ELASTOGRAFIA TRANSITORIA (FIBROSCAN) EN EL DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN DE LA FIBROSIS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA

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1 ELASTOGRAFIA TRANSITORIA (FIBROSCAN) EN EL DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN DE LA FIBROSIS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD NOVIEMBRE DE 2015 Autores 1 : Arroyave Claudia Lucía, Arango Vélez Elkin Fernando, Zuleta John Jairo, Restrepo María Victoria, Lopera Antonio José, Zuluaga Héctor, Botero Juan Pablo. RESUMEN Introducción: los pacientes con enfermedad hepática crónica (EHC) pueden desarrollar fibrosis, alteración que debe detectarse en forma temprana y exacta. Actualmente dicho diagnóstico se hace mediante la biopsia, la cual es un procedimiento invasivo con alto error de muestreo y baja confiabilidad, por lo que se requieren métodos no invasivos que permitan la detección y clasificación de la fibrosis en pacientes con EHC. Objetivo: Evaluar la exactitud diagnóstica y para clasificación de la fibrosis en pacientes con EHC de la elastografía transitoria (ET) vs. biopsia hepática. Metodología: Se tuvieron en cuenta revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios de pruebas diagnóstica y evaluaciones de tecnologías en salud. La definición de desenlaces y las recomendaciones, se hicieron de acuerdo al GRADE. Las búsquedas se realizaron en Pubmed, Embase, CINHAL, Cochrane Library, Trip Database y otras bases de datos de evaluación de tecnologías. Resultados: Se incluyeron siete meta-análisis. Se encontró que la ET tiene una sensibilidad, una especificidad y una exactitud (AUROC) que varían entre moderadas y excelentes; una utilidad clínica (Likelihood ratio positivo y negativo) entre pequeña y amplia; y una capacidad de discriminación (OR diagnóstico) alta. Todos los resultados fueron mejores a medida que los estadíos de la fibrosis fueron más avanzados. Conclusión y recomendación: Con una evidencia de buena calidad, se recomienda utilizar la ET en pacientes con EHC para la detección y clasificación de la fibrosis hepática. (Recomendación fuerte) Palabras claves: fibrosis, cirrosis, elastografía transitoria, Fibroscan Keywords: fibrosis, cirrhosis, transitory elastrography, Fibroscan 1 Integrantes del Comité de Evaluación de Tecnologías Médicas en Salud. Hospital Pablo Tobón Uribe. Calle 78B No , Medellín, Colombia. Disponible en: Dirección de contacto: efarango@hptu.org.co

2 INTRODUCCIÓN En el mundo existen millones de personas afectadas por enfermedad hepática crónica (EHC), la cual puede llevar a cirrosis; se conoce que entre el 25-30% desarrollan dicha condición. 1, 2 Actualmente se desconoce cual es la prevalencia mundial de la cirrosis; en Estados Unidos la estiman en 0,15%, lo que se aproxima a personas afectadas y, llevó a más de muertes y altas hospitalarias en Existe una gran subestimación de cirrosis no diagnósticada tanto por esteohepatitis no alcohólica como por hepatitis C; 3 cerca del 1% de la población podría tener cirrosis histológica. 4 Hoy se reconoce que el 20% de los pacientes con hepatitis C y el 10% de quienes tienen esteatohepatitis no alcohólica progresan a cirrosis. 4 Actualmente se da un incremento importante en el conocimiento de los mecanismos responsables de la fibrogénesis hepática, lo que permite el desarrollo de estrategias terapéuticas más efectivas. 2, 5 Lo anterior creó la necesidad de reevaluar los métodos clásicos como la biopsia hepática, mediante la investigación de métodos no invasivos para el diagnóstico y el seguimiento longitudinal de personas con EHC y cirrosis. 1, 5 La cirrosis se da como consecuencia de la acumulación progresiva de matrix extracelular fibrilar en el hígado, por un daño reiterado del tejido hepático secundario a infecciones (principalmente virus hepatitis b y c), inducido por tóxicos o medicamentos, causas metabólicas y autoinmunes, lo que lleva a la activación crónica de la reacción de cicatrización de la herida. La fibrosis hepática resulta de un proceso dinámico, en el cual la acumulación fibrilar de la matrix extracelular se asocia con la degradación y remodelación de la misma, en un proceso balanceado que puede producir un estado avanzado que se denomina cirrosis, la que se caracteriza por la formación de nódulos regenerativos de parénquima hepático que están separados y encapsulados en septos fibróticos y se asocia con cambios angio-arquitectónicos mayores. 