J Clin Oncol 25: American Society of Clinical Oncology INTRODUCCIÓN

Transcripción

1 VOLUMEN 9 NÚMERO 4 OCTUBRE 2007 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY O R I G I N A L R E P O R T La evolución desfavorable del cáncer de mama con receptores hormonales positivos a una edad muy joven se debe a la resistencia a tamoxifeno: datos de supervivencia de Corea. Informe de la Korean Breast Cancer Society Sei Hyun Ahn, Byung Ho Son, Seok Won Kim, Seung Il Kim, Joon Jeong, Seung-Sang Ko y Wonshik Han Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina, Universidad de Ulsan y Centro Médico Asan; Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei; Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina de la Universidad de Sungkyunkwan; Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl, Seúl; y Centro para el Instituto y el Hospital de Investigación del Cáncer de Mama, Centro Oncológico Nacional, Goyang-si, Corea. Enviado el 4 de enero de 2007; aceptado el 26 de marzo de 2007; publicado en línea antes de la impresión en el 21 de mayo de Al final del artículo figura la declaración de posibles conflictos de intereses y contribuciones de los autores. Dirección para la solicitud de separatas: Wonshik Han, MD, Department of Surgery, Seoul National University Hospital, 28 Yongon-dong, Chongno-gu, Seoul, Korea; correo electrónico: hanw@snu.ac.kr American Society of Clinical Oncology X/07/ /$20.00 DOI: /JCO R E S U M E N Objetivo El cáncer de mama en mujeres muy jóvenes ( años) es infrecuente y poco conocido. Nuestro objetivo era evaluar el pronóstico y la respuesta al tratamiento de estas pacientes en comparación con mujeres de 35 a 50 años. Pacientes y métodos Analizamos los datos de pacientes con cáncer de mama de 50 años que formaban parte del programa de registro de la Korean Breast Cancer Society entre 1992 y Se compararon entre los grupos de edad la supervivencia global (SG) y la supervivencia específica del cáncer de mama (SECM). Resultados Tenían menos de 35 años pacientes (14,6%) y entre 35 y 50 años, (85,4%). Las pacientes jóvenes presentaban un estadio T significativamente superior, mayor frecuencia de afectación ganglionar y menor expresión de receptores hormonales que las pacientes de más edad. Las primeras tenían más probabilidades de morir que las segundas, con independencia del tamaño del tumor o del estado de los ganglios linfáticos. La diferencia en la supervivencia fue significativa en las pacientes con receptores hormonales positivos o desconocidos (P < 0,0001), pero no en las pacientes con receptores hormonales negativos. En un análisis multifactorial, el término de interacción entre una edad joven y positividad de los receptores hormonales fue significativo para la SG y la SECM, con una razón de riesgos instantáneos para la SG de 2,13 (IC del 95%, 1,52 a 2,98). No se advirtió en las pacientes jóvenes (P > 0,05) el efecto beneficioso significativo en la supervivencia del tratamiento hormonal adyuvante después de la quimioterapia observado en las pacientes de más edad (razón de riesgos instantáneos para la SG, 1; IC del 95%, 0,47 a 9; P = 0,001). Conclusiones Las pacientes jóvenes ( años) tuvieron peor pronóstico que las pacientes de más edad (35 a 50 años) solo en los subgrupos con receptores hormonales desconocidos o positivos. El tratamiento adyuvante con tamoxifeno puede ser menos beneficioso para la supervivencia cuando se añade a la quimioterapia en pacientes muy jóvenes con cáncer de mama. J Clin Oncol 25: American Society of Clinical Oncology INTRODUCCIÓN El cáncer de mama es infrecuente en las mujeres menores de 35 años; este grupo representa menos del 4% de la cifra total de casos de cáncer de mama diagnosticados en los países occidentales 1,2. En mujeres asiáticas con cáncer de mama se ha comunicado que el porcentaje de pacientes de este grupo de edad es mucho mayor, hasta del 9,5% al 12% 3. Las mujeres menores de 35 años con cáncer de mama deben enfrentarse a algunos problemas específicos que tienen menos importancia en las pacientes premenopáusicas de más edad, tales como los efectos tardíos de la radioterapia, el embarazo después del cáncer de mama y las relaciones interpersonales, familiares y profesionales 4.Por tanto, hay que prestar una consideración especial a las pacientes de este grupo de edad. Sin embargo, las características biológicas, la evolución y la respuesta al tratamiento adyuvante de la enfermedad en las pacientes de dicho grupo 172 Journal of Clinical Oncology, Vol 25, N.º 17 (Junio 10), 2007: pp

