probado en humanos en 1985, y fue introducido como tratamiento (8) en marzo de 1987 conjunto a grandes expectativas por parte de los médicos. Inicialmente, no pareció ser muy eficaz. Lo mismo pasó con los análogos de nucleósido Zalcitabina, Didanosina y Estavudina introducidos en 1991 y 1994 (8). La ausencia de un tratamiento substancial llevo a una decisión muy debatida, que por varios años persistió acerca de cuál análogo de nucleósido debería de usarse, cuando y, a que dosis. Muchos pacientes que habían sido infectados antes de 1980 habían empezado a morir. Los hospicios empezaron a establecerse, así también más apoyo para grupos y ambulancias con servicios dedicados para estos pacientes. El tema del SIDA se empezó a establecer entre la sociedad y el resultante de muerte era el factor común denominador. Sin embargo, a pesar de eso, habían empezado a desarrollarse en el campo de las infecciones oportunistas, medicamentos como clotrimoxazol, pentamidina, ganciclovir, foscarnet, y fluconazol que estaban salvando muchas vidas, aunque en corto plazo. Algunos médicos empezaron a soñar con el tema de la profilaxis en estos pacientes

43 Después, en septiembre de 1995, los resultados de los estudios DELTA y ACTG175 empezaron a llamar la atención (8). Se hizo evidente que la terapia combinada con dos análogos de nucleósido era más efectiva que la monoterapia. En efecto, las diferencias hechas en los criterios de valoración de estos estudios fueron bastante importantes respecto a los esquemas de tratamiento en aquel entonces. Ambos estudios demostraron que era potencialmente de gran importancia empezar inmediatamente tratamiento con dos análogos de nucleósido, en comparación con el uso de drogas únicas. Para ese mismo tiempo, el primer estudio con inhibidores de proteasa, una nueva clase de medicamentos, se había prolongado varios meses más. Los inhibidores de proteasa se habían diseñado en el laboratorio usando los conocimientos de la estructura moléculas del VIH y su proteasa. Datos preliminares, y varios rumores, afirmaban que estos nuevos medicamentos estaban listos para usarse. En otoño de 1995, tres compañías empezaron a liderar las ventas de estos nuevos medicamentos (8). El permiso de los estudio acerca de los nuevos medicamentos se llevó a cabo con una gran cantidad de esfuerzo, claramente con el objetivo de llevar el primer inhibidor de proteasa al mercado (8). Se inicio el monitoreo de estos con diferentes estudios, aplicándolo en diferentes clínicas que trataban pacientes con VIH. Todo este esfuerzo llevo a la rápida aprobación entre diciembre 1995 y marzo 1996, para los 3 inhibidores de proteasa, primero el Saquinavir, seguido del Ritonavir, y luego el Indinavir para el tratamiento del VIH (8). Desde el aparecimiento de la terapia Antirretroviral de Alta Eficacia en 1996, se ha demostrado ampliamente el beneficio de la misma, al disminuir de manera dramática la mortalidad asociada al SIDA. Los avances en disponibilidad de un número cada vez mayor de opciones de tratamiento, tanto con medicamentos de marca como con versiones genéricas de varios de ellos, algunos en combinaciones fijas que permiten la simplificación del tratamiento, nos permiten reevaluar los protocolos de tratamiento ARV del país. De acuerdo a la revisión acerca de la clasificación del paciente con VIH realizada unos temas anteriores, se puede concluir que la definición de SIDA, es todo aquel paciente que se posee menos de 200 células CD4+/ml y/o los que hayan presentado alguna infección oportunista. De acuerdo al Programa de enfermedades de transmisión sexual, VIH y SIDA, en un reporte publicado acerca de guías de tratamiento (12), proponen los criterios de inicio del tratamiento antirretroviral:

44 Tabla 5.3. Criterios de inicio de tratamiento antirretroviral Disponible: *Es un marcador indirecto de que la cantidad de Linfocitos CD4 está por debajo de 200 cel/ml, se puede considerar su uso cuando no hay disponibilidad de conteos de células CD4. Respecto a las leyes y organizaciones que apoyan los programas de VIH/SIDA en nuestro país se puede decir que ante el problema de VIH/SIDA-ITS, de más reciente aparición, se respondió firmemente a través de creación del Programa Nacional contra el VIH-SIDA en 1987 (13). Leyes que fortalecen los esfuerzos de prevención: Ley 87-97, llamada Ley de Medicina Transfusional y Bancos de Sangre (13), en la que se hace obligatoria la realización de 5 pruebas de tamizaje (VIH, Hepatitis B, Hepatitis C, sífilis y Chagas); la Ley General para el Combate del VIH y del SIDA y de la Promoción, Protección y Defensa de los Derechos Humanos ante el VIH/SIDA, bajo el decreto Esta ley ofrece el marco legal que rige actualmente las actividades del Programa Nacional contra el VIH- SIDA, y le asigna un presupuesto (13). Guatemala recibe apoyo financiero de cooperación externa, a través de diversas agencias, entre ellas: Agencia de Desarrollo Internacional de los Estados Unidos (por sus siglas en ingles USAID), la Agencia Sueca de Cooperación Internacional (ASCI), las agencias del sistema de Naciones Unidas; además de organizaciones no gubernamentales internacionales, como Médicos Sin Fronteras y países amigos, como Taiwán y Brasil. Por otra parte, Guatemala, no forma parte de la iniciativa para los países altamente endeudados, ni se beneficia de Abordajes Sectoriales (13). Existen actualmente dos clínicas públicas que brindan atención integral de VIH/SIDA a más de 2000 personas infectadas en la Ciudad de Guatemala. Una de ellas queda en el Hospital Roosevelt (13). La otra es administrada por la Asociación de Salud Integral (ASI) dentro de las instalaciones del Hospital General San Juan de Dios en la Ciudad de Guatemala (13). Entre

45 estas dos, atienden a más de 2,000 personas infectadas, inclusive con la administración de antirretrovirales para algunas de ellas. En la costa suroccidental, en el departamento de Quetzaltenango, aledaña a Suchitepéquez y Retalhuleu, se encuentra funcionando la Clínica Vida, ONG que atiende a más de 600 personas infectadas, en coordinación con Médicos sin Fronteras, Suiza (13). El Instituto Guatemalteco de Seguridad Social (IGSS) brinda tratamiento antirretroviral y atención clínica y seguimiento a aproximadamente 1,600 personas infectadas (1,300 adultos/as y 300 niños/as) (13). Entre su equipo cuenta con médicos especialistas, psicólogos, trabajadores sociales, nutricionistas y otros profesionales, mediante un sistema de referencia de los pacientes a nivel central, en la clínica de enfermedades infecciosas de dicha institución. Existen 31 ONG s del sector civil que trabajan el tema SIDA en sus diferentes aspectos (13). Para el componente de SIDA, existe un Protocolo Nacional para el Diagnóstico, Tratamiento y Seguimiento de la Infección del VIH/SIDA (13). Este protocolo apareció en la Revista del Colegio de Médicos y Cirujanos de Guatemala, habiendo sido elaborada por infectólogos de los Hospitales General San Juan de Dios, del Hospital Roosevelt y del Instituto Guatemalteco de Seguridad Social, en coordinación con la Asociación Coordinadora de Sectores de Lucha contra el SIDA (13). Los infectólogos de los dos primeros hospitales son los encargados de la atención clínica del VIH presentada en esta propuesta. Una de las justificaciones para la elaboración de este documento fue que se ha documentado cómo el SIDA ha pasado a ser una de las tres primeras causas de morbilidad y mortalidad en los servicios de Medicina Interna de los Hospitales antes mencionados, centros de referencia del país y de la ciudad capital en donde más del 50% de los casos se diagnostica en personas menores de 35 años de edad (13). Un año más tarde, el mismo grupo de especialistas se reunió en una Comisión de elaboración del Protocolo Nacional para el Tratamiento Antirretroviral del VIH/SIDA (13), conformada por médicos de los hospitales antes mencionados, personal del Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social y del Programa Nacional del SIDA, grupos de personas que viven con VIH/SIDA, personas de la Asociación Coordinadora de Sectores de Lucha contra el SIDA e integrantes de organismos internacionales. Este último protocolo tiene elementos nuevos al anterior consistente en la logística para el ingreso, criterios de inclusión y exclusión, asuntos relativos a la adherencia al tratamiento de las personas que viven con VIH/SIDA (13) ESQUEMA DE PRIMERA LÍNEA Actualmente en el Hospital Roosevelt, se utiliza el siguiente esquema de tratamiento antirretroviral del cual, la clínica de enfermedades

46 infecciosas se encarga de la consulta externa de los pacientes infectados y asegurar tanto el adecuado abastecimiento de medicamentos a los pacientes como la consejería y asesoramiento respecto a las tomas de estos medicamentos (13). Tabla 5.4. Esquema de PRIMERA LÍNEA (12): Se deben de administrar los medicamentos de la columna A más los de la columna B (A+B). Disponible 12 : TENOFOVIR Pertenece a la clase de medicamentos llamados análogos nucleósido de la transcriptasa inversa, es un fosfato nucleósido aciclico. Inhibe de forma competitiva la transcriptasa reversa del VIH y causa terminación de la cadena después de la incorporación del AND (14). La biodisponibilidad por vía oral en pacientes en ayuno es aproximadamente 25% y se ve incrementada a 39% si el medicamento se administra después de la ingesta de un alimento con alto contenido de grasa (14). La vida plasmática es de 17 horas y la vida media intracelular se prolonga por más de 60 horas. La eliminación se lleva a cabo a través de una combinación de procesos de filtración glomerular y secreción tubular activa, por lo que la dosis se debe reajustar en pacientes con insuficiencia renal. Los efectos colaterales más comunes son la aparición de molestias gastrointestinales por ejemplo: náusea, diarrea, vómito y flatulencia. Otros efectos adversos potenciales son cefalea y astenia. Los estudios de fase preclínica en varias especies de animales de experimentación han demostrado toxicidad ósea en forma de osteomalacia (14). Sin embargo, hasta la fecha no ha habido evidencia de toxicidad ósea en humanos. Se han reportado casos de falla renal, incluyendo insuficiencia renal aguda y Síndrome de Fanconi (14). La combinación de tenofovir con didanosina se asocia con menor eficacia virológica y mayor toxicidad y por lo tanto, se debe de evitar