1, 2, 4 Se debe tener en cuenta, que la fibrosis es un proceso dinámico de velocidad cambiante con un patrón no linear. 1, 4 La fibrosis se describe como la encapsulación o reemplazo del tejido lesionado por una cicatriz de colágeno. La fibrosis hepática se produce por la perpetuación de la respuesta normal de cicatrización, lo que lleva a una continuación anormal de la fibrogénesis (producción y disposición de tejido conectivo), la cual progresa a velocidad variable, lo que depende de la causa de la enfermedad hepática, factores ambientales y factores del hospedero. La cirrosis es un estado avanzado de la fibrosis hepática que se acompaña de distorsión de la vasculatura hepática, lo que lleva a un shunt de la irrigación portal y arterial directamente dentro del flujo hepático (venas centrales), que compromete el intercambio entre los sinusoides y el parénquima hepático adyacente (los hepatocitos). 4

3 Histológicamente, la cirrosis se caracteriza por un septo fibrótico vascularizado que une el tracto portal con las venas centrales, lo que lleva a unas islas de hepatocitos rodeados por septos fibróticos desprovistos de una vena central. 4 Lo anterior puede llevar a deterioro de la función de los hepatocitos, incremento de la resistencia intrahepática (hipertensión portal) y desarrollo de carcinoma hepatocelular. 2, 4 La progresión de la cirrosis generalmente es lenta, pero existen casos en los cuales esta se da de forma más rápida, lo que se relaciona con los siguientes factores de riesgo: 1 ser hombre menor de 50 años, edad de la infección especialmente virus de la hepatitis c, obesidad, diabetes mellitus, ingesta diaria de licor, contenido de hierro hepático y coinfección de los virus de la hepatitis C y VIH. La cirrosis hepática, tanto en Estados Unidos como en Europa, es la principal causa no neoplásica de muerte por enfermedades hepatobiliares y digestivas. Además, esta condición se asocia en forma importante con cáncer hepático primario e incremento de la frecuencia relativa de mortalidad. 1, 2 En los países desarrollados, las causas más importantes de cirrosis son la enfermedad hepática alcohólica y la hepatitis C, mientras que en Asia y África subsahariana la hepatitis B toma el protagonismo. Otras causas menos frecuentes son la esteatohepatitis no alcohólica en pacientes obesos, la enfermedad de Wilson, hemocromatosis y la criptogenética (cirrosis de causa no aparente). 4 La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) se considera la causa más común de enfermedad hepática crónica (EHC) a nivel mundial, al afectar entre el 15-40% de la población general. 6 La detección de la cirrosis se puede realizar mediante la obtención directa de muestras de tejido hepático (biopsia) por vía transcutánea, laparoscópica, quirúrgica o transyugular, método que se considera como el estándar de oro para el diagnóstico de esta entidad, determinar la severidad de la necrosis inflamatoria, evaluar las enfermedades 1, 2, concomitantes y guiar el tratamiento. 4, 5 Dichas muestras se pueden usar para evaluar la distribución topográfica de la fibrosis, además de permitir la realización de estudios moleculares. Sin embargo, la biopsia de hígado se asocia con morbilidad y mortalidad potencial, y tiene limitaciones como el error de muestreo, la alta variabilidad interobservador, el dar información estática y el tener dificultades en la estandarización de un protocolo para su realización. 1, 2, 4, 5 Además, en un 15 a 40% de la población general no es posible realizar biopsia del hígado. 6 De otro lado, la biopsia de hepática puede llevar a eventos deletéreos como el sangrado, el cual se presenta con mayor frecuencia cuando se usan agujas con diámetros mayores a 1,4 mm; otras complicaciones son el dolor y la hipotensión, lo que puede llevar a que hasta el 3% de los pacientes requieran cuidados hospitalarios. El 60% de las complicaciones, se dan en las primeras dos horas luego de la biopsia y el 96% en las primeras 24 horas. La probabilidad de muerte, principalmente debido a sangrado