2 Cáncer de mama con receptores hormonales positivos y tamoxifeno siguen suscitando controversia, y son pocos los estudios bien diseñados que han investigado a este grupo minoritario de mujeres. Aunque se han obtenido resultados contradictorios, numerosos estudios han demostrado que las pacientes jóvenes con cáncer de mama tienen peor evolución que las pacientes premenopáusicas o posmenopáusicas de más edad 3,5-9. Un estudio retrospectivo poblacional reveló que las mujeres jóvenes que no recibían quimioterapia adyuvante tenían un riesgo significativamente mayor de fallecer, riesgo que aumentaba con una edad más joven en el momento del diagnóstico 10. En un análisis de pacientes premenopáusicas participantes en ensayos del International Breast Cancer Study Group 11, las pacientes jóvenes tratadas solo con quimioterapia adyuvante con ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo tuvieron mayor riesgo de recidiva y muerte que las pacientes de más edad, sobre todo si sus tumores expresaban receptores estrogénicos (RE). En otro extenso análisis de pacientes tratadas solo con quimioterapia se observó un notable incremento del riesgo de recidiva en las pacientes jóvenes con tumores con RE en comparación con las pacientes de más edad 4. Por tanto, se ha propuesto que los efectos endocrinos de la quimioterapia sola son insuficientes en las mujeres jóvenes con cáncer de mama con RE. Sin embargo, por el momento, hay pocos indicios de que las pacientes jóvenes con cáncer de mama experimenten un aumento de la supervivencia con tamoxifeno adyuvante después de la quimioterapia. El objetivo de nuestro estudio era examinar si el cáncer de mama en pacientes muy jóvenes evoluciona peor que en pacientes de más edad empleando los datos nacionales del registro de la Korean Breast Cancer Society y estadísticas de mortalidad nacionales. Las limitaciones más frecuentes de los estudios anteriores eran las pequeñas cifras de pacientes jóvenes inscritas y, a pesar de revelar diferencias en la supervivencia sin recidivas, la incapacidad para detectar diferencias en la supervivencia global. En un análisis de subgrupos intentamos determinar si la diferencia en la supervivencia entre los grupos de edad afectaba solo a los cánceres de mama con RE, como indicaban datos previos 4,11,12 y, además, si las pacientes jóvenes con cánceres de mama con receptores positivos se benefician del tratamiento con tamoxifeno después de la quimioterapia. PACIENTES Y MÉTODOS Registro del cáncer de mama La Korean Breast Cancer Society ha recopilado de manera prospectiva datos del cáncer de mama desde En toda la nación, 102 hospitales generales con al menos 400 camas, que comprenden 41 hospitales universitarios y 61 hospitales quirúrgicos, han participado voluntariamente en este programa 13. En 2001 se lanzó el Online Korean Breast Cancer Registration Program, para que los propios médicos de cada hospital participante pudiesen introducir la información en la base de datos en línea. Se seleccionó a pacientes recién diagnosticadas con cáncer de mama primario demostrado por biopsia en los distintos hospitales. Se permitió también la recopilación retrospectiva de datos hasta 1992 en caso de que un hospital participante contase con su propia base de datos de cáncer de mama antes de 1996 y que dicha base contuviese todos los elementos esenciales que se han descrito para este registro. Antes del sistema en línea, los hospitales enviaron todos los datos en forma de una hoja de evolución de registro del cáncer. Los elementos esenciales eran el número de registro específico de la paciente residente en Corea como identificador, el sexo, la edad, el método quirúrgico empleado y el estadio del cáncer según la clasificación del American Joint Committee on Cancer. En el caso de las pacientes diagnosticadas antes de 2002, los estadios se ajustaron de manera uniforme según la quinta edición de la estadificación del American Joint Committee on Cancer. Los elementos opcionales eran los síntomas y signos, los datos quirúrgicos e histopatológicos, los datos analíticos y de imagen, los marcadores biológicos (como la expresión de RE, receptor de progesterona [RPg] y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2]) y