47 EMTRICITABINA Pertenece también a la clase de medicamentos llamados análogos nucleósido de la transcriptasa inversa, es un análogo fluorizado de lamivudina con vida media intracelular prolongada (39 horas), lo que permite la administración una vez al día. La biodisponibilidad oral de las cápsulas es de 93% y no se ve afectada por la presencia de alimentos, pero la penetración en el líquido cefalorraquídeo es baja (14). La eliminación es por filtración glomerular y secreción tubular. La vida media de eliminación plasmática es de 8 a 9 horas (14). La solución oral, que contiene propienglicol, está contraindicada en la población pediátrica, mujeres embarazadas, pacientes con insuficiencia renal y hepática y en los que reciben metronidazol o disulfiram (14). También, debido a que su actividad contra el virus de la Hepatitis B, los pacientes coinfectados con VIH y HBV se deben de vigilar de forma cercana si se suspende o interrumpe el tratamiento con Emtricitabina debido a la posibilidad de aparición de brotes de hepatitis. Se ha documentado resistencia cruzada a lamivudina pero no a otros antirretrovirales (14). Debido a la semejanza en su mecanismo de acción y perfil de resistencia, la combinación de lamivudina y emtricitabina no se recomienda. Los efectos adversos más comunes que se observan en pacientes tratados con emtricitabina son cefalea, diarrea, náusea y astenia. Además, se ha observado la aparición de hiperpigmentación de palmas y plantas (alrededor del 3% de pacientes), particularmente en individuos de raza negra (hasta un 13% de individuos) (14). No se han registrado interacciones medicamentosas hasta la fecha ZIDOVUDINA (AZT) Es un análogo nucleósido de la transcriptasa inversa, que se absorbe bien en el intestino y se distribuye en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales, incluyendo el líquido cefalorraquídeo donde las concentraciones del medicamento alcanzan hasta 60% a 65% de las concentraciones plasmáticas (14). La vida media en sangre en promedio es de 1 hora y la vida media intracelular del compuesto es de 3 a 7 horas. Se elimina principalmente a través de excreción renal después de llevarse a cabo la conjugación con ácido glucurónico en el hígado (14). La excreción de zidovudina se reduce aproximadamente 50% en pacientes con uremia, la toxicidad se puede ver incrementada en pacientes con insuficiencia hepática avanzada (14). Recordando lo descrito anteriormente, es que la Zidovudina fue el primer medicamento autorizado para uso como antirretroviral, por lo

48 que ha sido bien estudiado. Zidovudina ha demostrado disminuir el índice de progresión clínica y prolonga la sobrevida en individuos infectados con VIH. Se ha demostrado la eficacia en el tratamiento de la demencia y trombocitopenia asociada a VIH. En embarazo, el esquema de Zidovudina por vía oral administrado entre la semana 14 y 34 de la gestación (10), en vía intravenosa durante el trabajo de parto (2mg/kg en infusión de 1 hora, luego 1mg/kg/hora en infusión continua) y de jarabe de Zidovudina al neonato desde el nacimiento hasta las 6 semanas de vida (2mg/kg cada 6 horas) ha demostrado reducir el índice de transmisión vertical (10) (de madre a neonato) del VIH hasta en 23%. El efecto adverso más común de Zidovudina es la mielosupresión, ocasionando la aparición de anemia macrocítica (14) (en 1-4% de los casos) o neutropenia (en 2-8% de los casos). Puede haber aparición de intolerancia gástrica, cefalea e insomnio pero tienden a resolverse durante el curso del tratamiento. Los efectos colaterales menos frecuentes incluyen la aparición de trombocitopenia, hiperpigmentación de uñas y miopatía. Las dosis excesivamente altas ocasionan la aparición de ansiedad, confusión y temblor (14). Zidovudina causa la aparición de neoplasias vaginales en ratones; sin embargo no se han reportado a la fecha vasos de neoplasias genitales en humanos. Puede haber incremento de las concentraciones de zidovudina con la administración concomitante de probenecid, fenitoína, metadona, fluconazol, atovacuona, ácido valproico y lamivudina, ya sea a través de la inhibición del metabolismo hepático de primer paso o de menos excreción (14). Zidovudina puede producir descenso de los niveles de fenitoína, lo que hace necesario la vigilancia de niveles plasmáticos de este medicamento en pacientes con antecedentes de epilepsia que son tratados con ambos medicamentos. La toxicidad hematológica puede incrementarse durante la administración concomitante de otros mielosupresores como ganciclovir ribavirina, y agentes citotóxicos, los esquemas combinados de tratamiento que contienen zidovudina y estavudina se deben de evitar ya que se ha documentado un efecto antagónico entre ambos (14) LAMIVUDINA (3TC) Es un análogo de citosina con actividad contra VIH-1 y que tiene actividad sinérgica con varios antirretrovirales análogos de nucleósido, incluyendo zidovudina y estavudina. La biodisponibilidad por vía oral es superior a 80% y no depende de la presencia de alimentos (14). La vida media intracelular del metabolito activo en células infectadas por VIH-1 es de 10.5 a 15.5 horas. La mayor parte de lamivudina se excreta sin cambios en la

49 orina, la dosis debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal o con peso corporal bajo (14). Los efectos adversos potenciales son cefalea, insomnio, fatiga y malestar gastrointestinal, aunque éstos son típicamente leves. La biodisponibilidad de lamivudina aumenta cuando se administra conjuntamente con TMP-SMX. Lamivudina y Zalcitabina pueden disminuir su potencia, por lo que debe de evitarse el uso de ambos medicamentos en el mismo esquema ABACAVIR Es un análogo de guanosina que se absorbe bien después de su administración por vía oral (83%), sin modificaciones por la presencia de alimentos. La vida media de eliminación es de 1.5 horas y la vida media intracelular va de 12 a 26 horas (14). Los niveles en el líquido cefalorraquídeo son aproximadamente un tercio de los niveles plasmáticos. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, en muy raras ocasiones fatales en aproximadamente 5% de los pacientes tratados con abacavir (14). Los síntomas, que generalmente se presentan dentro de las primeras seis semanas de tratamiento, involucran muchos órganos y sistemas e incluyen la aparición de fiebre, malestar general, náusea, vómitos, diarrea y anorexia. Puede haber síntomas respiratorios como disnea, faringitis, y tos, así como erupción cutánea que ocurre hasta 50% de los pacientes (14). Las alteraciones de pruebas de laboratorio como discreta elevación de aminotransferasas séricas o niveles de creatinina cinasa no son específicas de esta reacción. Aunque el síndrome tiende a resolverse rápidamente con la suspensión del medicamento, la nueva administración de abacavir después de la suspensión puede ocasionar la reaparición de los síntomas dentro de pocas horas y puede ser fatal. Otros eventos adversos potenciales pueden incluir la aparición de erupción cutánea, náusea y vómito, diarrea, cefalea, disnea, fatiga, y pancreatitis EFAVIRENZ Se trata de un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa. Se puede administrar una vez al día debido a su vida media prolongada (40-55horas). Se absorbe moderadamente bien después de la administración por vía oral (45%) (14). Dado que puede haber mayor toxicidad por aumento del a biodisponibilidad después de la ingestión de alimentos ricos en grasa, efavirenz se debe de tomar con el estómago vacío. Las concentraciones plasmáticas pico se logran a las 3-5 horas después de la administración diaria; las concentraciones en estado estable se alcanzan a los 6-10 días (14). Efavirenz se metaboliza principalmente a través de la acción hepática a metabolitos sin actividad biológica, el resto se elimina en las heces

50 como medicamento inalterado. Se une fuertemente a la albúmina (99%) y las concentraciones en líquido cefalorraquídeo corresponden aproximadamente a 0.3% a 1.2% (14) de las concentraciones plasmáticas. Los principales efectos adversos involucran al sistema nervioso central (mareo, insomnio, cefalea, confusión, amnesia, agitación, depresión, pesadillas, euforia); se pueden presentar hasta 50% de los pacientes y pueden ser graves (14). Estos tienen a resolverse mientras continúa NEVIRAPINA La biodisponibilidad de nevirapina tras la administración por vía oral es excelente (90%) y no depende de la presencia de alimentos. El medicamento es altamente lipofílico y alcanza concentraciones en líquido cefalorraquídeo de 45% con respecto a las concentraciones plasmáticas. La vida media plasmática es de 25 a 30 horas (14). Se metaboliza extensamente a través del hígado a metabolitos hidroxilados y posteriormente se excreta a través de la orina. Además de su uso como componente de esquemas combinados de tratamiento antirretroviral, la dosis única de nevirapina (200mg) ha demostrado ser eficaz en la prevención de la transmisión de VIH de madre a neonato cuando fue administrado a mujeres al inicio del trabajo de parto y posteriormente a dosis de 2mg/kg por vía oral al neonato dentro del período de tres días posteriores al nacimiento (10). Se ha documentado resistencia después del uso de dosis única. Entre los efectos adversos, se encuentra la erupción cutánea (alrededor del 17% de los pacientes), más frecuentemente en las primeras 4-6 semanas de tratamiento y es un factor limitante de dosis en cerca de 7% de los pacientes (14). Al inicio del tratamiento, se recomiendan los ajustes graduales en periodos de 14 días para disminuir la incidencia de la erupción cutánea. Las mujeres pueden tener mayor tendencia al desarrollo de erupción cutánea. Se reporta que puede haber erupciones cutáneas graves y que amenazan la vida, incluyendo el síndrome de Stevens-Jhonson y necrólisis epidérmica tóxica. Se debe de suspender de inmediato el tratamiento con nevirapina en pacientes con erupción cutánea de gravedad y en los que se pone de manifiesto síntomas constitucionales. La hepatotoxicidad se presenta en aproximadamente 4% de los pacientes y parece ocurrir más frecuentemente en los que tienen niveles de células CD4+ más elevados antes de tratamiento y en los que tienen coinfección con hepatitis B o C (14). La nevirapina es un inductor moderado del metabolismo de la CYP3A4, lo que ocasiona un descenso de las concentraciones de amprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, efavirenz, y metadona si se administra de forma concomitante (14). Los medicamentos que induce el sistema