4 severo, es de 1 en 10000, con un mayor riesgo en pacientes con cirrosis. 4, 5 Por lo anterior, se requieren métodos no invasivos para el diagnóstico y clasificación de la fibrosis hepática en pacientes con EHC, entre los cuales la Elastografía Transitoria (ET) aparece como una alternativa importante. Se pretende responder la siguiente pregunta: En pacientes con EHC: Es mejor para la detección y clasificación de la fibrosis, el uso de ET al compararla con la biopsia hepática? METODOLOGÍA Se tuvieron en cuenta revisiones sistemáticas y meta-análisis de pruebas diagnósticas, que evaluaran la validez y la utilidad clínica de la ET en el diagnóstico y clasificación de la fibrosis hepática, al compararla con la biopsia de hígado. Además, se buscaron evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica, que incluyeran estos componentes para la toma de decisiones. Cuando no se encontraron revisiones sistemáticas y meta-análisis, se buscaron estudios de pruebas diagnósticas. La definición de desenlaces se realizó por consenso entre los expertos en el tema y los investigadores, con base en la recomendación del grupo GRADE 1. Los desenlaces fueron los siguientes: Sensibilidad, Especificidad, Likelihood Ratio Positivo (LRP), Likelihood Ratio Negativo (LRN), Área bajo la curva ROC (AUROC) y Odds Ratio Diagnóstico (ORD). Las búsquedas se realizaron en: PubMed, Embase, CINHAL, Cochrane Library, Trip Database, INAHTA, HTAi, EUnetHTA, CADTH, Health Technology Assessment, University of Otago (New Zaland), INAHTA- OSTEBA, SIGN, CRD, NGC, NHMRC, NZGG, NICE, ICSI y Clinical Trials. Además, se hizo búsqueda manual. Las palabras clave fueron: Fibroscan OR elastography OR transitory elastrography AND cirrhosis OR fibrosis OR liver fibrosis OR hepatic fibrosis OR hepatic cirrhosis RESULTADOS Se incluyeron 7 meta-análisis basados en los estudios. Pavlov et al 3 (2015) publicaron una revisión sistemática y meta-análisis, donde evaluaron la exactitud diagnóstica de la ET vs. biopsia para clasificar la fibrosis hepática y detectar cirrosis en pacientes con enfermedad hepática alcohólica (EHA). Incluyeron estudios de pruebas diagnósticas (cohortes, caso control), que evaluaron la fibrosis hepática en personas mayores a los 16 años de edad con EHA, por medio de ET vs. biopsia de hígado, sin restricción por idioma o estado de publicación. Excluyeron los estudios en los cuales participaron pacientes con transtornos concomitantes como la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGnA), las infecciones crónicas con los virus de la hepatitis C o B, enfermedad hepatica autoinmune o el virus de la inmunodeficiencia humana. La clasificación histopatológica de la fibrosis la hicieron de acuerdo al puntaje METAVIR, la cual tiene cinco estadios (F0 = no fibrosis; F1 = fibrosis leve; F2 = fibrosis significativa; F3 = fibrosis severa; F4 = cirrosis).

5 Las búsquedas las hicieron hasta agosto de 2014, tanto manual como en las siguientes bases de datos: The Cochrane Library, MedLine, Embase y Science Citation Index Expanded. Realizaron análisis de sensibilidad con los estudios en los cuales el intervalo entre la biopsia hepática y la ET fue hasta de tres meses; y excluyendo las investigaciones con alto riesgo de sesgos. La calidad de los estudios, la evaluaron con el QUADAS 2. En el análisis estadístico calcularon la sensibilidad, la especificidad, likelihood ratio positivo y negativo (LRP; LRN), los valores predictivos positivo y negativo (VPP; VPN) con los intervalos de confianza del 95% (IC 95% ) y las AUROC. Usaron modelos bivariados con y sin efectos aleatorios; y el Índice de Youden. Un LRP > 10 lo tomaron como un gran incremento de la probabilidad post-test de tener la condición y un LRN < 0,1 significa que existe un gran decremento en la probabilidad post-test de padecer la condición en estudio. La heterogenidad la evaluaron con los siguientes análisis de subgrupos: grados de inflamación, longitud de muestra de la biopsia hepática (< 15 mm vs. > 15 mm), número de tractos portales incluidos en la muestra de la biopsia (< 7 vs. > 7), grado de esteatosis (< 5% vs. > 5%), grado de la fibrosis (leve vs. significativa; severa vs. cirrosis), IMC (< 25 kg/m 2 vs. > 25 kg/m 2 ), nivel sérico de AST (5 a 35 U/L vs. dos veces el límite superior). El sesgo de publicación, lo evaluaron con el método de Deeks et al y por medio del funnel plot (inspección visual). Resultados. Incluyeron 