el tratamiento adyuvante (como radioterapia, tratamiento hormonal y quimioterapia). Según los cálculos, este registro incluye aproximadamente al 35,2% de todas las pacientes con cáncer de mama recién diagnosticados en Corea entre 1992 y Pacientes y seguimiento Se inscribió en este registro a pacientes diagnosticadas entre 1992 y Para nuestro análisis excluimos a 966 pacientes con carcinoma de mama in situ puro, 71 con tumores filodes malignos, 13 con linfoma, 7 con sarcomas y 373 con metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Con posterioridad, también excluimos a pacientes mayores de 50 años en el momento del diagnóstico. Se incorporaron al análisis final los datos de las pacientes restantes. Los datos de supervivencia de las pacientes, incluidas las fechas y las causas de la muerte, se obtuvieron del Korean Central Cancer Registry, del Ministerio de Sanidad de Corea. Este registro está vinculado a la Korea National Statistical Office, que dispone de estadísticas de mortalidad completas registradas mediante un número de identificación específico asignado a todos los residentes en Corea. En el caso de las mujeres con tumor bilateral, la supervivencia se calculó a partir de la fecha del primer diagnóstico. La última fecha de seguimiento de las pacientes supervivientes fue el 31 de diciembre de Receptores y tratamientos hormonales Los distintos centros introdujeron los datos del estado de los receptores hormonales (RE y RPg), determinado mediante sus propios métodos de análisis y valores de corte. Se consideró que las pacientes tenían receptores hormonales positivos si presentaban resultados positivos para RE, RPg o ambos. El estado de los receptores se clasificó como desconocido cuando no se comunicaron los resultados de RE y RPg o cuando uno era negativo y el otro no se había comunicado. De las pacientes tratadas con hormonoterapia adyuvante, (81,8%) recibieron tamoxifeno y 632 (18,1%), toremifeno. La duración habitual del tratamiento hormonal adyuvante fue de 5 años en las pacientes premenopáusicas y posmenopáusicas cuando estaba indicado. Solo en una paciente se realizó únicamente ovariectomía quirúrgica. Análisis estadístico La supervivencia global se definió como el intervalo entre el primer diagnóstico de cáncer de mama primario y la muerte por cualquier causa. La supervivencia específica del cáncer de mama (SECM) se definió como la supervivencia hasta la muerte por el cáncer de mama, siendo éste la causa subyacente del fallecimiento; se censuró la muerte como consecuencia de otras causas. Para calcular las curvas de supervivencia se utilizó el método de Kaplan-Meier. Se emplearon pruebas del rango logarítmico para comparar las curvas de supervivencia. Se efectuaron análisis multifactoriales aplicando el modelo de regresión de riesgos instantáneos proporcionales de Cox. Los factores incluidos en el modelo de análisis multifactorial fueron la edad de las pacientes, el tamaño del tumor, el estado de los ganglios linfáticos y el estado de los receptores hormonales. Se utilizó la prueba de la χ 2 para determinar las diferencias en las características anatomoclínicas entre parejas de grupos. Todos los análisis estadísticos se realizaron con SPSS, versión 12.0 (SPSS Inc, Chicago, IL)

3 Ahn y cols. RESULTADOS Características de las pacientes De las pacientes analizadas, (14,6%) eran menores de 35 años y (85,4%) tenían entre 35 y 50 años. En la Tabla 1 se presenta la distribución por edades de las pacientes en cada grupo. El grupo de pacientes jóvenes ( años) tenía tumores clasificados como estadio T superior (T1 frente a T2) y mayor afectación ganglionar que las pacientes de más edad (ambos valores P < 0,001). El grupo joven también presentaba una expresión significativamente menor de RE (P =0,002) y RPg (P < 0,001). El porcentaje de pacientes sometidas a cirugía de conservación de la mama era mayor en el grupo Tabla 1. Características anatomoclínicas de las pacientes según la edad en el momento del diagnóstico (años) (n = 1.444) (n = 8.441) Característica N.º % N.