51 CYP3A4, como tipranavir, rifampicina, rifabutina y la hierba de San Juan pueden causar disminución de las concentraciones de nevirapina, mientras que los que inhiben la actividad de CYP3A4 como fluconazol, ketoconazol y claritromicina pueden aumentar las concentraciones de nevirapina. El rash se asocia al uso tanto de Nevirapina como Efavirenz, es autolimitado o responde a tratamiento con antihistamínicos. Los casos de rash grado 3 (eritema multiforme) o grado 4 (Stevens Johnson), si requieren cambio a un inhibidor de Proteasa (12). Este se presenta principalmente en los primeras 6-8 semanas de tratamiento. En caso de rash por abacavir, se recomienda la inmediata omisión del medicamento, el reinicio del mismo representa un riesgo grande de síndrome de Steven Johnson para el paciente (12). En caso de ser necesario iniciar en primera línea, terapia con Lopinavir/ritonavir, deberá ser el paciente referido a Unidad de Atención Integral de Referencia de 3er nivel para la evaluación de caso (13). Previo al uso de tenofovir se debe realizar el cálculo del índice de filtración glomerular (IFG) con la fórmula de Cokroft Gault, el paciente candidato debe tener más de 50 mililitros/minuto (14). Dicha medición deberá hacerse al menos cada seis meses al obtenerse pruebas de seguimiento durante la terapia con tenofovir (13). Fórmula Cokroft Gault:(140 - Edad) X Peso (en kilogramos) = x 0.85 mujer 72 X Creatinina en Plasma (mg/dl) El tenofovir no debe considerarse como terapia de inicio en un paciente mayor de 60 años (13). De inicio se recomienda utilizar el esquema con efavirenz; se utilizará la Nevirapina en casos especiales: mujeres en edad fértil con CD4 menores de 250 células/mm y pacientes con problemas psiquiátricos (13) ESQUEMA DE SEGUNDA LÍNEA El esquema de segunda línea está diseñado para ciertas circunstancias que los pacientes puedan presentar, de los cuales son 3 eventos los que determina el inicio del segundo esquema de terapia antirretroviral (12): Tabla 5.5. Indicaciones de esquema de segunda línea (12) Disponible (12): -

52 Siempre que se presente cualquier situación antes mencionada en la tabla 5.5, se debe de descartar sistemáticamente problemas de dosificación, provisión, adherencia, interacciones farmacológicas y vacunaciones. Y con respecto a la carga viral realizada después de al menos 6 meses de terapia, se deberá considerar la presencia de falla virológica (13). Confirmar la falla virológica con una segunda determinación con 4 semanas de diferencia. En todo paciente que se confirme un fracaso virológico se debe cambiar la terapia en forma inmediata, para evitar el acumulo de mutaciones (13). Así mismo los pacientes que cumplen los requisitos de fallo virológico o inmunológico deben cambiar inmediatamente de tratamiento (13). Los tratamientos de segunda línea requerirán evaluación inicial en el Tercer nivel de Atención en la capital (13): Hospital General San Juan de Dios u Hospital Roosevelt, antes de ser continuados en los centros de Atención de los Hospitales distritales, regionales ó departamentales, debido a que los regímenes de segunda línea usualmente requieren del uso de inhibidores de la proteasa, representando un mayor riesgo de hepatotoxicidad y necesidad de vigilancia estrecha. El esquema de segunda línea consiste en los siguientes medicamentos y dosificaciones (12): Tabla 5.4. Esquema de SEGUNDA LÍNEA (12): Se deben de administrar los medicamentos de la columna A más los de la columna B (A+B). Disponible (12): DIDANOSINA Se trata de un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa, es un análogo de la desoxiadenosina. La biodisponibilidad por vía oral es de 30-40%, requiriendo que sea con el estómago vacío (14). Las concentraciones en líquido cefalorraquídeo del medicamento corresponden aproximadamente al 20% de las concentraciones séricas (14). La vida media de eliminación es de 1.5 horas, pero la

53 vida media intracelular del compuesto activo es tan larga como horas (14). El medicamento se elimina a través de filtración glomerular y secreción tubular. Por lo tanto, se requiere reducir la dosis en casos de depuración de creatinina baja, durante la hemodiálisis o durante el tratamiento con diálisis peritoneal ambulatoria continua y en casos de peso corporal bajo. La formulación en polvo con amortiguador para solución oral y las tabletas masticables se toman dos veces al día; las cápsulas con capa entérica se toman una vez al día debido a su mayor biodisponibilidad (14). El amortiguador de las tabletas y del polvo interfiere con la absorción de indinavir, delavirdina, dapsona e itraconazol; por lo tanto se debe evitar la administración concomitante. Dado que las tabletas masticables contienen fenilalanina y sodio, se debe tener cuidado en pacientes con fenilcetonuria y en aquellos que tienen indicación de dieta baja en sodio (14). El mayor efecto toxico con manifestaciones clínicas asociadas al tratamiento con didanosina es la aparición de pancreatitis dependiente de dosis. Otros factores de riesgo para pancreatitis son contraindicaciones relativas para la administración de didanosina, también se deben evitar otros medicamentos con potencial desarrollo de pancreatitis, incluyendo zalcitabina y estavudina (14). Otros efectos adversos reportados incluyen la aparición de neuropatía distal dolorosa de las zonas periféricas, diarrea, hepatitis, ulceraciones esofágicas, miocardiopatías y efectos tóxicos en el sistema nervioso central (cefalea, irritabilidad, insomnio). La hiperuricemia sin síntomas puede precipitar la aparición de ataques de gota en individuos susceptibles (14). Los reportes de cambios en la retina y de neuritis óptica en pacientes tratados con didanosina indican la realización obligatoria de revisiones periódicas de la retina. Las fluoroquinolonas y las tetraciclinas se deben administrar al menos 2 horas antes o después de didanosina para evitar la aparición de concentraciones plasmáticas bajas del antibiótico, debido a quelación. Las concentraciones séricas de didanosina aumentan cuando se administra conjuntamente con tenofovir y ganciclovir, incrementando el riesgo de toxicidad; disminuyen con atazanavir, delavirdina, ritonavir, tipranavir y metadona (14) LOPINAVIR / RITONAVIR Lopinavir 100 / Ritonavir 400 es una combinación con autorización de uso en la cual las dosis subterapeuticas de ritonavir producen inhibición del metabolismo de lopinavir a cargo de CYP3A4, lo que origina incremento de la exposición a lopinavir. Las concentraciones de lopinavir son mayores que las concentraciones inhibitorias 50% promedio para VIH-1 en estado natural, lo que mantiene una potente supresión viral (14) y proporciona una barrera farmacológica para el surgimiento de resistencia. Con esta combinación, ritonavir actúa

54 como un potenciador farmacocinético más que como un antirretroviral (14). Además de mejorar el apego del paciente al tratamiento, debido a que se reduce el número de tabletas al día, la combinación generalmente es bien tolerada. La absorción de lopinavir se incrementa con la ingesta de alimentos. La solución oral contiene alcohol. Lopinavir se une en 98 a 99% a las proteínas plasmáticas y se metaboliza extensamente a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo hepático P450, el cual es inhibido por ritonavir (14). Las concentraciones séricas de lopinavir se ven incrementadas en pacientes con insuficiencia hepática. Los efectos adversos más comunes son la diarrea, dolor abdominal, náusea, vómito y astenia. Las interacciones medicamentosas potenciales son numerosas. Se recomienda incrementar las dosis cuando se administran de forma conjunta con efavirenz o nevirapina, que reducen el metabolismo de lopinavir ATAZANAVIR Se trata de un inhibidor de proteasa, tipo azapéptido con un perfil farmacocinético que permite su administración una vez al día. Su biodisponibilidad por vía oral es de aproximadamente 60-68%; el medicamento se debe de administrar con comida 14. Requiere del medio ácido para absorción gástrica y muestra una solubilidad acuosa dependiente de ph, por lo tanto, la separación de la ingestión con medicamentos reductores del ácido por lo menos durante 12 horas es una condición que se recomienda (14). Atazanavir es capaz de penetrar en el líquido cefalorraquídeo y en el líquido seminal. La vida media plasmática es de 6-7 horas, lo que incrementa hasta aproximadamente 11 horas cuando se administra de gorma conjunta con ritonavir (14). La principal vía de eliminación es biliar, no se debe de administrar a pacientes con insuficiencia hepática grave (14). Los efectos adversos más comunes, en los estudios clínicos fueron la presencia de náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal, cefalea, neuropatía periférica y erupciones cutáneas. Como con indinavir, puede haber ictericia con hiperbilirrubinemia indirecta. Aunque la hiperbilirrubinemia no se asocia de forma regular con lesión hepática, también se ha observado elevación de las enzimas hepáticas, habitualmente en pacientes que tiene coinfección con los virus de la hepatitis B o C. Al contrario con otros inhibidores de proteasa, el Atazanavir no se ve asociado a dislipidemias, redistribución de grasa o síndrome metabólico (14). Atazanavir se puede asociar a cambios electrocardiográficos consistentes en prolongación del intervalo PR, que habitualmente no tiene consecuencias pero se puede exacerbar por otros medicamentos causantes como los bloqueadores de canales de calcio (14). También puede haber un posible incremento

55 dependiente de la concentración en el intervalo QTc en pacientes tratados a dosis mayores de 400mg diario o en conjunto con claritromicina, un inhibidor de la CYP3A4 (14) SAQUINAVIR Se trata de otro inhibidor de la proteasa, que en su formulación original como una cápsula de gel sólido, la biodisponibilidad de la formulación para administración por vía oral de saquinavir era muy baja (cerca del 4% luego de la alimentación) (14). Por lo tanto, fue reemplazado en la práctica clínica por la formulación de cápsula de gel suave, en que la absorción se incrementó aproximadamente tres veces. Sin embargo, la reformulación de saquinavir para administración una vez al día en combinación con dosis bajas de ritonavir ha mejorado la eficacia antiviral y disminuida los síntomas gastrointestinales típicamente asociados a saquinavir. Debe ingerirse dentro de las 2 horas posteriores a una comida con alto contenido de grasa para mejorar su absorción. Saquinavir tiene un volumen de distribución alto pero se une en 98% a las proteínas del plasma; la penetración en el líquido cefalorraquídeo es despreciable (14). La vida media de eliminación es de 12 horas. La excreción es principalmente a través de las heces. Los efectos adversos reportados incluyen la aparición de malestar gastrointestinal (náusea, diarrea, malestar abdominal, dispepsia) y rinitis (14). Saquinavir es sujeto a extenso metabolismo de primer paso a través de CYP3A4 y funciona como inhibidor y sustrato de CYP3A4; de esta forma, se debe de usar con las mismas precauciones en lo concerniente a interacciones medicamentosas que otros inhibidores de proteasa. La administración conjunta con el ritonavir un inhibidor de la CYP3A4, ha sido adoptada por los médicos debido a que se logren concentraciones más altas y de esta forma mayor eficacia de Saquinavir, en tanto que se permite la reducción de la dosis diaria y de la frecuencia del uso de Saquinavir. Se recomienda disminuir la dosis de Saquinavir cuando se administra de forma conjunta con nelfinavir (14). Debe de vigilarse las pruebas de función hepática si se administran de forma conjunta con rifampicina (14). Si ocurre fallo al tratamiento de segunda línea basado en los criterio de fallo previamente descritos el esquema de tercera línea se decidirá de manera individualizada solamente en los centros de Atención de Tercer Nivel, en donde se encuentren especialistas en Enfermedades Infecciosas: Clínica de Enfermedades Infecciosas- Hospital Roosevelt, Clínica Familiar Luís Ángel García-ASI Hospital General San Juan de Dios (13). Es requisito haber realizado un genotipo. En éste nivel ya individualizado y apoyado en opinión de expertos (13). Entre los medicamentos que podrían ser utilizados se encuentra:

56 Darunavir, Etravirina, Raltegravir, Efuvirtide, Tipranavir, Maraviroc (12). A veces resulta difícil diferenciar entre complicaciones de la enfermedad del VIH y la toxicidad de la terapia antirretroviral. Las consideraciones incluyen enfermedades intercurrentes como la infección del virus de la hepatitis A en pacientes con síntomas de hepatitis, ó la malaria en el caso de pacientes con anemia severa ó una reacción medicamentosa no producida por la terapia antirretroviral, como una hepatitis inducida por la isoniazida ó una neuropatía periférica y erupciones cutáneas producidas por el cotrimoxazol. Los efectos adversos relacionados con los medicamentos pueden presentarse temprano (en las primeras semanas o meses de tratamiento), y más tarde (después de seis meses o más de tratamiento). Su severidad puede variar de leves a graves y llegar a amenazar la vida PREVENCIÓN Están descritas que las bases para la prevención del VIH son 3 pilares fundamentales: educación, asesoramiento y modificaciones conductuales. Un problema importante es que muchas de las infecciones que ocurren es entre individuos que no saben que están infectados. Se dice que en Estados Unidos, de la población infectada con VIH, el 25% de persona no saben que están infectados por VIH (6), lo que indica que esta población pone en riesgo a otras personas debido a sus conductas de riesgo. Las actuales recomendaciones de la CDC, establecen que la prueba de VIH, debe ser realizada cotidianamente en la historia clínica, y que debe de realizarse sin consentimiento informado entre los años de edad, deben de ser informados acerca del resultado de tal prueba de manera confidencial. El sexo más seguro es el método más eficaz para evitar que las personas sexualmente activas no infectadas contraigan la infección y para que las infectadas eviten su diseminación. El único método definitivo para prevenir la transmisión del VIH es la abstinencia de la relación sexual. Sin embargo, esto no es factible y, por ello, se recomiendan diversas prácticas relativamente seguras que reducen en forma considerable la posibilidad de contagio de la infección por VIH. Cuando se desconoce el estado VIH de uno de los miembros de la pareja o cuando uno de sus miembros es positivo, se puede recurrir a diversas opciones. La utilización de los preservativos reduce considerablemente el riesgo de transmisión del VIH. Hay que recordar que los preservativos no son eficaces en 100% de los casos para prevenir la transmisión del VIH, y que cuando se utilizan con fines anticonceptivos muestran un porcentaje de fracaso de aproximadamente el 10%. Este fracaso, se debe a la rotura o a su utilización inadecuada, como es el no emplearlos durante todo el acto sexual

57 El método más eficaz para prevenir el contagio de la infección por el VIH en los adictos a drogas por vía parenteral consiste en abandonar el hábito. Por desgracia, es extremadamente difícil lograr este objetivo a menos que tenga apoyo profesional para lograrlo. Para aquellos que no requieran ayuda profesional, queda la recomendación de no re-utilizar agujas y no compartirlas con demás personas. La transmisión del VIH a través de hemoderivados ha disminuido, gracias al estudio sistemático de todos los donantes de sangre mediante el análisis tanto para los anticuerpos anti VIH y ácidos nucleicos y gracias a la exclusión de los pacientes que se identifiquen factores de riesgo. Además, los concentrados de los factores de la coagulación se tratan con calor, lo que prácticamente elimina el riesgo para los hemofílicos que los necesitan. Hoy en día se calcula que el riesgo de contaminarse con el VIH por medio de una transfusión sanguínea es de 1 en 1.5 millones de donaciones (6). El VIH se puede transmitir a través de la leche materna y del calostro. Impedir la lactancia materna puede ser poco práctico en los países en vías de desarrollo, donde los problemas nutricionales superan claramente el riesgo de contagio de VIH. No obstante, se va reconociendo que la transmisión por la leche materna es la causa de 5 a 15% de las infecciones en lactantes de países en vías de desarrollo que nacieron de madres con infección por el VIH y que tuvieron la fortuna de no infectarse intraparto o periparto (6). Lamentablemente, las autoridades aún siguen promocionando la lactancia materna, aún en países desarrollados. Sin embargo, existe la evidencia que el tratamiento antirretroviral tanto durante el embarazo como después del parto, asegura una carga viral baja a la hora de amamantar, pero no asegura que el recién nacido no se logre infectar a pesar del cumplimiento de los esquemas de tratamiento. Sin embargo, hoy por hoy, aún sigue siendo una contraindicación para la lactancia, el hecho que la madre sea positiva para VIH. En su lugar pueden utilizarse leche maternizada embotellada o fórmulas VACUNAS Las vacunas exitosas se basan, en su mayor parte, en la suposición de que el cuerpo puede desencadenar una respuesta inmunitaria adecuada al microbio o virus en cuestión durante una infección natural y que la vacuna simula la respuesta natural a dicha infección. Incluso con enfermedades graves como viruela, poliomielitis, sarampión e influenza, entre otras, el cuerpo en la mayor parte de los casos elimina el agente infeccioso y proporciona protección contra futuras exposiciones. Por desgracia, este no es el caso con las infecciones por el VIH porque la respuesta inmunitaria natural a la infección por VIH es incapaz de eliminar el virus del cuerpo y se han reportado casos de sobreinfección (6). Algunos de los factores que contribuyen a la naturaleza problemática del desarrollo de la vacuna

58 preventiva de VIH son la gran mutabilidad del virus, el hecho de que la infección puede transmitirse por células con o sin virus, la necesidad de desarrollar inmunidad eficaz en las mucosas y el hecho de que es difícil establecer la correlación precisa de la inmunidad protectora para la infección por VIH (6). Algunos de los individuos infectados con VIH no presentan progresión de la enfermedad a largo plazo y varios individuos han estado expuestos en múltiples ocasiones al virus pero permanecen sin infección; estos hechos sugieren que existen elementos de la respuesta inmunitaria específica contra VIH que tienen la posibilidad de ser protectores. Los intentos iniciales de desarrollar una vacuna con la proteína de la envoltura gp120 se dirigieron a inducir anticuerpos neutralizantes en seres humanos con base en la inducción de anticuerpos neutralizantes en primates no humanos (6). Los anticuerpos producidos en laboratorio, no neutralizan las cepas de VIH cultivadas y sometidas a pruebas en células mononucleares de sangre periférica. Como bien esta descrito, el objetivo ideal de una vacuna contra VIH es prevenir la infección, una vacuna administrada a un individuo no afectado alterará significativamente el curso de la enfermedad o la infectividad de la persona, lo que significaría infección en el individuo y representaría un impacto tanto para él como para la diseminación de la infección en la comunidad. Después de poco más de 10 años de estudio, especialistas del Consejo Científico Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), el Hospital Gregorio Marañón de Madrid y el Hospital Clinic de Barcelona, dieron a conocer los resultados de las primeras pruebas en humanos de la vacuna contra el VIH en la que trabajan (11). Fue probada con éxito en humanos para medir toxicidad. A un año de inoculación, un 85% de ellos mantenía mecanismo de defensa. Actualmente la posible vacuna se encuentra aún en fase 2 de aprobación de la vacuna, esperando que sea exitoso (11). 4. Materiales y Métodos 4.1. Diseño del Estudio El presente estudio se llevó a cabo, bajo las características de un estudio descriptivo, retrospectivo Unidad de Análisis La unidad de análisis fueron: las boletas con el código 665 que corresponde a la Hoja de Primera Consulta y la boleta con el código 666 que corresponde al Registro de Consulta que se lleva a cabo cada 3 meses (anexo 2 y 3). Estas boletas se encuentran archivadas en los expedientes clínicos de los pacientes. Estas boletas provienen de la

59 necesidad de los reportes de resultados a los suministradores de medicamentos que al inicio fue la asociación de médicos sin fronteras y que consecuentemente han ido cambiado, y de igual manera lo ha hecho este instrumento en base a las necesidades de datos a evaluar Sujetos de Estudio La población de estudio fueron todos los pacientes de 13 a 99 años de edad, de ambos sexos, con diagnóstico de infección por VIH positivo que hayan recibido cualquier esquema de tratamiento antirretroviral, registrados en la clínica de enfermedades infecciosas del Hospital Roosevelt, desde el año 2001 al Criterios de Inclusión y Exclusión Criterios de Inclusión Pacientes mayores de 13 años de edad. Pacientes registrados por infección del virus de Inmunodeficiencia Humana, en la clínica de enfermedades infecciosas del Hospital Roosevelt durante el año 2001 al Pacientes que hayan recibido tratamiento antirretroviral de la clínica de enfermedades infecciosas del Hospital Roosevelt durante el año 2001 al Paciente que haya recibido tratamiento antirretroviral y que haya tenido abandono de su tratamiento. Paciente que haya recibido tratamiento antirretroviral y que haya fallecido no tomando en cuenta la causa de fallecimiento Criterios de Exclusión Se excluyeron del estudio los expedientes clínicos que no se encuentren en buen estado físico. También se excluyeron del estudio los expedientes clínicos donde la letra sea ilegible. Se excluyeron del estudio los pacientes que fueron pretratados con anterioridad con cualquier esquema de tratamiento antirretroviral fuera de la clínica

60 4.5. Definición y Operacionalización de Variables VARIABLE Sexo DEFINICIÓN CONCEPTUAL Asignación y distinción biológica del rol entre hombres y mujeres determinada por sus genitales DEFINICIÓN OPERACIONAL Edad que el paciente refirió al momento de su diagnóstico y reportado en el expediente clínico en su primera consulta. TIPO DE VARIABLE Y ESCALA DE MEDICION Cualitativa Nominal Dicotómica INDICADOR Masculino Femenino Edad Conducta Sexual Estado Civil Escolaridad Profesión Tiempo transcurrido en años, desde el nacimiento. Autoconcepcion de un individuo como masculino o femenino, indistintamente del sexo biológico. Condición de cada persona en relación con los derechos y obligaciones civiles. Grado alcanzado de conocimientos y métodos para el desarrollo de las facultades intelectuales por medio del aprendizaje. Empleo, facultad u ocupación que alguien ejerce y Edad que el paciente refirió al momento del diagnóstico que este reportado en el expediente clínico. Dato obtenido a partir del expediente clínico Estado civil que el paciente refirió al momento de su diagnóstico y reportado en el expediente clínico Grado académico que el pacientes refirió al momento del diagnóstico reportado en el expediente clínico. Actividad en la cual el paciente refirió, se Cuantitativa De razón Cualitativa Nominal politómica Cualitativa Nominal politómica Cualitativa Nominal politómica Cualitativa Nominal politómica Años cumplidos Heterosexual Homosexual Bisexual Transexual Casado (a) Soltero (a) Unido (a) Viudo (a) Separado (a) o Divorciado (a) Analfabeta Primaria Secundaria Diversificado Universitario Actividad por el cual percibe retribución