14 estudios en el meta-análisis, de los cuales 9 fueron prospectivos y 5 retrospectivos. Los tamaños de las muestras variaron entre 8 y 147 participantes, para un total de 834 personas con EHA. Solo cuatro estudios tuvieron bajo riesgo de sesgos en todos los dominios del QUADAS 2. Detección de fibrosis > F1. Solo un estudio con 103 pacientes evaluó este desenlace. El punto de corte fue de 5,9 kpa. Detección de fibrosis > F2. La evaluaron ocho estudios con 342 participantes; la sensibilidad varió del 75 al 100% y la especificidad del 80 al 100%; el punto de corte fue de 7,5 kpa (rango 7,0-7,8). El meta-análisis dio como resultado una sensibilidad 0,94 (IC 95% 0,86-0,97), especificidad 0,89 (IC 95% 0,76-0,95), LRP 8,2 (IC 95% 3,6-18,5), LRN 0,07 (IC 95% 0,03-0,17). Detección de fibrosis > F3. Diez estudios evaluaron este desenlace e incluyeron 760 pacientes. La sensibilidad varió del 72 al 100% y la especificidad del 59 al 89%; Los puntos de corte mostraron un rango de 8,0 a 17,0 kpa. Cuando tomaron como punto de corte 9,5 kpa (rango 8 a 11), la sensibilidad varió del 80 al 100% y la especificidad del 50 al 80%; el metaanálisis arrojó una sensibilidad 0,92 (IC 95% 0,89-0,96), una especificidad 0,70 (IC 95% 0,61-0,79), LRP 3,1 (IC 95% 2,1-4,1), LRN 0,11 (IC 95% 0,06-0,16). Detección de cirrosis. Catorse estudios con 834 pacientes evaluron la detección de fibrosis F4. La sensibilidad varió del 75 al 100% y la especificidad del 33 al 94%. Al tomar

6 un punto de corte de 12,5 kpa, encontraron en el meta-análisis una sensibilidad de 0,95 (IC 95% 0,87-0,98), una especificidad de 0,71 (IC 95% 0,56-0,82), un LRP 3,3 (IC 95% 2,1-5,0) y un LRN 0,07 (IC 95% 0,03-0,19), sin cambios significativos al realizar un análisis de sensibilidad con los estudios que tuvieron un intervalo de tres meses o menos, entre la biopsia y la ET. Kwok et al 6 (2014) publicaron un metaanálisis cuyo objetivo fue evaluar la ET en la detección de pacientes con fibrosis hepática. Las búsquedas las hicieron en Medline, Pubmed y Embase hasta el 13 de junio de Incluyeron artículos publicados en inglés, que tuvieran una descripción detallada de los participantes, de las pruebas diagnósticas (ET y biopsia hepática), tener definición del estadío de la fibrosis de acuerdo a los sistemas Blunt o Kleiner (F0 = no fibrosis; F1 = fibrosis perisinusoidal o portal; F2 = fibrosis perisinusoidal y portal/periportal; F3 = fibrosis septal; y F4 = cirrosis), tamaño de la muestra > 20 sujetos, contar con la descripción de los resultados con los diferentes estadíos de fibrosis con la biopsia, la sensibilidad, la especificidad y los puntos de corte para la prueba diagnóstica (ET); tuvieron en cuenta estudios retrospectivos o prospectivos de pacientes con EHGNA. Incluyeron 9 artículos que evaluaron ET; la calidad de los estudios individuales la determinaron con una versión modificada del QUADAS. Dos estudios puntuaron 12/13 y el resto 13/13. El componente más común en el cual los estudios perdieron puntos, fue en la descripción no clara de las biopsias de hígado; el 36% de las investigaciones tuvieron datos de alta calidad. Para el meta-análisis utilizaron un modelo bivariado de efectos aleatorios; evaluaron la heterogeneidad con las siguientes covariables: IMC (<30 kg/m 2 vs. >30 kg/m 2 ), factores de calidad de los estudios (si vs. no claro vs. no). Hicieron análisis de sensibilidad post hoc, en el cual excluyeron los estudios que tuvieron puntos de corte más altos para detectar cirrosis. El valor de significancia estadística fue p<0,05. Resultados. Diagnóstico de fibrosis y cirrosis: incluyeron 9 estudios (1047 pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica). Para detectar fibrosis > 2 los puntos de corte variaron entre 6,7 y 7,7 kpa, con una sensibilidad del 67 al 94%, una especificidad del 61 al 84% y un AUROC de 0,79-0,87; para fibrosis > 3 los puntos de corte estuvieron entre 8,0 y 10,4 kpa, con una sensibilidad del 65 al 100%, una especificidad del 75 al 97% y un AUROC de 0,76-0,98; para F4 los puntos de corte variaron de 10,3 a 17,5 kpa, con una sensibilidad del 78 al 100%, una especificidad del 82 al 98% y un AUROC de 0,91-0,99. Al combinar los resultados mediante un meta-análisis, la exactitud diagnóstica de la ET fue: F > 2 (sensibilidad 79%; especificidad 75%); F > 3 (sensibilidad 85%; especificidad 85%) y F4 (sensibilidad 92%; especificidad 92%). Bota et al 7 (2013) publicaron un metaanálisis, en el que evaluaron el