º % P, años < , , , ,3 Estadio T T , ,5 < 0,001 T , ,2 T , ,9 T4 27 1, ,4 TX 17 1,2 82 Estadio N N , ,4 < 0,001 N , ,1 N , ,3 N ,4 NX RE Positivo , ,6 0,002 Negativo ,8 Desconocido , ,5 RPg Positivo , ,6 < 0,001 Negativo , ,6 Desconocido , ,8 Cirugía Mastectomía , ,8 0,011 CCM , ,2 Quimioterapia Sí , ,3 0,039 No , ,7 Tratamiento hormonal Sí ,6 < 0,001 No , ,4 Abreviaturas: CCM, cirugía de conservación de la mama; ER, receptor estrogénico; PgR, receptor de progesterona. joven (P =0,011). Se disponía de datos de quimioterapia adyuvante y tratamiento hormonal de (63,2%) y pacientes (56,3%), respectivamente. La proporción de pacientes tratadas con quimioterapia adyuvante era mayor en el grupo joven que en el de más edad (P =0,039). El porcentaje de pacientes tratadas con hormonoterapia adyuvante era mayor en el grupo de más edad que en el joven (P < 0,001; Tabla 1). No había diferencias en el porcentaje de uso de toremifeno en relación con tamoxifeno entre el grupo joven y el de más edad (datos no mostrados). Análisis de supervivencia unifactoriales: grupo joven ( años) frente a grupo de más edad ( años) La mediana de seguimiento para esta cohorte de pacientes fue de 63,3 meses. La supervivencia global a los 5 años fue del 81,5% en las pacientes jóvenes y del 89,4% en las pacientes de más edad (rango logarítmico, P < 0,0001; Fig 1A). La SECM a los 5 años fue del 83,0% en las pacientes jóvenes y del 90,2% en las pacientes de más edad (P < 0,0001; Fig 2A). Cuando analizamos los grupos de pacientes según el estado de los receptores hormonales, el grupo joven tuvo una supervivencia global peor que el grupo de más edad cuando los receptores eran positivos o desconocidos (P < 0,0001). La razón de riesgos instantáneos para la supervivencia global fue máxima en las pacientes con receptores hormonales positivos (Figs 1C y 1D). Sin embargo, en el subgrupo con tumores sin receptores hormonales, los dos grupos de edad no mostraron diferencias significativas en la supervivencia global (P =0,3094; Fig 1B). Se obtuvieron resultados parecidos en el análisis de la SECM (Figs 2B, 2C y 2D). La diferencia en la supervivencia global entre los grupos de edad es significativa en el caso de las pacientes con enfermedad con afectación ganglionar (P < 0,0001) y de las pacientes sin afectación ganglionar (P=0,0118; Figs 1E y 1F). La diferencia en la SECM entre los grupos de edad es significativa en el caso de las pacientes con enfermedad con afectación ganglionar (P < 0,0001), mientras que tiene una significación en el límite en las pacientes sin afectación ganglionar (P=0,0635; Figs 2E y 2F). La diferencia en la supervivencia global y la SECM entre los grupos de edad es también significativa en el caso de las pacientes con un tumor de 2 cm de tamaño (P =0,0001) y en el de las pacientes con un tamaño mayor de 2 cm (P < 0,0001; datos no mostrados). Cabría señalar que la notable diferencia en la supervivencia de las pacientes con tumor con RE entre los dos grupos obedece al uso menos frecuente de tratamiento hormonal en el grupo joven. Entre las pacientes con receptores hormonales positivos o desconocidos, la diferencia en la supervivencia global y la SECM según la edad fue significativa tanto en el subgrupo tratado con hormonas como en el subgrupo que no recibió hormonoterapia (Fig 1G, 1H, 2G y 2H). Análisis de supervivencia multifactorial Una edad joven ( años) fue un factor independiente significativo que influyó en la supervivencia global y la SECM en un 174 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

4 Cáncer de mama con receptores hormonales positivos y tamoxifeno A B RRI = 1,7 (1,56 a 2,01) Multifactorial* RRI = 1,5 (1,39 a 1,80) Rango logarítmico P = 0,3094 RRI = 1,1 (8 a 1,46) Multifactorial* RRI = (7 a 1,28) C D RRI = 1,8 (1,49 a 2,21) Multifactorial* RRI = 1,7 (1,43 a 2,15) RRI = 2,3 (1,87 a 2,90) Multifactorial* RRI = 2,1 (1,72 a 2,67) E F Rango logarítmico P = 0,0118 RRI = 1,4 (8 a 1,88) Multifactorial* RRI = 1,3 (2 a 1,80) RRI = 1,7 (1,54 a 2,05) Multifactorial* RRI = 1,6 (1,42 a 1,90) G H Rango logarítmico P < 0,0043 RRI = 1,6 (1,17 a 2,42) Multifactorial* RRI = 1,8 (1,25 a 2,63) RRI = 2,5 (1,98 a 3,37) Multifactorial* RRI = 2,3 (1,79 a 3,07) Fig 1. Supervivencia global según la edad en (A) todas las pacientes y en (B, C, D) análisis de subgrupos según el estado de los receptores hormonales: (B) negativo, (C) desconocido, (D) positivo; según (E, F) la afectación ganglionar: (E) no, (F) sí; y según (G, H) el tratamiento hormonal adyuvante cuando el estado de los receptores hormonales es desconocido o positivo: tratamiento hormonal (G) no, (H) sí. *Ajustado respecto al tamaño del tumor ( 2 frente a > 2 cm), la afectación ganglionar (sí frente a no) y el estado de los receptores hormonales. RRI, razón de riesgos instantáneos