61 Fecha Diagnóstico (Dx) VIH Carga Viral Conteo de CD4+ por el cual percibe una retribución económica Hace referencia a la fecha en que el paciente inició seguimiento por la clínica de enfermedades infecciosas del Hospital Roosevelt. Cuantificación de las partículas ARN del VIH, en una muestra sanguínea. Cuantificación de las células del sistema inmune Linfocitos T CD4+, en sangre. desempeñaba al momento de su primera consulta en la clínica de enfermedades infecciosas. Fecha que reporta el expediente clínico del paciente que haya iniciado seguimiento por la clínica de enfermedades infecciosas del Hospital Roosevelt. Primero, segundo (a los 6 meses) y tercer (a los 12 meses) reporte de carga viral del VIH registrado en el expediente clínico del paciente. Primero, segundo (a los 6 meses) y tercer (a los 12 meses) reporte de conteo de CD4+ registrado en el expediente clínico del paciente. Cuantitativa De razón Cualitativa Nominal dicotómica Cuantitativa De razón económica. Fecha (mm/aa) de inicio de seguimiento en la clínica de enfermedades infecciosas del Hospital Roosevelt Copias VIH/mL células/mm 3 del Infecciones Oportunistas Infección causada por patógenos que habitualmente no causan patologías en personas con un sistema inmune sano. Presencia de una o más de las siguientes: Infección por Virus de Hepatitis C (HCV) Infección por virus de Hepatitis B (HBV) Sífilis Tuberculosis Pulmonar Tuberculosis Extrapulmonar Histoplasmosis Cryptoccocosis Toxoplasmosis Cerebral Cualitativa Nominal politómica Presencia o ausencia de una o más infecciones oportunistas

62 Neoplasias Estatus del Paciente Esquema de tratamiento antirretroviral Patología que se caracteriza por una proliferación anormal de células. Hace referencia al estado de: Activo: paciente recurrente en sus consultas Abandono: paciente con 2 meses de ausencia en sus consultas Fallecimiento. Conjunto de medicamentos antirretrovirales Biopsia de órgano o tejido afectado. Paciente con uno de los siguientes estados a los largo de 1 año de seguimiento: Activo, Abandono, Fallecimiento Esquema de medicamentos antirretrovirales tomados en el primer año de seguimiento del paciente en la clínica de enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt. Cualitativa Nominal Politómica Cualitativa Nominal politómica Cualitativa Nominal politómica Presencia de neoplasias durante los primeros 12 meses de seguimiento Activo Abandono Fallecimiento Esquema de medicamentos propuestos por el protocolo nacional de manejo de VIH Procedimientos Primera Etapa Autorización por el comité de tesis de la Universidad Rafael Landívar. Previa autorización del anteproyecto, se procedió a realizar el protocolo de investigación que pretende cumplir con todos los requisitos del comité de tesis de la Universidad Rafael Landívar Segunda Etapa Obtención del aval por parte del comité de ética del Hospital Roosevelt y de la Clínica de Enfermedades Infecciosas. Previa autorización del protocolo de investigación por el comité de tesis tras haber cumplido con todos los requisitos, se procedió a obtener el aval por el comité de ética del Hospital Roosevelt y la presentación del protocolo de investigación a la máxima autoridad de la clínica de Enfermedades Infecciosas, en búsqueda de su

63 aprobación para la realización de la investigación dentro de las instalaciones de la clínica de Enfermedades Infecciosas Tercera Etapa Preparación y estandarización de los instrumentos. Durante todo el proceso de la realización de la segunda y tercera etapa, se realizó y ajustó el instrumento que como se describió anteriormente se trata de una boleta recolectora de datos digital en Epi Info Cuarta Etapa Identificación de los expedientes clínicos a revisar y la realización de una prueba piloto para la validación de los instrumentos. Previa autorización por el comité de Enfermedades Infecciosas, se procedió a identificar el orden de las boletas con código 665 y 666 (Anexo 2 y 3) de la clínica de enfermedades infecciosas en los expedientes clínicos Quinta Etapa Recolección de Datos con el instrumento y expedientes clínicos. Tras el cumplimiento de todas las demás etapas y con las autorizaciones correspondientes se procedió a recolectar los datos en el horario conveniente por el investigador con la ayuda de la boleta de recolección de datos digital creada en Epi Info 7. Se procedió a recoger los datos demográficos de los pacientes, las mediciones de las cargas virales y conteo de CD4, y las infecciones oportunistas diagnosticadas, definidas como: Tuberculosis, Histoplasmosis, Criptosporidiosis y otras infecciones oportunistas como Hepatitis B, Hepatitis C, Sífilis, neoplasias presentes, el esquema de tratamiento antirretroviral; al momento del diagnóstico y el inicio de la terapia antirretroviral que será la medición basal y luego una medición a los 3, 6, 9 y 12 meses del diagnóstico y del inicio del tratamiento antirretroviral. Esto permitió también estadificar al paciente según la clasificación de la Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt para la infección por VIH. Los datos fueron tomados de las boletas con código 665 y 666 de la clínica de Enfermedades Infecciosas del hospital Roosevelt (Anexo 2 y 3) Sexta Etapa Análisis de datos. Tras haber tabulado los datos, con la ayuda de las herramientas de Microsoft Excel 2007, se procedió a realizar las gráficas correspondientes y la evaluación estadística a través de la prueba de ji 2, porcentajes, tasas y de intervalos de confianza del 95%, que comparó los 3 grupos de suministradores de tratamiento, luego se procedió a realizar el análisis de cada una de las gráficas y poder llegar a las conclusiones del trabajo de investigación. Al principio se analizaron las variables demográficas para iniciar la caracterización de los pacientes que consultan a la clínica de enfermedades infecciosas. Posteriormente se realizó el análisis del conteo de CD4+ a través de porcentajes, medias y medianas, y por último se aplicó el análisis estadístico de ji 2, al igual que se hizo con la

64 carga viral. Las Infecciones oportunistas se dividieron por: infecciones asociadas al VIH, infecciones oportunistas, y debido a la alta frecuencia de neoplasias que se presentaron, se decidió documentarlas y presentarlas a través de porcentajes, frecuencias y tasas, de acuerdo a la cohorte de pacientes. Debido a que existen tres cohortes en la historia del suministro de la terapia antirretroviral, los datos se agruparon de acuerdo a estas tres cohortes: del año 2001 a noviembre del 2004, la asociación de Médicos sin Fronteras fue quien suministro el tratamiento antirretroviral en Guatemala, luego, de diciembre 2004 a diciembre del 2007 inició la fase I del proyecto del Fondo Mundial VIH en Guatemala, y por último, de enero 2008 a diciembre del 2010 se agregó el medicamento Truvada (Tenofovir 300mg / Emtricitabina 200mg) al esquema de tratamiento, por el Fondo Mundial VIH en Guatemala, y un resultado global que incluye los datos de las 3 cohortes del 2001 al Instrumentos Para la recolección de datos, se utilizó una boleta recolectora de datos elaborada por el autor del estudio en base a las boletas con código 665 que corresponde a la Hoja de Primera Consulta y la boleta con el código 666 que corresponde al Registro de Consulta (anexo 2 y 3), que permitió documentar físicamente el trabajo de campo. Para llevar a cabo la tabulación de datos, se utilizó el software Epi Info 7 donde se tabularon los datos de acuerdo a una boleta recolectora de datos digital (Anexo 1), elaborada por el autor del estudio y el departamento de informática de la clínica de enfermedades infecciosas Plan de Procesamiento y Análisis de Datos Se recogieron los datos que se encuentren en las boletas con código 665 que corresponde a la Hoja de Primera Consulta y la boleta con el código 666 que corresponde al Registro de Consulta (anexo 2 y 3) de la clínica de Enfermedades Infecciosas del hospital Roosevelt que se encuentran en los expedientes clínicos de todos los pacientes registrados en la clínica y que hayan recibido algún esquema de tratamiento antirretroviral a partir del 2001 hasta el Debido a que los pacientes cuentan con mediciones de carga viral y conteo de CD4 cada 6 meses y registro de las infecciones oportunistas cada 3 meses; se documentó una medición basal al momento del diagnóstico donde también se incluyeron los datos de las infecciones oportunistas que se definen por fines prácticos del estudio y en base por ser las más definitorias de SIDA, como el diagnóstico de: Tuberculosis pulmonar, Tuberculosis extrapulmonar, Histoplasmosis, Cryptoccocosis y otras infecciones oportunistas como Hepatitis B, Hepatitis C, Toxoplasmosis Cerebral y Sífilis, también las neoplasias presentes debido a su alta frecuencia en pacientes VIH positivos, el esquema de tratamiento antirretroviral, así como su estatus de activo, abandono o fallecimiento. Después de haber obtenido la medición basal de todos los pacientes se procedió a recoger una medición a los 6 meses y 12 meses de la carga viral y células CD4+, y de las infecciones oportunistas cada 3 meses

65 Se tabularon los datos en una Boleta recolectora de datos digital en el software de Epi Info 7 para la realización de gráficas y su posterior análisis. Se analizó cada variables descrita, a través de porcentajes, medias, medianas, intervalos de confianza, rango Intercuartil, tasas, y se aplicó el análisis estadístico de ji 2 a las variables de interés, descritos en los objetivos. Las gráficas que se utilizaron fueron de tipo dispersión e histogramas donde se graficaron los intervalos de confianza de acuerdo a las cohortes de pacientes Alcances y Límites de la Investigación Alcances Se planeó recolectar la información de todos los pacientes que se encuentran registrados en la clínica de enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt desde su apertura en el 2001 a diciembre del La información que se documentó, se analizó a través de su representación en gráficas, porcentajes, medias, medianas y tasas. Los datos de esta investigación será la base de una serie de investigaciones que permitirá a la clínica analizar, evaluar, y presentar los resultados de los diferentes esquemas de tratamiento que ha ofrecido a sus pacientes, así como reportes de carácter epidemiológico y también como base de otras investigaciones futuras Límites Algunos de los límites de la investigación que se toman en cuenta, son los diferentes períodos de tiempo que la clínica de enfermedades infecciosas se quedó sin el abastecimiento de los reactivos para realizar las pruebas de conteo de células CD4+ y carga viral, por lo que en esos casos se documentaron como Sin Dato, para documentar a esta población de pacientes Aspectos Éticos de la Investigación Se garantiza que la información recolectará durante la investigación, será de uso exclusivo para fines originales del estudio por lo que se garantiza la confidencialidad de los datos recolectados Recursos Recursos Humanos Para llevar a cabo el presente estudio, se contó con la ayuda de: No. CARGO 1 Investigador FUNCIÓN Responsable de la realización y validación del instrumento de investigación, se encargó de la reproducción de la boleta de recolección de datos y tuvo a su cargo la recolección de datos durante el trabajo de campo. Al final de este proceso fue el