7 rendimiento de la ET (Fibroscan) vs. biopsia hepática, en la detección de fibrosis de hígado. Incluyeron estudios publicados en inglés hasta el 31 de mayo de 2012, que evaluaron la ET vs. biopsia hepática en la detección de fibrosis en pacientes con EHC. Excluyeron los estudios de los cuales no lograron obtener la información relevante para llevar a cabo los análisis y los que tuvieron pacientes trasplantados. Los desenlaces primarios fueron evaluar y comparar la sensibilidad, la especificidad, el AUROC y el ORD para la detección de fibrosis significativa (F > 2) y cirrosis (F = 4). El desenlace secundario fue la predicción de fibrosis significativa en los pacientes con hepatitis C crónica. Las búsquedas las realizaron hasta mayo de 2012, en Medline, Lilacs, Scopus, Ovid, Embase, Cochrane y Medscape. La calidad de los estudios la evaluaron con QUADAS 2. En el análisis estadístico calcularon la sensibilidad, la especificidad, el ORD; además, usaron un modelo de regresión bivariado de efectos mixtos y meta-regresión. Resultados. Incluyeron 10 estudios en la detección de fibrosis > F2, cuyos meta-análisis arrojaron los siguientes valores: sensibilidad 0,78 (IC 95% 0,72-0,83), especificidad 0,84 (IC 95% 0,75-0,90), LRP 4,79 (IC 95% 2,92-7,88), LRN 0,26 (IC 95% 0,19-0,35), ORD 18,3 (IC 95% 8,8-38,1) y AUROC 0,87 (IC 95% 0,83-0,89). Trece estudios evaluaron la detección de cirrosis, los cuales combinaron con meta-análisis; los resultados fueron los siguientes: sensibilidad 0,89 (IC 95% 0,80-0,94), especificidad 0,87 (IC 95% 0,82-0,91), LRP 6,79 (IC 95% 4,68-9,84), LRN 0,13 (IC 95% 0,07-0,24), ORD 51,9 (IC 95% 21,4-125,7) y AUROC 0,93 (IC 95% 0,91-0,95). Ayman et al 8 (2013) publicaron un meta-análisis cuyo objetivo fue caracterizar el rendimiento diagnóstico de la ET vs. biopsia hepática para la detección de fibrosis de hígado. Las búsquedas las realizaron hasta enero de 2011 en PubMed, Embase, The Cochrane Libray, Database of Abstracts of Reviews of Effects, Web of Science, Scopus, American College of Physicians Journal Club y Google Scholar. Incluyeron estudios que tuvieran una descripción detallada de los participantes, de la ET y de la biopsia hepática como estándar de referencia. Excluyeron publicaciones duplicadas. La calidad de los estudios la evaluaron con QUADAS. En el análisis estadístico tuvieron en cuenta la sensibilidad, la especificidad y el AUROC y, sus respectivos metaanálisis. La heterogeneidad la examinaron por medio de los Forest Plots para cada parámetro. Resultados. Incluyeron 23 estudios, con un riesgo de sesgos bajo al cumplir con más de 10 de los 14 items del QUADAS. La mediana de los tamaños de muestra fue de 165 (rango ); la mediana de edad fue 50,8 años (rango 42-63), la longitud de las biopsias mostró un mediana de 1,88 cm (rango 1,5-2,9) y el porcentaje de hombres varío del 25 al 79%. En el meta-análisis para la detección fibrosis estadio IV, el Fibroscan mostró una sensibilidad del 83,4% (IC 95% 71,7-95,0) y una especificidad del 92,4% (IC 95% 85,6-99,2), mientras que para detectar fibrosis > 2 dichos valores fueron del 75,7% (IC 95% 55,4-96,0) y del 81,3% (IC 95% 64,9-97,6), respectivamente. Con estos resultados, los autores concluyeron que el Fibroscan es una

8 herramienta clínicamente útil para evaluar la presencia, y más específicamente la ausencia de cirrosis hepática. En 2011 Tsochatzis et al 9, publicaron un meta-análisis en el que evaluaron el rendimiento de la ET en el diagnóstico de la severidad de la fibrosis hepática vs. biopsia de hígado como estándar de referencia, en pacientes con EHC. Las búsquedas las realizaron en PubMed, Embase, Science Citation Index y Cochrane Library, hasta mayo de 2009 sin restricción por idioma. Incluyeron estudios que compararan la ET vs. biosia hepática en la detección de la severidad de la fibrosis, que ademas reportaran los datos necesarios para calcular los valores predictivos, los falsos tanto positivos como negativos y los puntos de corte diagnósticos. Excluyeron los estudios con menos de 10 pacientes y los que tuvieron un intervalo de tiempo entre la ET y la biopsia mayor de tres meses. La calidad de los estudios la evaluaron