5 Ahn y cols. A B RRI = 1,7 (1,54 a 2,01) Multifactorial* RRI = 1,5 (1,36 a 1,79) Rango logarítmico P < 0,3914 RRI = 1,1 (6 a 1,45) Multifactorial* RRI = (4 a 1,26) C D RRI = 1,8 (1,49 a 2,25) Multifactorial* RRI = 1,7 (1,42 a 2,17) RRI = 2,3 (1,84 a 2,91) Multifactorial* RRI = 2,1 (1,70 a 2,71) E F Rango logarítmico P = 35 RRI = 1,3 (8 a 1.82) Multifactorial* RRI = 1,2 (2 a 1,72) RRI = 1,7 (1,53 a 2,06) Multifactorial* RRI = 1,6 (1,42 a 1,91) G H Rango logarítmico P = 0,169 RRI = 1,6 (8 a 2,40) Multifactorial* RRI = 1,8 (1,21 a 2,71) RRI = 2,6 (2,02 a 3,50) Multifactorial* RRI = 2,3 (1,80 a 3,13) Fig 2. Supervivencia específica del cáncer de mama en (A) todas las pacientes y en (B, C, D) análisis de subgrupos según el estado de los receptores hormonales: (B) negativo, (C) desconocido, (D) positivo; según (E, F) la afectación ganglionar: (E) no, (F) sí; y según (G, H) el tratamiento hormonal adyuvante cuando el estado de los receptores hormonales es desconocido o positivo: tratamiento hormonal (G) no, (H) sí. *Ajustado respecto al tamaño del tumor ( 2 frente a > 2 cm), la afectación ganglionar (sí frente a no) y el estado de los receptores hormonales. RRI, razón de riesgos instantáneos. 176 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

6 Cáncer de mama con receptores hormonales positivos y tamoxifeno modelo con variables como el tamaño del tumor ( 2 cm frente a > 2 cm), la afectación ganglionar (no frente a sí) y el estado de los receptores hormonales (negativo frente a positivo y negativo frente a desconocido; Tabla 2). En un segundo modelo que incluía términos para examinar la interacción entre el estado de los receptores hormonales y una edad joven, las pacientes jóvenes con enfermedad con receptores hormonales positivos tuvieron una razón de riesgos instantáneos para la supervivencia global de 2,13 (IC del 95%, 1,52 a 2,98) y para la SECM de 2,18 (IC del 95%, 1,54 a 3,09). Una edad joven aislada no fue significativa en este modelo, lo que indica que las diferencias en la supervivencia entre los grupos de edad se debieron a la peor evolución de las pacientes jóvenes con tumores con receptores hormonales positivos. En un tercer modelo que incluía la quimioterapia y la hormonoterapia recibidas, la combinación de una edad joven y de tumores con receptores hormonales positivos fue un factor significativo para la supervivencia global y la SECM. Se analizaron los datos de pacientes en el tercer modelo a causa de la falta de información sobre los tratamientos adyuvantes. Efecto beneficioso del tratamiento hormonal después de la quimioterapia en cada grupo de edad En las pacientes de 35 a 50 años con receptores hormonales positivos o desconocidos, el tratamiento hormonal después de la quimioterapia aumentó significativamente la supervivencia, con una razón de riesgos instantáneos de 1 para la supervivencia global (IC del 95%, 0,47 a 9; P=0,0016; Fig 3A) y de 3 para la SECM (IC del 95%, 0,49 a 3; P=0,0065; Fig 3B). En estas pacientes, la diferencia absoluta entre los grupos de tratamiento en la supervivencia global y la SECM a los 5 años fue del 3,63% y el 2,93%, respectivamente. Se produjo una disminución del 31,9% de la mortalidad global y del 29,1% de la mortalidad por cáncer de mama en 5 años. Sin embargo, el tratamiento hormonal careció de un efecto beneficioso adicional significativo en las pacientes menores de 35 años (razón de riesgos instantáneos = 4; IC del 95%, 5 a 1,28 para la SG; y razón de riesgos instantáneos = 1 para la SECM; IC del 95%, 8 a 1,42; Figs 3C y 3D). Los resultados fueron parecidos en las pacientes con tumores con receptores hormonales positivos (Figs 3E, 3F, 3G y 3H). DISCUSIÓN Los resultados de este extenso análisis multicéntrico confirman que las pacientes premenopáusicas jóvenes ( años) tienen peor supervivencia global que las pacientes pre y perimenopáusicas de más edad (35 a 50 años) con independencia del estado de los ganglios linfáticos o del tamaño del tumor. El dato más importante es que se observó una diferencia en la supervivencia según la edad solo en las pacientes con tumores con receptores hormonales positivos y no en las que presentaban tumores sin receptores hormonales. Este resultado coincide con varios análisis recientes de numerosas pacientes 4,11,12. Tabla 