66 2 1 Asesor de investigación Tutor de investigación encargado de tabular todos los datos a una hoja de Excel y su posterior análisis con gráficas y porcentajes para su posterior presentación de los resultados. Tuvo a su cargo la supervisión y la resolución de dudas cuando el investigador lo solicito. Mostro el orden de los expedientes clínicos y facilito el proceso del trabajo de campo al proporcionar los permisos correspondientes para tener accesos a los expedientes clínicos a evaluar. Persona asignada por la Universidad Rafael Landívar, ayudo al proceso de análisis de datos aportando ideas y resolviendo dudas metodológicas cuando el investigador lo solicito Recursos Materiales Para llevar a cabo el presente estudio, se necesitó: 1 computadora con el software Epi Info 7 instalado, impresora con tinta, escritorio con silla, expedientes clínicos, hoja de código 665 y 666 (Anexo 2 y 3) Presupuesto No. CONCEPTO CANTIDAD PRECIO MONTO UNITARIO A. Materiales y Suministros Computadora con software Epi Info 7 Lapiceros negro 2 Q Q Tinta de Impresora negra 1 cartuchos Q Q Tinta de Impresora color 2 cartuchos Q Q TOTAL Q Cronograma de Actividades ACTIVIDAD MESES DEL AÑO Aprobación del protocolo X 2. Avales institucionales X X 3. Validación de Instrumentos X 4. Recolección de Información X X X X 5. Procesamiento de datos X X X X X X 6. Análisis de la Información x 7. Informe Final X X 8. Presentación de resultados X

67 5. Resultados El presente estudio se llevó a cabo, bajo las características de un estudio descriptivo, retrospectivo. Tiene como objetivo Identificar el conteo de CD4, carga viral, infecciones oportunistas y neoplasias durante el primer año de seguimiento en la población de pacientes VIH-positivo según las cohortes tratamiento antirretroviral de la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt del 2001 al Se revisaron un total de 3,430 expedientes clínicos, de los cuales 388 fueron excluidos del estudio, con un total de 3042 expedientes clínicos que cumplieron los criterios de inclusión y exclusión (cuadro 5.1). La Cohorte 1 que corresponde a la Asociación de Médicos Sin Fronteras, se incluyeron 651 datos de los expedientes clínicos, de la Cohorte 2 que corresponde a la fase I del proyecto del Fondo Mundial VIH, se incluyeron los datos de 1179 expedientes, y por último, la Cohorte 3 que corresponde a la Fase II del proyecto del Fondo Mundial VIH, se incluyeron 1212 datos de los expedientes clínicos. Los datos generales de los pacientes que fueron incluidos dentro del estudio se muestran en el siguiente cuadro: Variable Cuadro 5.1. Características de los Pacientes Incluidos en el Estudio Sexo no. casos (%) Edad años Cohorte 1 (N= 651) Cohorte 2 (N=1179) Cohorte 3 (N=1212) Global* (N=3042) Masculino 415 (64) 775 (66) 795 (66) 1985 (65) Femenino 236 (36) 404 (34) 417 (34) 1057 (35) Media - Mediana Rango Intercuartil Conducta Sexual no. Casos (%) Heterosexual 587 (90.2) 1070 (90.8) 1104 (91.1) 2761 (90.8) Homosexual 38 (5.8) 80 (6.7) 70 (5.8) 188 (6.2) Bisexual 20 (3.1) 29 (2.5) 34 (2.8) 83 (2.7) Transexual 6 (0.9) 0 (0) 4 (0.3) 10 (0.3) Estado Civil no. casos (%) Casado 176 (27) 275 (23.3) 290 (23.9) 741 (24.4) Soltero 219 (33.6) 417 (35.4) 453 (37.4) 1089 (35.8) Unido 156 (24) 329 (27.9) 354 (29.2) 839 (27.6) Viudo 64 (9.8) 103 (8.7) 83 (6.8) 250 (8.2) Separado/Divorciado 36 (5.5) 55 (4.7) 32 (2.6) 123 (4) Escolaridad no. caso (%) Analfabeto 94 (14.4) 238 (20.2) 227 (18.7) 559 (18.4)

68 Primaria 332 (51) 613 (52) 603 (49.8) 1548 (50.9) Secundaria 100 (15.4) 174 (14.8) 194 (16) 468 (15.4) Diversificado 90 (13.8) 116 (9.8) 146 (12) 352 (11.6) Universitario 35 (5.4) 38 (3.2) 42 (3.5) 115 (3.7) Profesión no. casos (%) Ama de Casa 148 (22.7) 257 (21.8) 249 (20.5) 654 (21.5) Trab. Com. Sexual 15 (2.3) 23 (2) 13 (1.1) 51 (1.7) Agricultor 55 (8.4) 126 (10.7) 137 (11.3) 318 (10.4) Albañil 40 (6.1) 84 (7.1) 61 (5) 185 (6.1) Piloto 24 (3.7) 59 (5) 62 (5.1) 145 (4.8) Trabajador Público 5 (0.8) 1 (0.1) 2 (0.2) 8 (0.3) Comerciante 91 (14) 144 (12.2) 139 (11.5) 374 (12.3) Otros 262 (40.2) 438 (37.2) 492 (40.6) 1192 (39.2) Desempleado 11 (1.7) 47 (4) 57 (4.7) 115 (3.7) * Hace referencia al gran total de datos desde el 2001 al Fuente: Boleta recolectora de datos, información obtenida de los expedientes clínicos. En el Cuadro 5.1. Se describen las características personales de los pacientes que fueron incluidos dentro del estudio, con un total de 3042 datos de pacientes incluidos. El sexo masculino se presentó en mayor porcentaje respecto del sexo femenino, con un 65% contra un 35%, respectivamente. La mediana de edad para los pacientes de la cohorte 1 fue de 33 años (rango Intercuartil años), la mediana de edad para los pacientes de la cohorte 2 fue de 34 años (rango Intercuartil años), y la mediana de edad para los pacientes de la cohorte 3 fue de 34 años (rango Intercuartil años). En las 3 cohortes, la conducta Heterosexual fue la que se presentó con mayor porcentaje (90.8% global) que el resto de conductas sexuales de los pacientes al inicio del seguimiento en la clínica de enfermedades infecciosas, seguido por la población que manifestaban una conducta homosexual (6.2% global). El grado de escolaridad de la mayoría de los pacientes, era un grado escolar primaria, con un 50.9% del total en 10 años, seguido por la población analfabeta (18.4% global), secundaria (15.4% global), diversificado (11.6% global) y por último la población universitaria (3.7% global). La profesión que obtuvo el mayor porcentaje de pacientes fue la de otros (39.2% global), esto debido a que las profesiones que no abarcaba el instrumento se catalogaban dentro de esta categoría, sin embargo las amas de casa poseen el segundo lugar en las ocupaciones de los pacientes (21.5% global)

69 Parte del protocolo que se debe cumplir, para dar inicio al tratamiento antirretroviral en los pacientes de reciente diagnóstico, de la clínica de enfermedades infecciosas del Hospital Roosevelt, consiste en realizar cuantificaciones de las células CD4+ y de la carga viral (copias de ARN de VIH), así mismo documentar y tratar las infecciones oportunistas. Cuadro 5.2 Evolución del Conteo de Células CD4* en Pacientes VIH positivo con TARGA** de la Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt Clasificación Inmunológica de la Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt Cohorte (n) Cohorte 1: Asociación Médicos sin Fronteras (n=651) Cohorte 2: Fase I del proyecto del Fondo Mundial VIH (n=1179) Cohorte 3: Fase II del proyecto del Fondo Mundial VIH (n=1212) Global (n=3042) Trimestre (media) < 100* No casos (%) * No casos (%) * No casos (%) >351* No casos (%) Sin Conteo No casos (%) Basal (131.68) 334 (51.31) 150 (23.04) 142 (21.81) 25 (3.84) 0 (0) 6 meses (246.88) 64 (9.83) 168 (25.81) 204 (31.34) 117 (17.97) 98 (15.05) 12 meses (301.2) 26 (3.99) 138 (21.20) 199 (30.57) 154 (23.66) 134 (20.58) Basal (114.17) 662 (56.15) 254 (21.54) 242 (20.53) 21 (1.78) 0 (0) 6 meses (232.87) 151 (12.81) 302 (25.61) 344 (29.18) 167 (14.16) 215 (18.24) 12 meses (276.23) 75 (6.36) 250 (21.20) 337 (28.58) 265 (22.48) 252 (21.37) Basal (120.05) 632 (52.15) 305 (25.17) 250 (20.63) 25 (2.06) 0 (0) 6 meses (239.08) 149 (12.29) 310 (25.58) 309 (25.50) 197 (16.25) 247 (20.38) 12 meses (280.91) 67 (5.52) 251 (20.71) 322 (26.57) 255 (21) 317 (26.16) Basal (120.26) 1628 (53.52) 709 (23.31) 634 (20.84) 71 (2.33) 0 (0) 6 meses (238.41) 364 (11.97) 780 (25.64) 857 (28.17) 481 (15.81) 560 (18.41) 12 meses (283.66) 168 (5.52) 639 (21.01) 858 (28.21) 674 (22.16) 703 (23.11) Aumento en el Conteo de Células CD4 en pacientes VIH positivos de la Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt Cohorte 6 meses Media Mediana (I.C. 95%***) 12 meses Media Mediana (I.C. 95%***) Cohorte 1 (n=651) ( ) ( ) Cohorte 2 (n=1179) ( ) ( ) Cohorte 3 (n=1212) ( ) ( ) Valor de P: 6 meses P>0.05, 12 meses P>0.05. *Conteo de células CD4, unidades mm 3 /dl. ** TARGA, Terapia Antirretroviral de Gran Actividad *** Intervalo de Confianza del 95% respecto a la población de cada cohorte. Fuente: Boleta recolectora de datos, información obtenida de los expedientes clínicos

70 COHORTE En el cuadro 5.2, se describen los datos del conteo de células CD4 de los pacientes según las cohortes de tratamiento y según el trimestre en que fueron tomadas estás muestras. La clasificación que utiliza la clínica de enfermedades infecciosas del Hospital Roosevelt, es la que se usa con fines epidemiológicos de carácter internacional, diferente a la que se usa según la CDC (por sus siglas en inglés Centers for Disease Control and Prevention). Como se puede observar, al inicio de la terapia antirretroviral (basal), en las 3 cohortes se muestra que en mayor porcentaje (53.52% global), los pacientes presentan conteos de células CD4 por debajo de 100 mm 3 /dl, sin embargo, al transcurrir el tiempo, se observa que a los 6 meses de haber iniciado terapia antirretroviral en los pacientes, el conteo de células CD4 va en aumento, encontrando el mayor porcentaje de pacientes con conteos de células CD4 entre 201 a 350 mm 3 /dl, y manifestando el mismo patrón a los 12 meses de haber iniciado terapia antirretroviral. El cuadro 5.2, también describe el aumento de células CD4, a los 6 meses respecto a la basal y a los 12 meses respecto a los 6 meses. Se observa que a los 6 meses de la cohorte 1, los pacientes tuvieron una media del aumento de células CD4 de 131 células por mm 3 /dl, y a los 12 meses fue de 109 células por mm 2 /dl. En la cohorte 2 se observó que los pacientes tuvieron un aumento de 125 células por mm 3 /dl (media) a los 6 meses, y de 74 células por mm 3 /dl (media) a los 12 meses. La cohorte 3 se observa un patrón muy similar, con un aumento de 127 células por mm 3 /dl (media) a los 6 meses y 70 células por mm 3 /dl (media) a los 12 meses. 3 Gráfica 5.1. Medianas del conteo de Células CD4 en pacientes VIH positivos con TARGA según la cohorte de tratamiento de la clínica de Enfermedades Infecciosas, HR BASAL 6 MESES 12 MESES CÉLULAS CD4 (células/mm3) Se graficaron las medianas y los intervalos de confianza según cada cohorte y tiempo de evolución. (n=3042) * TARGA, Terapia Antirretroviral de Gran Actividad Fuente: Boleta recolectora de datos, información obtenida de los expedientes clínicos

71 En la gráfica 5.1, se grafican las medianas de los diferentes conteos de células CD4, se observa la tendencia al aumento en la cantidad de células CD4+, conforme avanza el tiempo. La literatura indica, que un conteo de células CD4+ por arriba de 200 células/mm 3, es menos frecuente el desarrollo de cualquiera de las infecciones oportunistas que afectan a los pacientes infectados por el Virus de Inmunodeficiencia Humana, y es un signo de respuesta adecuada al tratamiento antirretroviral administrado (15)(16). Según las 3 cohortes de pacientes, quienes recibieron diferentes esquemas de tratamiento antirretroviral, se puede asegurar con un 95% de confianza que no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa (P>0.05) en el conteo de células CD4+, a los 6 y 12 meses de haber iniciado tratamiento antirretroviral. Cuadro 5.3. Evolución de la Carga Viral en Pacientes VIH positivo con TARGA* de la Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt Clasificación de Carga Viral de la Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt Cohorte Cohorte 1: Asociación de Médicos Sin Fronteras. (N=651) Cohorte 2: Fase I del proyecto Fondo mundial del VIH (N=1179) Cohorte 3: Fase II del proyecto fondo mundial del VIH (N=1212) Trimestre <50 No casos (%)** No casos (%)** No casos (%)** >1000 No casos (%)** Sin Conteo No casos (%)** Basal 0 (0) 11 (1.7) 2 (0.3) 557 (85.6) 81 (12.4) 6 meses 448 (68.8) 47 (7.2) 7 (1.1) 49 (7.5) 100 (15.4) 12 meses 436 (67) 29 (4.5) 1 (0.2) 45 (6.9) 140 (21.5) Basal 0 (0) 8 (0.7) 10 (0.8) 957 (81.2) 204 (17.3) 6 meses 779 (66.1) 94 (8) 10 (0.8) 65 (5.5) 231 (19.6) 12 meses 815 (69.1) 40 (3.4) 4 (0.3) 60 (5.1) 260 (22.1) Basal 0 (0) 22 (1.8) 18 (1.5) 1043 (86.1) 129 (10.6) 6 meses 747 (61.6) 112 (9.2) 11 (0.9) 55 (4.5) 287 (23.7) 12 meses 754 (62.2) 59 (4.9) 6 (0.5) 68 (5.6) 325 (26.8) Basal 0 (0) 41 (1.3) 30 (1) 2557 (84.1) 414 (13.6) Global (N=3042) 6 meses 1974 (64.9) 253 (8.3) 28 (0.9) 169 (5.6) 618 (20.3) 12 meses 2005 (65.9) 128 (4.2) 11 (0.4) 173 (5.7) 725 (23.8) Valor de P: 6 meses P>0.05, 12 meses P>0.05. * TARGA, Terapia Antirretroviral de Gran Actividad ** Copias de ARN del Virus de Inmunodeficiencia Humana Fuente: Boleta recolectora de datos, información obtenida de los expedientes clínicos. En el cuadro 5.3, se observa que en las 3 cohortes, no hay pacientes que se hayan presentado con cargas virales indetectables, es decir con menos de 50 copias de ARN del virus, que es lo que se espera en pacientes de reciente diagnóstico. Sin embargo, al avanzar el tiempo con tratamiento antirretroviral,

72 % de Pacientes se observa la tendencia al aumento en las 3 cohortes, alcanzando más del 60% de pacientes con cargas virales indetectables después de 6 meses de tratamiento antirretroviral. Se observa que en la cohorte 1 y en la cohorte 2, los porcentajes disminuyen respecto a los 6 y 12 meses, este fenómeno se debe a que varios pacientes al llegar a los 12 meses no se les realizo la cuantificación de la carga viral. Es decir, se observa un incremento en la población de pacientes que se clasificaron como Sin Conteo a los 12 meses. En las 3 cohortes de pacientes que recibieron diferentes esquemas de tratamiento antirretroviral, se puede afirmar con un 95% de confianza, que la cuantificación de la carga viral es similar a los 6 meses y 12 meses (P>0.05) de haber iniciado tratamiento Gráfica 5.2. Evolución de la Carga Viral* en pacientes VIH positivos con TARGA** de la clínica de Enfermedades Infecciosas HR meses < >1000 Clasificación de la Carga 12 meses < >1000 Viral (copias ARN-VIH) Cohorte 1 (n:651) Cohorte 2 (n:1179) Cohorte 3 (n:1212) Copias de ARN del Virus de Inmunodeficiencia Humana. (p>0.05) ** TARGA, Terapia Antirretroviral de Gran Actividad Fuente: Boleta recolectora de datos, información obtenida de los expedientes clínicos Gráfica 5.3. Porcentaje de Pacientes con Carga Viral <50 copias de ARN-VIH según la cohorte de Tratamiento de la clínica de Enfermedades Infecciosas, HR, Basal 6 meses 12 meses Cohorte 1 (n: 651) Cohorte 2 (n:1179) Cohorte 3 (n:1212) Copias de ARN del Virus de Inmunodeficiencia Humana Fuente: Boleta recolectora de datos, información obtenida de los expedientes clínicos

73 En la gráfica 5.2, se observa la relación de Cargas Virales entre cada cohorte de pacientes a los 6 y 12 meses de haber iniciado tratamiento. Se observa que en las 3 cohortes, la distribución de pacientes en cada clasificación es similar, y ninguna tiene ventaja sobre la otra. Al inicio del tratamiento antirretroviral (basal), en las 3 cohortes, se observa que el 100% de los pacientes poseen una carga viral Detectable, pero a los 6 meses de haber iniciado tratamiento, se observa que la mayoría de los pacientes en las 3 cohortes, se encuentran en la clasificación de aquellos pacientes que poseen cargas virales menor a 50 copias de ARN del VIH, este es uno de los objetivos que busca cumplir el tratamiento antirretroviral. A los 12 meses aún la mayoría de pacientes se encuentran dentro de este rango de carga viral, haciendo énfasis en que varios estudios han demostrado que aquellos pacientes que cuentan con cargas virales menores de 50 copias se asocian a mayor durabilidad del tratamiento si se alcanza antes de los 6 meses de tratamiento, aquellos pacientes que alcanzan cargas virales entre copias se asocian a una buena respuesta clínica pero con una menor durabilidad del esquema de tratamiento, y aquellos pacientes con menos de 1000 copias transmiten poco o nada la infección por VIH por vía sexual (17). Este cambio en la carga viral que los pacientes de la clínica manifiestan a los 6 y 12 meses, se relaciona claramente con lo que la literatura indica, que las determinaciones de copias de ARN vírico (carga viral) están notablemente influidas por el estado de activación del sistema inmunitario y representan la eficacia del tratamiento, es decir se relaciona con el aumento en el conteo de las células CD4+ que se presentó en la Cuadro 5.2. Una vez instaurado el tratamiento, o después de introducir cualquier cambio en el mismo, hay que vigilar las cifras plasmáticas de ARN del VIH (carga viral) hasta determinar la eficacia del régimen terapéutico por la consecución de una nueva cifra estable de ARN del VIH en plasma (6). En la mayor parte de los casos de tratamiento eficaz, esta cifra se suele alcanzar durante los seis primeros meses (6). En el cuadro 5.4, se observa la frecuencia de las infecciones oportunistas según la cohorte de tratamiento. Desde el 2001 al 2010, un 7.66% de pacientes desarrollaron tuberculosis pulmonar y 7.66% de pacientes desarrollaron tuberculosis extrapulmonar en el primer año con tratamiento antirretroviral, siendo las infecciones oportunistas que se presentaron en mayor frecuencia. La tuberculosis pulmonar representa el 10.41% de todas las infecciones oportunistas y la tuberculosis extrapulmonar representa de todas las infecciones oportunistas que desarrollaron los pacientes desde el 2001 al 2010 en el primer año de tratamiento antirretroviral. Un 5.84% de pacientes desarrollaron Histoplasmosis del 2001 al 2010, siendo la Histoplasmosis el 7.96% de casos de todas las Infecciones oportunistas. Un 3.85% de pacientes desarrollaron Toxoplasmosis del 2001 al 2010 en el primer año de tratamiento, siendo la Toxoplasmosis Cerebral el 5.23% de todas las infecciones oportunistas. Las neoplasias, que no son propiamente Infecciones oportunistas, se presentaron 2.5% de casos en la población global, siendo el Cáncer Cervical (80% de todas las neoplasias) el más frecuentes en la población

74 Cuadro 5.4 Caracterización de Infecciones y Neoplasias en Pacientes VIH con Tratamiento Antirretroviral de la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt, Infecciones Asociadas al VIH Infecciones Oportunistas Neoplasias Cohorte Cohorte 1 (N=651) Cohorte 2 (N=1179) Cohorte 3 (N=1212) Global (N=3042) Trimestre Basal 6 meses 12 meses Basal 6 meses 12 meses Basal 6 meses 12 meses Basal 6 meses 12 meses HCV* %1 - %2 HBV* %1 - %2 Sífilis %1 - %2 TBP* %1 - %2 TBE* %1 - %2 Histoplasmosis %1 - %2 Cryptoccocosis %1 - %2 Toxoplasmosis %1 - %2 Neoplasias % Valor de P: 6 meses P>0.05, 12 meses P>0.05 Porcentaje1 (n/población de la cohorte*100) Porcentaje2 (n/ total de infecciones oportunistas en la cohorte*100). *HCV: Virus de la Hepatitis C, HBV: Virus de la Hepatitis B, TBP: Tuberculosis Pulmonar, TBE: Tuberculosis Extrapulmonar. Fuente: Boleta recolectora de datos, información obtenida de los expedientes clínicos

75 Cuadro 5.5 Porcentaje de Infecciones y Neoplasias Según el Conteo de Células CD4 en Pacientes VIH con Tratamiento Antirretroviral de la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt, Cohorte Cohorte 1 (N=651) Cohorte 2 (N=1179) Cohorte 3 (N=1212) Infección BASAL 6 MESES Conteo células CD4 - % Conteo células CD4 - % Status - % < >350 < >350 Abandono Fallecido TBP* TBE* Histoplasmosis Toxoplasmosis Cerebral Cryptoccocosis Sífilis Neoplasias TBP* TBE* Histoplasmosis Toxoplasmosis Cerebral Cryptoccocosis Sífilis Neoplasias TBP* TBE* Histoplasmosis Toxoplasmosis Cerebral Cryptoccocosis Sífilis Neoplasias Porcentaje: n/ población de pacientes según categoría del conteo de células CD4*100 * TBP: Tuberculosis Pulmonar, TBE: Tuberculosis Extrapulmonar. Fuente: Boleta recolectora de datos, información obtenida de los expedientes clínicos

76 En el cuadro 5.5, se observa la relación en el desarrollo de infecciones oportunistas, de acuerdo al conteo de células CD4+ en las 3 cohortes de pacientes. Se observa que la frecuencia de las infecciones oportunistas aumenta mientras menos células CD4+ posean los pacientes, este patrón se observa en las 3 cohortes. Sin embargo, las neoplasias no respetan este patrón, y se observa que en todos los rangos de células CD4+ tuvieron patrones de frecuencias distintas. En el cuadro 5.5, también se presentan los porcentajes de abandono y fallecidos, para no confundir al lector, es necesario aclarar que no se trata de muerte atribuible a la infección oportunista, este dato hace referencia a la tendencia de mortalidad que existe con el desarrollo de infecciones oportunistas, de esta manera se presentan los siguientes datos: En la cohorte 1, se documentó que el 25% de pacientes que habían desarrollado tuberculosis pulmonar fallecieron a los 6 meses, el 6.25% de pacientes que habían desarrollado tuberculosis extrapulmonar fallecieron a los 6 meses y el 6.25% habían abandonado tratamiento antirretroviral, mientras que el 2% de pacientes que habían desarrollado alguna neoplasia a los 6 meses habían abandonado tratamiento. En la cohorte 2, se documentó que 12.5% de pacientes que habían desarrollado tuberculosis pulmonar abandonaron tratamiento a los 6 meses, el 5.6% de pacientes con tuberculosis extrapulmonar también abandonaron tratamiento y 2.8% de pacientes con tuberculosis extrapulmonar fallecieron, mientras que el 20% de pacientes que habían desarrollado alguna neoplasia fallecieron a los 6 meses de haber iniciado tratamiento. En la cohorte 3, se documentó que 8.3% de pacientes que habían desarrollado tuberculosis pulmonar fallecieron, y el 16.7% abandonaron tratamiento a los 6 meses de haber iniciado terapia antirretroviral, el 5.9% de pacientes que habían desarrollado tuberculosis extrapulmonar fallecieron a los 6 meses, y el 5.9% de pacientes abandonaron tratamiento, mientras que los pacientes que habían desarrollado alguna neoplasia a los 6 meses no abandonaron tratamiento, y tampoco fallecieron. Como lo indica la literatura, la frecuencia de infecciones oportunistas aumenta dentro de los pacientes VIH positivos, cuando el conteo de células CD4 se encuentra por debajo de 200 células/mm 3, que es el patrón que se observa en el cuadro 5.5, donde la mayoría de casos de Tuberculosis Pulmonar como Extrapulmonar, se encuentran por debajo de 200 células CD4 mm 3 /dl. La tuberculosis ha tenido un gran impacto a nivel mundial en la morbilidad y mortalidad en la infección por VIH, más que otras infecciones oportunistas, y esto tiene mayor relevancia al iniciar tratamiento anti-tuberculoso, debido a las interacciones medicamentosas que existen con el tratamiento antirretroviral. (8)

77 Tasa X 1000 pacientes Tasa X 1000 pacientes Tasa X 1000 paciente Tasa X 1000 pacientes Gráfica 5.4. Tasa** de Infecciones Oportunistas y Neoplasias en Pacientes VIH positivos con Tratamiento Antirretroviral de la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt, Infecciones Asociadas al VIH HCV* COHORTE HBV* COHORTE Sífilis COHORTE TBP* COHORTE Cryptoccocosis COHORTE Infecciones Oportunistas en pacientes VIH positivos TBE* COHORTE Toxoplasmosis COHORTE Histoplasmosis COHORTE Neoplasias en pacientes VIH positivos Neoplasias COHORTE * HCV: Virus de la Hepatitis C, HBV: Virus de la Hepatitis B, TBP: Tuberculosis Pulmonar, TBE: Tuberculosis Extrapulmonar. Tasa: (población con infección oportunista / población de la cohorte)*1000 pacientes. (n=3042) Fuente: Boleta recolectora de datos, información obtenida de los expedientes clínicos

78 En la gráfica 5.4, se observan las diferentes tasas de las infecciones oportunistas por cada 1000 pacientes que viven con el VIH. Se observa que en todas las infecciones oportunistas, excepto en tuberculosis pulmonar, tuberculosis extrapulmonar y en histoplasmosis, la cohorte 1 posee mayores tasas de infección que el resto de las cohortes, incluyendo en los casos de neoplasias. Los casos de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar, que fueron las dos infecciones oportunistas que mostraron mayores tasas, se presentaron en la cohorte 1 con 86 casos de tuberculosis pulmonar por cada 1000 pacientes, y 68 casos de tuberculosis extrapulmonar por cada 1000 pacientes. En la cohorte 2, 87 casos de tuberculosis pulmonar por cada 1000 pacientes, y 91 casos de tuberculosis extrapulmonar por cada 1000 pacientes. En la cohorte 3, 62 casos de tuberculosis pulmonar por cada 1000 pacientes y 71 casos de tuberculosis extrapulmonar por cada 1000 pacientes. De manera global, la tasa de tuberculosis pulmonar se presentó con 77 casos por cada 1000 pacientes y de tuberculosis extrapulmonar con 78 casos por cada 1000 pacientes. Cuadro 5.4. Esquemas de Tratamiento Antirretroviral en pacientes VIH positivos de la clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt Cohorte Cohorte 1: Asociación de Médicos sin Fronteras (N:651) Cohorte 2: fase I del proyecto del Fondo Mundial VIH (N:1179) Cohorte 3 Fase II del proyecto del Fondo Mundial VI (N: 1212) AZT+3TC+EFV No Casos (%) d4t+3tc+nvp No Casos (%) d4t+3tc+efv No Casos (%) TDF+FTC+EFV No Casos (%) Otros No Casos (%) 366 (56) 173 (27) 53 (8) 29 (4) 30 (5) 443 (38) 421 (36) 86 (7) 210 (18) 19 (1) 70 (6) 6 (0.5) 6 (0.5) 1043 (86) 87 (7) AZT: zidovudina, 3TC: lamivudina, EFV: efavirenz, d4t: estavudina, NVP: nevirapina, TDF: tenofovir, FTC: emtricitabina. Fuente: Boleta recolectora de datos. Información obtenida de los expedientes clínicos. En el cuadro 5.4, se observan los diferentes esquemas de tratamiento que han sido frecuentemente utilizados en los pacientes de reciente diagnóstico. En la cohorte 1, se observa que el esquema con zidovudina + lamivudina + efavirenz, fue el más utilizado con una frecuencia del 56%, seguido por estavudina + lamivudina + nevirapina con una frecuencia del 27%, sumados estos dos esquemas se obtiene que más del 80% de la población utilizo estos dos esquemas de tratamiento. En la cohorte 2, se observa que de igual manera, el esquema zidovudina + lamivudina + efavirenz, fue el más utilizado con una frecuencia del 38%, seguido por estavudina + lamivudina + nevirapina con una

79 Esquemas de Tratamiento* Esquemas de Tratamiento* Esquemas de Tratamiento* frecuencia del 36%, sumados estos dos esquemas, se obtiene que más del 70% de la población se encontraba utilizando estos esquemas de tratamiento. En la cohorte 3, a diferencia de las otras 2 cohortes, se observa que el 86% de la población utiliza el esquema de tratamiento Truvada + efavirenz, seguido por zidovudina + lamivudina + efavirenz con una frecuencia del 6%, que sumado al esquema anterior, se obtiene que más del 90% de los pacientes se encontraban utilizando estos dos esquemas de tratamiento. Gráfica 5.5. Aumento del Conteo de Células CD4 Según los Esquemas de Tratamiento Antirretroviral en Pacientes VIH de la Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Roosevelt, COHORTE 1 (n=651) meses 12 meses Media del Aumento de Células CD4 4 COHORTE 2 (n=1179) meses 12 meses Media del Aumento de Células CD4 4 COHORTE 3 (n=1212) meses 12 meses Media del Aumento de Células CD4 *1: AZT+3TC+EFV, 2: d4t+3tc+nvp, 3: d4t+3tc+efv, 4: TDF+FTC+EFV. Fuente: Boleta recolectora de datos. Información obtenida de los expedientes clínicos