con la herramienta QUADAS. En el análisis estadístico utilizaron un modelo bivariado de efectos aleatorios, con lo que calcularon la especificidad, la sensibilidad y los ORD. Además, realizaron un meta-análisis con un modelo de regresión mixto de dos niveles. Planificaron los siguientes análisis de subgrupos: alta vs. baja calidad metodológica, diferentes estadíos de la fibrosis, diagnóstico etiológico, diferentes puntos de corte para estadíos específicos de fibrosis, diagnóstico inicial vs. monitoreo de la fibrosis, diferentes tratamientos específicos, rangos de IMC, rangos de transaminasas y país de origen del estudio. Realizaron análisis de sensibilidad, al excluir los estudios con baja calidad metodológica y las investigaciones que solo publicaron el resumen. La heterogeneidad la exploraron con el índice de inconsistencia (I 2 ) y tomaron un valor mayor al 30% como heterogeneidad significativa. Los sesgos de publicación los evaluaron con los métodos visual (funnel plot) y la prueba de Deeks. Resultados. Incluyeron 40 estudios, de los cuaales 30 evaluaron la exactitud diagnóstica de la ET para cirrosis (F4). El meta-análisis mostró una sensibilidad de 0,83 (IC 95% 0,79-0,86) y una especificidad de 0,89 (IC 95% 0,87-0,91); el punto de corte promedio fue 15 kpa (DE 4,1), mediana 14,5 kpa (rango 9,0-26,5). Para F3 (evaluada en 24 estudios), la sensibilidad fue 0,82 (IC 95% 0,78-0,86), la especificidad 0,86 (IC 95% 0,82-0,89); punto de corte promedio fue 10,2 kpa (DE 1,9), mediana 9,6 kpa (rango 7,3-15,4). La detección de F2 la evaluaron en 31 estudios, lo que reflejó una sensibilidad de 0,79 (IC 95% 0,74-0,82), una especificidad de 0,78 (IC 95% 0,72-0,83) y un punto de corte promedio de 7,3 kpa (DE 1,4), mediana 7,2 (rango 4,0-10,1). Por último, la detección de F1 la evaluaron 10 estudios, con un metaanálisis que arrojó una sensibilidad de 0,78 (IC 95% 0,73-0,83), especificidad 0,83 (IC 95% 0,72-0,90), un punto de corte de 6,5 kpa (DE 1.1), mediana 6,9 kpa (rango 4,9-8,8). La exactitud diagnóstica, no varió en forma importante al evaluar los resultados de acuerdo a la etiología, especialmente en pacientes con infección por los virus de la hepatitis B y C. Los autores de este meta-análisis, recomiendan usar la ET para detectar cirrosis. Friedrich et al 10 (2008) publicaron un meta-análisis, cuyo objetivo fue evaluar el rendimiento de la ET vs. biopsia de hígado en el diagnóstico de fibrosis hepática. Las búsquedas las realizaron hasta abril de 2007 en PubMed, Embase y CENTRAL (The Cochrane Library).

9 Incluyeron estudios que cumplieron los siguientes criterios: evaluaron ET vs. biopsia de hígado, usaron un sistema de clasificación comparable a la biopsia (METAVIR, Ishak, Brunt, Ludwigs, Knodell, Desmet, Scheuer), determinaron la exactitud diagnóstica (AUROC, sensibilidad, especificidad, valores predictivos). El meta-análisis lo realizaron con un modelo de efectos aleatorios, metaregresión y AUROC. Calcularon valores resumen de las AUROC, la sensibilidad y la especificidad. La calidad de los estudios la evaluaron con QUADAS. Resulados. Incluyeron 50 estudios (15 reportes completos y 35 resúmenes). Los estudios se caracterizaron por tener una heterogeneidad importante. Diagnóstico de fibrosis significativa (F1 vs. F > 2). Lo reportaron 35 estudios. El AUROC fue 0,84 (IC 95% 0,82-0,86), valor que aumentó a 0,91 al ajustar por la calidad de la biopsia. Diagnóstico de fibrosis severa (F < 2 vs. F > 3). Lo reportaron 35 estudios. El AUROC fue 0,89 (IC 95% 0,88-0,91). Diagnóstico de fibrosis significativa (F < 3 vs. F4). Lo reportaron 38 estudios. El AUROC fue 0,94 (IC 95% 0,93-0,95), valor que se incrementó a 0,99 al ajustar por la calidad de la biopsia. Los autores concluyeron que la ET, se puede usar en la práctica clínica como una excelente herramienta para la confirmación de cirrosis, cuando otros signos y evaluaciones son no concluyentes. En 2007 Talwalkar et al 11 realizaron la publicación de un meta-análisis, en el que caracterizaron el rendimiento diagnóstico de la ET vs. biopsia de hígado para la detección de fibrosis hepática. Las búsquedas las realizaron en Pubmed, Embase, the Cochrane Library, Database of Abstracts of Reviews of Effects, Web of Science, Scopus, American College of Physicians Journal Club y Google Scholar hasta enero