2. Modelos de regresión de riesgos instantáneos proporcionales de Cox para la SG y la SECM SG SECM Variable RRI IC del 95% P RRI IC del 95% P, años 1,58 1,39 a 1,80 < 0,001 1,56 1,36 a 1,79 < 0,001 Tamaño del tumor, > 2 cm 2,11 1,83 a 2,43 < 0,001 2,17 1,87 a 2,52 < 0,001 Afectación ganglionar ,32 a 4,28 < 0,001 4,19 3,66 a 4,81 < 0,001 Receptores hormonales positivos 0,47 0,41 a 4 < 0,001 0,45 0,39 a 2 < 0,001 Receptores hormonales desconocidos 6 7 a 5 < 0, a 3 < 0,001 Modelo con término de interacción, años 0 7 a 1, a 1,26 48 Tamaño del tumor, > 2 cm 2,11 1,83 a 2,42 < 0,001 2,17 1,87 a 2,52 < 0,001 Afectación ganglionar 3,79 3,33 a 4,30 < 0,001 4,21 3,68 a 4,83 < 0,001 Receptores hormonales positivos 0,40 0,34 a 0,47 < 0,001 0,38 0,32 a 0,44 < 0,001 Receptores hormonales desconocidos 8 0 a 7 < 0, ,48 a 5 < 0,001 años y receptores hormonales positivos 2,13 1,52 a 2,98 < 0,001 2,18 1,54 a 3,09 < 0,001 años y receptores hormonales desconocidos 1,75 1,27 a 2,43 0,001 1,80 1,29 a 2,53 0,001 Modelo con quimioterapia y tratamiento hormonal (n = 5.511), años 8 3 a 1,22 0, a 1,16 0,282 Tamaño del tumor, > 2 cm 2,01 1,64 a 2,46 < 0,001 2,01 1,63 a 2,48 < 0,001 Afectación ganglionar 3,83 3,17 a 4,62 < 0,001 4,06 3,33 a 4,96 < 0,001 Receptores hormonales positivos 0,44 0,35 a 5 < 0,001 0,39 0,30 a 0,49 < 0,001 Receptores hormonales desconocidos 4 0 a 1 < 0, ,47 a 7 < 0,001 Quimioterapia, sí 8 4 a 1,22 0, a 1,41 39 Tratamiento hormonal, sí 1 9 a 6 < 0, a 3 0,008 años y receptores hormonales positivos 2,76 1,81 a 4,22 < 0,001 2,97 1,91 a 4,64 < 0,001 años y receptores hormonales desconocidos 1,87 1,15 a 3,05 0,012 2,00 1,20 a 3,33 0,007 Abreviaturas: RRI, razón de riesgos instantáneos; SECM, supervivencia específica del cáncer de mama; SG, supervivencia global

7 Ahn y cols. A B C QT + HT (n = 2.293) QT + No HT (n = 605) Rango logarítmico P = 0,0016 Multifactorial* RRI = (0,47 a 9) D QT + HT (n = 2.293) QT + No HT (n = 605) Rango logarítmico P = 0,0065 Multifactorial* RRI = (0,49 a 3) E QT + HT (n = 316) QT + No HT (n = 138) Rango logarítmico P = 835 Multifactorial* RRI = (5 a 1,28) F QT + HT (n = 316) QT + No HT (n = 138) Rango logarítmico P = 924 Multifactorial* RRI = (8 a 1.42) G QT + HT (n = 1.860) QT + No HT (n = 297) Rango logarítmico P = 0,0025 Multifactorial* RRI = (0,39 a 9) H QT + HT (n = 1.860) QT + No HT (n = 297) Rango logarítmico P = 0,0051 Multifactorial* RRI = (0,39 a 1) QT + HT (n = 252) QT + No HT (n = 62) Rango logarítmico P = 134 Multifactorial* RRI = (0,45 a 1,54) QT + HT (n = 252) QT + No HT (n = 62) Rango logarítmico P = 0,3972 Multifactorial* RRI = (0,49 a 1,96) Fig 3. (A, C, E, G) Supervivencia global y (B, D, F, H) supervivencia específica del cáncer de mama según la hormonoterapia adyuvante (HT) (sí frente a no) añadida a la quimioterapia adyuvante (QT) en los grupos de más edad (A, B, E, F) y (C, D, G, H) joven. (A, B, C, D) Se incluyó a las pacientes con receptores hormonales desconocidos y positivos. (E, F, G, H) Se incluyó solo a las pacientes con receptores hormonales positivos. *Ajustado respecto al tamaño del tumor ( 2 frente a > 2 cm) y el estado de los ganglios linfáticos. RRI, razón de riesgos instantáneos. 178 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

8 Cáncer de mama con receptores hormonales positivos y tamoxifeno Tabla 3. Expresión de HER2 del cáncer de mama con receptores hormonales positivos en los grupos joven () y de más edad (35-50) Puntuación inmunohistoquímica para el HER (años) N.º % N.º % N.º % N.º % P (n = 1.947) , , ,1 0,238 (n = 263) 79 30, , ,4 Abreviatura: HER2, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano. { Que nosotros sepamos, la cifra de pacientes muy jóvenes incluidas en este estudio (n = 1.444) es mayor que la de cualquier serie individual previa de pacientes, e incluso superior a la de metaanálisis precedentes. Las limitaciones más frecuentes de los estudios anteriores eran el pequeño número de pacientes muy jóvenes y la insuficiente potencia estadística. Gracias al gran número de pacientes, pudimos calcular diferencias en la supervivencia global entre los grupos de edad, incluso en los análisis de subgrupos. De modo inesperado, la diferencia en la supervivencia según la edad en las pacientes con tumores con receptores hormonales positivos fue significativa tanto en las tratadas con hormonas como en las que no las recibieron. Este hecho demuestra que la prescripción reducida de tratamiento hormonal en las pacientes jóvenes no explica la diferencia en la supervivencia en las mujeres con receptores hormonales positivos. Además, indica que posiblemente las pacientes muy jóvenes no se benefician de la hormonoterapia, incluso en casos de cáncer con receptores hormonales positivos (líneas continuas en las Figs 1G y 1H). Esta observación contrasta con los resultados de Colleoni y cols. 12, quienes observaron una gran diferencia en la supervivencia sin enfermedad entre las mujeres muy jóvenes ( años) que recibieron tratamiento hormonal y las que no lo recibieron en el análisis complementario con pocas pacientes. Aebi y cols. 11 señalaron que los efectos endocrinos de la quimioterapia aislada son insuficientes en las pacientes jóvenes y que se deben considerar tratamientos endocrinos adicionales en su análisis de pacientes premenopáusicas jóvenes tratadas solo con quimioterapia con CMF. Por consiguiente, nuestra pretensión era determinar los efectos beneficiosos del tratamiento hormonal después de la quimioterapia adyuvante en cada grupo de edad. En nuestro estudio, la hormonoterapia adyuvante tuvo un efecto beneficioso mucho menor en la supervivencia en las pacientes muy jóvenes ( años) en comparación con el efecto beneficioso significativo observado en las pacientes de 35 a 50 años. En este ensayo, la mayor parte de tratamiento hormonal consistió en moduladores selectivos de los receptores estrogénicos, como tamoxifeno y toremifeno, por lo que este hecho indica que el uso de moduladores selectivos de los receptores estrogénicos como tratamiento hormonal adyuvante podría ser menos eficaz para aumentar la supervivencia de las pacientes muy jóvenes con cáncer de mama después de la quimioterapia. La revisión del Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group en 1998 reveló que se obtiene un efecto beneficioso indudable con el uso de tamoxifeno en el contexto adyuvante en mujeres premenopáusicas con RE, con independencia de que se haya administrado quimioterapia 14. Sin embargo, en este estudio, se clasificó juntas a todas las pacientes menores de 50 años, y no se hizo un análisis de subgrupos de las mujeres muy jóvenes (menores de 35 años). Aunque se desconoce en gran medida la biología del cáncer de mama en las pacientes jóvenes, algunos informes han indicado que el cáncer de mama que se desarrolla a una edad temprana expresa marcadores moleculares de intensa proliferación 15,16. Según estudios recientes de perfiles de expresión génica, los tumores muy proliferativos con RE 17,18 suelen ser agresivos. En el estudio de Paik y cols. 19, el porcentaje de mujeres con una puntuación de recidiva alta, de la cual es principalmente responsable un nivel de expresión elevado de genes reguladores de la proliferación, fue mayor en el grupo joven, y una puntuación de esta naturaleza se asoció significativamente a una evolución desfavorable después del tratamiento con tamoxifeno. Son necesarios más estudios para saber si el cáncer de mama en pacientes jóvenes tiene este perfil molecular. Se ha considerado que la interacción entre las vías de los receptores de factores de crecimiento y de los RE es una causa de la resistencia al tratamiento endocrino en el cáncer de mama 20. Es posible que la sobrexpresión de HER2 pueda explicar la evidente resistencia a tamoxifeno observada en las mujeres jóvenes de este estudio. La distribución de la expresión de HER2 en esta cohorte no fue significativamente diferente entre el grupo joven y el de más edad cuando los receptores hormonales eran positivos (Tabla 3). Esto coincide con el resultado de Colleoni y cols. 16. La diferencia en la supervivencia entre los grupos de edad fue significativa cuando HER2 se expresaba menos (0 ó 1+) o más (2+ ó 3+; datos no mostrados). En un modelo multifactorial de Cox que incluía el estado de HER2, la combinación de una edad joven y tumores con receptores hormonales positivos siguió siendo un factor pronóstico significativo de la supervivencia global y la SECM (datos no mostrados). Estos resultados indican que es posible que el estado de HER2 no sea un factor importante que influya en la resistencia a tamoxifeno de las pacientes muy jóvenes con cáncer de mama. Si las pacientes muy jóvenes con cáncer con RE tienen un pronóstico peor incluso después de la quimioterapia y el tratamiento con tamoxifeno, la última estrategia terapéutica disponible en la actualidad es la supresión de la función ovárica con o sin inhibidores de la aromatasa. Sin embargo, el efecto de este tratamiento después de la quimioterapia en pacientes premenopáusicas no está claro y actualmente se está investigando en 179