de Incluyeron estudios que detallaran la descripción de los sujetos que participaron en la investigación, la ET y la biopsia de hígado. Excluyeron las publicaciones duplicadas. La calidad de los reportes la hicieron con QUADAS. Los meta-análisis los realizaron con un modelo de efectos aleatorios; calcularon la sensibilidad, especificidad, LR, ORD y AUROC. La heterogeneidad la evaluaron con el método gráfico (Forrest plots), el I 2 (> 50% heterogeneidad sustancial) y meta-regresión. Resultados. Incluyeron 9 estudios, los cuales cumplieron con más de 10 de los 14 items del QUADAS. La mediana del tamaño de la muestra fue 193 pacientes (rango ), la mediana de edad 50 años (rango 42-60); el 52% de los participantes fueron hombres (rango 25-67); la hepatitis C fue la etiología más frecuente de la EHC. Encontraron una variabilidad clínica importante entre las investigaciones. Detección de cirrosis. Los metaanálisis arrojaron una sensibilidad de 0,87 (IC 95% 0,84-0,90; I 2 = 49,1%), una especificidad de 0,91 (IC 95% 0,89-0,92; I 2 = 82,2%), AUROC de 0,9567, LRP 11,7 (IC 95% 7,9-17,1; I 2 = 76,0%), LRN 0,14 (IC 95% 0,10-0,20; I 2 = 28,0%), ORD 87 (IC 95% 60,0-127,9; I 2 = 0,0%). Detección de fibrosis > 2. Los metaanálisis arrojaron una sensililidad de 0,70 (IC 95% 0,67-0,73; I 2 = 92,0%), una especificidad de 0,84 (IC 95% 0,81-0,87; I 2 = 75,9%), AUROC de 0,8701, LRP 4,2 (IC 95% 2,4-7,2; I 2 = 85,0%), LRN

10 0,31 (IC 95% 0,22-0,43; I 2 = 82,0%), ORD 15 (IC 95% 9,8-24,6; I 2 = 40,0%). Los autores concluyeron que la ET es clínicamente útil para evaluar la presencia, o más específicamente, la ausencia de cirrosis. DISCUSIÓN Los principales hallazgos de esta evaluación de tecnología en salud, fueron la buena exactitud diagnóstica de la cirrosis y para la clasificación de la fibrosis hepática, que posee la ET al compararla con la biopsia de hígado. 3, 6-11 En la detección de cualquier fibrosis (F0 vs. > F1), la sensibilidad (reportada en un estudio) fue moderada y la especificidad fue buena, con una capacidad descriminativa pequeña (LRP 4,59; LRN 0,27). 9 La fibrosis significativa (< F1 vs. > F2), mostró una sensibilidad que varió entre moderada y excelente; la especificidad y la exactitud diagnóstica (AUROC) tuvo valores entre moderados y buenos; la capacidad discriminativa fue de pequeña a moderada (LRP 3,59-3, 6-9, 11 8,2; LRN 0,07-0,31). Para la detección de fibrosis avanzada (< F2 vs. > F3), tanto la sensibilidad como el AUROC mostraron valores de buenos a excelentes; la especificidad fue de moderada a buena. La capacidad discriminativa varió de pequeña a moderada (LRP 3,1-5,9; 3, 6, 9, 10 LRN 0,1-0,21). En el diagnóstico de cirrosis (< F3 vs. F4), la ET arrojó una sensibilidad de buena a excelente, una especificidad de moderada a excelente y una exactitud diagnóstica excelente (AUROC 0,91-0,99); la capacidad descriminativa osciló entre amplia y pequeña (LRP 3,3-11,7; LRN 0,07-3, ,19). Los anteriores resultados muestran que la ET al compararla con la biopsia de hígado, tiene un rendimiento diagnóstico y de clasificación entre moderado y excelente, con mejores resultados en estadios avanzados de la fibrosis. De otro lado, se halló una relación directa entre la probabilidad de detectar la fibrosis y los estadíos avanzados de la lesión hepática, lo que se refleja en mayores ORD a medida que los pacientes tuvieron un mayor 7, 11 grado de fibrosis. La ET tiene algunas ventajas sobre otros métodos diagnósticos como la Elasto Resonancia, como son un costo más bajo y un menor tiempo para la evaluación de los pacientes. De otro lado, tiene algunas desventajas como la dependencia del evaluador y el hecho que los resultados se ven alterados por características de los pacientes como son la obesidad y el incremento de la grasa intraabdominal. 6 Una de las limitaciones de la ET, es que esta no evalúa en forma directa la fibrosis tisular, sino que cuantifica el grado de rigidez del tejido, medida que puede variar con los cambios de la perfusión hepática, inflamación aguda, y la obstrucción biliar, entre otras. 2, 5 CONCLUSIONES RECOMENDACIONES Para la detección y clasificación de la fibrosis en pacientes con EHC, la ET al compararla con la biopsia hepática: Tiene una Sensibilidad que varía entre moderada a excelente, con mejor rendimiento en pacientes con estadíos más avanzados de la fibrosis. (Evidencia de buena calidad) Tiene una Especificidad que varía entre moderada a excelente, con mejor Y