9 Ahn y cols. varios ensayos aleatorizados 21. Las pacientes con más probabilidades de beneficiarse de la supresión de la función ovárica son las mujeres sin amenorrea tras la quimioterapia o que vuelven a tener la menstruación después de finalizarla. El porcentaje de mujeres que continúan con la menstruación es mayor entre las premenopáusicas jóvenes, y esto podría contribuir a la evolución adversa asociada al cáncer sensible a la medicación endocrina a una edad joven tratado solo con quimioterapia 4. Los resultados de este estudio deben interpretarse con precaución porque no se asignó aleatoriamente el tratamiento hormonal adyuvante ni se investigó la duración del tratamiento. Goldhirsch y cols. 4 hicieron hincapié en que los factores que influyen en el éxito del tratamiento endocrino en mujeres muy jóvenes son complejos y tienen que ver con la duración del tratamiento, los síntomas menopáusicos inducidos, el rendimiento sexual y la planificación familiar. Es posible que las mujeres más jóvenes interrumpiesen el tratamiento con tamoxifeno antes de completar el ciclo de 5 años que las mujeres de más edad como consecuencia de síntomas menopáusicos, disfunción sexual o deseo de embarazo. Otra limitación de este análisis es la falta de consenso sobre los métodos analíticos de los receptores hormonales y los criterios de discriminación para determinar la positividad de los receptores. Un factor de confusión adicional que podría afectar al uso de tamoxifeno adyuvante es que, históricamente, se prescribió este fármaco a menos pacientes premenopáusicas a pesar de los receptores hormonales positivos que a pacientes diagnosticadas más recientemente. En nuestro estudio, entre las mujeres jóvenes, no se prescribió tratamiento hormonal adyuvante al 18,2% de las pacientes diagnosticadas de tumor con receptores hormonales positivos antes de enero de 1999, en comparación con el 12,5% de las mujeres diagnosticadas después de esa fecha (P < 0,001). Todas las pacientes inscritas en este estudio eran coreanas y prácticamente la totalidad eran étnicamente homogéneas del Extremo Oriente. Es posible que la resistencia a tamoxifeno de las pacientes muy jóvenes con cáncer de mama observada en este estudio se limite a este grupo étnico y que no se obtengan resultados parecidos en mujeres occidentales. La elevada tasa de expresión de RPg advertida en esta cohorte podría ser un hallazgo específico del cáncer de mama asiático. Estudios anteriores habían revelado que la proporción de tumores sin RE y con RPg parece ser mayor en la población asiática, sobre todo en mujeres premenopáusicas 22,23. En las reuniones de consenso de St. Gallen celebradas en 2003 y 2005 se consideró que una edad inferior a 35 años es uno de los factores importantes para clasificar el riesgo 24,25.Proponemos reconsiderar el aumento del riesgo asociado a una edad joven con respecto a la respuesta al tratamiento hormonal y la quimioterapia. Aguardamos los resultados de los estudios aleatorizados que se están realizando con mujeres premenopáusicas que padecen cáncer de mama con receptores hormonales positivos. DECLARACIÓN DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES DE LOS AUTORES Los autores no indicaron posibles conflictes de intereses. CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES Concepción y diseño: Wonshik Han Ayuda administrativa: Sei Hyun Ahn Provisión de materiales o pacientes para el estudio: Sei Hyun Ahn, Byung Ho Son, Seok Won Kim, Seung Il Kim, Joon Jeong, Seung Sang Ko, Wonshik Han Recopilación y reunión de los datos: Wonshik Han Análisis e interpretación de los datos: Wonshik Han Redacción del manuscrito: Wonshik Han Aprobación final del manuscrito: Sei Hyun Ahn, Wonshik Han BIBLIOGRAFÍA 180 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

10 Cáncer de mama con receptores hormonales positivos y tamoxifeno Agradecimientos Los agradecimientos están incluidos en la versión de texto completo de este artículo, disponible en línea en No están incluidos en la versión en PDF (a través de Adobe Reader )