11 rendimiento en pacientes con cirrosis (Evidencia de buena calidad). Tiene una exactitud (AUROC) entre moderada y excelente, con mejor rendimiento en pacientes con cirrosis (Evidencia de buena calidad). Tiene una utilidad clínica o capacidad diagnóstica (LRP y LRN) entre pequeña y amplia, con un mejor rendimiento en pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis. (Evidencia de buena calidad) Tiene una fuerza de asociación o capacidad discriminante dada por los ORD, que se incrementa en forma directa con los mayores grados de fibrosis. (Evidencia de buena calidad) De acuerdo a los hallazgos de la evaluación de este tecnología en salud: Se recomienda usar la Elastografia Transitoria (Fibroscan) para el diagnóstico y clasificación de fibrosis hepática en pacientes con EHC, debido a que tiene una adecuada validez BIBLIOGRAFÍA 1. Pinzani M, Rombouts K, Colagrande S. Fibrosis in chronic liver diseases: Diagnosis and management. Journal of hepatology. 2005;42 Suppl:S Venkatesh SK, Ehman RL. Magnetic resonance elastography of liver. Magnetic resonance imaging clinics of North America. 2014;22: Pavlov CS, Casazza G, Nikolova D, Tsochatzis E, Burroughs AK, Ivashkin VT, Gluud C. Transient elastography for diagnosis of stages of hepatic fibrosis and cirrhosis in people with alcoholic liver disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2015;1:CD Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis. Lancet. 2008;371: (sensibilidad y especificidad), una buena utilidad clínica (Likelihood ratio positivo y Likelihood ratio negativo) y una buena capacidad de discriminiación (área bajo la curva ROC), con pocos eventos adversos y una buena tolerancia al procedimiento por los pacientes. (Recomendación fuerte) Esta revisión representa la posición del Comité de Evaluación de Tecnologías en Salud del Hospital Pablo Tobón Uribe, a la cual se llegó tras una revisión sistemática y un análisis detenido de las evidencias disponibles en la literatura médica. Se recomienda que los profesionales sanitarios tengan en cuenta esta revisión, para la toma de decisiones en su práctica clínica en el Hospital Pablo Tobón Uribe. Estas recomendaciones no reemplazan el juicio clínico ni la responsabilidad individual de los profesionales de la salud, para tomar decisiones adecuadas a las circunstancias de cada paciente. Cuando el criterio profesional se aparte de esta recomendación, se debe presentar una justificación al Hospital y al paciente o su responsable, adjuntando este informe. 5. Aube C. Imaging modalities for the diagnosis of hepatic fibrosis and cirrhosis. Clinics and research in hepatology and gastroenterology. 2015;39: Kwok R, Tse YK, Wong GL, Ha Y, Lee AU, Ngu MC, Chan HL, Wong VW. Systematic review with metaanalysis: Non-invasive assessment of non-alcoholic fatty liver disease--the role of transient elastography and plasma cytokeratin-18 fragments. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2014;39: Bota S, Herkner H, Sporea I, Salzl P, Sirli R, Neghina AM, Peck- Radosavljevic M. Meta-analysis: Arfi elastography versus transient elastography for the evaluation of liver fibrosis. Liver international :

12 official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2013;33: Abd El Rihim AY, Omar RF, Fathalah W, El Attar I, Hafez HA, Ibrahim W. Role of fibroscan and apri in detection of liver fibrosis: A systematic review and meta-analysis. Arab journal of gastroenterology : the official publication of the Pan- Arab Association of Gastroenterology. 2013;14: Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, Cholongitas E, Davidson BR, Burroughs AK. Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease: A meta-analysis of diagnostic accuracy. Journal of hepatology. 2011;54: Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, Sarrazin C, Bojunga J, Zeuzem S, Herrmann E. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: A metaanalysis. Gastroenterology. 2008;134: Talwalkar JA, Kurtz DM, Schoenleber SJ, West CP, Montori VM. Ultrasound-based transient elastography for the detection of hepatic fibrosis: Systematic review and meta-analysis. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2007;5: