ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS TERMOLÁBILES A TEMPERATURA AMBIENTE

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1 COMUNICACIONES BREVES Farm Hosp 1997; 21 (5): ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS TERMOLÁBILES A TEMPERATURA AMBIENTE García Vázquez, N., Especialista en Farmacia Hospitalaria. Becaria del Servicio de Farmacia; Ruano Encimar, M., Farmacéutica adjunta; García López, A., Residente de tercer año; Arenós Monzó, C., Residente de tercer año; Larrubia, O., Residente de segundo año; Jiménez Caballero, E., Jefe de Servicio de Farmacia. Servicio de Farmacia. Hospital La Paz. Madrid. Palabras clave: Medicamentos termolábiles. Estabilidad. Temperatura ambiente. Repercusión económica. Resumen: El servicio de farmacia debe garantizar todos los procesos que intervienen en la utilización de medicamentos, su adquisición, distribución y administración para que al paciente le lleguen en las condiciones óptimas. Los medicamentos termolábiles constituyen un elevado porcentaje dentro del consumo de medicamentos de nuestro hospital, tanto en unidades como en coste. El servicio de farmacia debe supervisar estrechamente todos los procesos implicados. La ruptura de la cadena del frío puede intervenir decisivamente en la actividad y toxicidad de estos medicamentos, además del coste económico; por estos motivos, en este trabajo se realiza un estudio de la estabilidad a temperatura ambiente de todas las especialidades farmacéuticas termolábiles incluidas en nuestro hospital. Los datos se obtuvieron de las bases de datos de revistas biomédicas, de la ficha técnica y de los datos aportados por los laboratorios implicados. Con los resultados obtenidos se ha elaborado una tabla de consulta rápida de la estabilidad de estos medicamentos cuando permanecen a temperatura ambiente. Esta guía pretende ser de ayuda para evitar retirar medicamentos de los cuales se dispone de datos de su validez a temperatura ambiente, pero hay que tener en cuenta que está elaborada para especialidades concretas, y nunca debe de sustituir a las normas de buena práctica en la conservación de medicamentos. Key words: Thermolabile medications. Stability. Room temperature. Economic repercussions. Summary: The pharmacy service should guarantee all the processes involved in medication use, acquisition, distribution and administration so that medications reach the patient in optimal conditions. Thermolabile medications form a large part of medication use in our hospital in both units and cost. The pharmacy service should closely supervise the processes involved. Breaks in the chain of refrigeration can decisively affect the activity and toxicity of these medications, as well as increase costs. For these reasons, we studied the stability at room temperature of all the thermolabile pharmaceutical specialties used in our hospital. Data were obtained from databases of biomedical journals, technical specifications of drugs and data provided by laboratories. Using this information, a rapid reference card for the stability of these medications at room temperature was developed. This guide was proposed as a measure to avoid having to discard medications which are known to conserve their validity at room temperature. Nonethelers it must be considered that the card was propared for specific specialties and should never substitute standards of good practice for conserving medications. Farm Hosp 1997; 21: INTRODUCCIÓN Correspondencia: N. García Vázquez. Servicio de Farmacia. Hospital La Paz. Paseo de Castellana, Madrid. Fecha de recepción: Una de las funciones del servicio de farmacia es velar por el correcto almacenamiento de los fármacos tanto en el propio servicio como en los botiquines de las distintas unidades de enfermería del hospital. Se debe tener espe-

2 284 Farm Hosp 1997; 21 (5) cial cuidado con los medicamentos temolábiles porque en muchos casos la cadena del frío se rompe, bien sea por un transporte inadecuado, etiquetado incorrecto en el embalaje, fallo de la corriente eléctrica o avería del refrigerador, descuido del personal que lo almacena El importe de estos fármacos es un factor importante a tener en cuenta para evitar desecharlos innecesariamente si se desconoce su estabilidad cuando las condiciones de almacenamiento no han sido las óptimas. La implicación clínica de la estabilidad de los fármacos a temperatura ambiente depende de más factores además del contenido activo del fármaco: incluyen el índice terapéutico, intervalo de concentración plasmática y toxicidad de los productos de degradación (1). Ante las frecuentes consultas desde las unidades de enfermería sobre la estabilidad de medicamentos termolábiles almacenados durante un cierto período de tiempo fuera del frigorífico, decidimos elaborar una tabla como sistema rápido para conocer el tiempo de validez de estos medicamentos incluidos en la guía farmacoterapéutica de nuestro hospital conservados a temperatura ambiente y además estudiar su repercusión económica respecto al total de especialidades. DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO Se han estudiado 114 medicamentos termolábiles (7% de los incluidos en la guía farmacoterapéutica) correspondientes a 130 especialidades farmacéuticas. Los datos de estabilidad se obtuvieron a través de las fuentes bibliográficas del servicio de farmacia, de la ficha técnica del medicamento o mediante contacto telefónico con el laboratorio farmacéutico fabricante. Con todo ello se construyó una tabla clasificada por nombres genéricos. Para conocer el impacto económico que suponían los medicamentos termolábiles se obtuvieron los datos de consumo de 12 meses con el sistema informático de gestión del servicio y se realizó el análisis de los mismos por grupo terapéutico. Hemos considerado los factores antihemofílicos aparte porque este hospital al ser centro de referencia nacional de hemofilia el consumo de éstos es muy elevado, y no se hubiera podido reflejar significativamente el porcentaje del gasto del resto de las especialidades termolábiles. Los medicamentos termolábiles estudiados se recogen en la tabla 1. En ocho casos no se hallaron datos en la bibliografía ni el laboratorio fabricante disponía de estudios de estabilidad a temperatura ambiente. Tabla 1 α1 antitripsina Ácido folínico Adriamicina** Albúmina Aldesleukina Alprostadilo Anfotericina B Anitresplasa Antotoxina botulínica Antitrombina Asparraginasa Atracurio Bacilo de Calmette Guerin Bleomicina C1 esterasa inhibidor Calcitonina de salmón Carmustina Colecistoquinina Cladribine Clometiazol Clorambucilo Concentrado activado de protrombina Darcabazina Desmopresina Prolastina 1 g Lederfolin amp Farmiblastina solución i.v. Albúmina humana 20% Proleukin Alprostadilo Fungizona Abelcet (lipídica) Ambisome (liposomal) Iminase Botulism antitox tri equi Kybernin-P Antitrombina III Erwinase Kidrolase Tracrium Immucyst Bleomicina Berinert P Miacalcic 100 UI Nitrourean Cholecystokinin Leustatin Distaneurine vial Leukeran comp Autoplex comp 500 UI DTIC 100, 200 mg Minirin 4 µ amp Cyanamid/Wyeth Orfi Hubber Chiron Iberia, S.A. Squibb Pen, S.A. Vestar Beecham Med-Servicio (sanidad) Inibsa Almirall Sandoz Pras farma Boots Pharmaceutical Cilag Knoll Ferring No hay datos (dl) 1 año (dl) 24 horas (dl) 4 meses (dl) 1 mes (3) Algunas semanas a temperatura menor 30 o para reducir 1 mes la caducidad de la caja (dl) 1 año a 25 o (dl) 2 a 3 horas hasta 3 veces (3) 2-4 días (dl) 2 días (3) 2 años (25 ± 2 o ) (dl) 2 años (4) 7 días (dl) 14 días, 8% de pérdida 1 mes a 30 o (3) 3 meses (20%) (3, 5) 2 años de 1-35 o (4) 2-4 días (dl) 3 años a 22 o (3) y (5) 1 mes a 25 o (4) 1 mes de 2-8 o (es un medicamento de congelador) (dl) Se tira (dl) 3 meses a 25 o (dl) 1 año o (6) 72 horas (dl) 4 semanas protegido de la luz (7) Desechar (dl)

3 Farm Hosp 1997; 21 (5) 285 Tabla 1 (continuacion.) Desmopresina Dexametasona Dimercaprol Dinoprostona Docetaxel Dornasa α Doxiciclina Epirrubicina** Eritropoyetina Estreptoquinasa Fab anti digoxina Factor IX Factor IX Factor IX Factor VII Factor VIII de pureza intermedia Factor VIII porcino Factor VIII recombinante Factor VIII recombinante Fibrinógeno factor XIII plasminógeno Fracción antiinhibidora del factor VIII G-CSF Gammaglobulina anti D Gammaglobulina anti CMV Gammaglobulina antihepatitis Gammaglobulina antitimocito equina Glucagón Hialuronidasa Hialuronidato sódico Hormona de crecimiento recombinante Ig antitetánica Ig antitimocítica de conejo Ig antivaricela globulina inespecífica globulina antilinfocitaria de caballo Insulina Interferón α-2a Interferón α N1 Interferón α-2b Interferón Gamma 1 b Minurín gotas Colicursi dexametasona Dimercaprol inject BM Prepidil gel Taxotere Pulmozyme Vibravenosa Farmacorrubicina sol i.v. Erantín Eprex Epopen Streptase Digitalis antidot BM Factor IX-P 600, Mononine 500, Proplex T 500 UI Factor VII con TIM UI Hemofil M 500, Beriate P 500 Fanhdi 500, Monoclate 250, 500, Hemate P 500 Hyate C porcino Kogenate 500, Recombinante 500, Tissucol Haemocompletan Feiba inmuno TIM Granulokine 30 mill Neupogen 30 mill Neupogen 48 mill Gammaglobulina anti D Rhesuman Beriglobina anti D Cytotec 10, 20, 50 ml Globuman Gammaglobulina antihepatitis Atgam Glucagón Biolon Wydase Genotonorm 4 UI Ig antitetánica Thymoglobulina Varitec Flebogamma Endobulin Gammagard Polyglobin Lymphoser Insulina Roferon A Wellferon Intron 3,5 y 10 MU Imukin Ferring Cusi Boots Pharmaceuticals -Rorer Pfizer Boehringer Mannheim Cilag Pen, S.A. Boehringer Mannheim -Pharma -Pharma Hoescht Pharma International Centeon Pen, S.A. Madaus Cerafarm Novo-Nordisk Tedec Meiji farma Madaus-Cerafarm Novo Nordisk Lilly Schering Boehringer Ingelheim 3 semanas si no supera los 25 o (dl, 6) 1-2 semanas (dl) 3 años a 25 o desde la fecha de fabricación 30 días después se puede volver a refrigerar (dl) 48 horas a 25 o con 60% de humedad relativa (dl) 24 horas (8) 24 horas entre o (5) 5 días (3) 7 días (5) 7 días (5) 2 días (3) 4 horas mínimo (8) 1 mes (6) 1 mes (6) y (dl) 6 meses (dl) 2-6 meses (6) y (dl) 2 años a 25 ± 2 o C (dl) 2-6 meses (6) y (dl) No conservar (dl) 3 meses (6) Hasta la fecha de expiración (6) y (dl) 4 semanas (5) y (dl) 2-3 días (dl) 6 meses (dl) 7 días (dl) 7 días (8) 6 horas (9) 6 meses (25 ± 2 o ) (dl) 7 días (5) y (dl) 2 días (3) 1 a 2 días (3) 4 semanas (dl) 6 meses (25 ± 2 o ) (dl) 24 horas (9) 18 meses a 25 o (dl) 1 mes (8) 3 meses (dl) 1 mes (8) 48 meses (25 ± 2 o ) (dl) 1 mes (dl) 5 días (Alonga) 2 años (25 ± 2 o ) (dl) 4 semanas (3), (5) y (dl) 1 año a temperatura <25 o (dl) No datos (dl) 7 días (5) y (dl) 30 días (3) 3 o 4 días a 25 o (dl) 1 semana de o (dl) 24 horas 3-8 o (dl) 18 meses sin reconstituir (5) 2 días (dl)

4 286 Farm Hosp 1997; 21 (5) Tabla 1 (continuacion.) Lactobacillus acidophillus Lanreotida Lenograstim Lidocaína, prilocaína Lorazepan i.v. Melfalán Mitramicina Muromonab-CD3 Nutrición parenteral** Octreótido Okklusione emulsión Ornipresina Pancuronio Pentagastrina Prostaglandina Protamina Quimopapaína Ritonavir rt-pa Secretina Sermorelina Solución cardiopléjica Somatropina Suero antivívora Surfactante pulmonar bovino Suspensión de teflón Suxametonio cloruro Tetracosáctido Toxina Botulínica Toxoide tetánico Trientine Tuberculina Uroquinasa Vacuna antihepatitis B (antígeno de superficie) Vacuna antigripal Vacuna antihemofilus Vacuna antihemofilus b conjugado Vacuna antipneumocócica (polisacárido capsular) Vinblastina Vincristina Lactofilus Somatulina Granocyte 34 mill Emla crema Ativan amp Melfalan comp Mithracin OKT 3 Kabimix Sandostatín Ethibloc gel Por 8 (ornipresina) Pavulón Peptavlon Prostaglandina E2 Protamina Chymodiactin Norvir cápsulas Actylise 20 mg y 50 mg Secretina 5 X 75 CU Geref 50, 150 mg Cardi-Braun Saizen Suero antivivora Survanta Teflon paste Anectine 50 y 100 mg Mioflex amp Synacthen Nuvacthen depot Allergan Botox Anatoxal T Vacuna antitetánica Syprine cápsulas Tuberculina PPD-RT Tubersol PPD Urokidan Engerix B y pediátrica Fluarix Hibtiter Act-Hib Pneumovax Vinblastina Vincrisul Llorente Lasa Inibsa Cyanamid/Wyeth Orfi Pfizer Cilag Sandoz Johnson & Johnson Sandoz Organon Zeneca Farma Rovi Liade Abbott Boehringer Ingellheim Boots Pharmaceuticals Serono Braun Medical Serono Sanofi-Winthrop Abbot Ethicon Gayoso Wellcome Braun Medical Ciba-Geigy Ciba-Padró Allergan Evans Biológicos MSD Evans Biológicos Parisis Serono SKF SFF Cyanamid/Wyeth Orfi Pasteur merieux MSD Lilly Lilly 3 semanas de 8-15 o si después se vuelve a refrigerar es estable 18 meses (9) 3-4 días o (dl) 2 semanas (8) No necesita nevera (dl) 3 años 2 semanas (9) si en este tiempo se vuelve a refrigerar se puede usar hasta su fecha de caducidad o <25 o en ambiente seco hasta fecha de caducidad (dl) Protegido de la luz 6 horas siempre que no se sobrepasen los 25 o (dl) Desechar (dl) 1 mes (5) 2 horas o que el gel siga elástico. Desechar si solidifica (dl) No hay datos (dl) 6 meses (3) 2 días hasta 15 o (dl) 48 horas de o después se puede volver a refrigerar (9) 4 días a 1 semana a o (dl) 9 meses (3) 1-2 días Se está estudiando su estabilidad para 7 días (dl) 2,5 años (3) 3 semanas a 25 o (6) 1 mes (3) 1 mes si no supera los 25 o (dl) 24 meses a 25 o (dl) No hay datos (dl) Cada 24 horas disminuye un 0,01% de actividad (dl) 24 horas (dl) 14 días (3) 14 días (6) 4-6 semanas disminuye su actividad del 7-9% (9), cada 5 días disminuye su actividad un 5% (dl) 3 meses (dl) 1 mes* 3 meses (dl) 1-3 días Meses si no existe cambio de temperatura (frigo, no frigo, frigo) ya que puede precipitar (dl) Más de 6 meses (5) 7 días pero preservar de la humedad (dl) 4 días (9) 4 días (9) 2 años (dl) 30 días (3) 10 meses (5) 1 semana 20 o (dl) 5 días (9) 72 horas (dl) 5 días (9) 72 horas y después se puede volver a refrigerar (9) 1 mes (5) 14 días (3) 6 meses (4)

5 Farm Hosp 1997; 21 (5) 287 Tabla 1 (continuación.) Vindesina sulfato Vinorelbina Virus de poliomielitis Virus hepatitis A (antígeno) Vitamina K Vitaminas Enison Navelbine 10, 50 mg Vacuna poliomielítica Havrix Konakion amp i.v. MVI ped Lilly Pierre Fabre SKF 14 días (3) Protegida de la luz días a 25 o (dl) 20 días (5) 1 semanas hasta 37 o (dl) 3 años a temperatura <25 o (dl) 1 mes a 25 o (dl) (dl) Datos laboratorio. ** Los nombres comerciales en cursiva son medicamentos extranjeros ** Medicamentos incluidos en la guía farmacoterapéutica en 1997 por tanto no incluidos en la valoración económica. Creemos interesante tener en cuenta que las 130 especialidades farmacéuticas termolábiles incluidas en la GFT del hospital supusieron el 32,4% de consumo total del año 1995 (excepto factores) (Fig. 1). Al analizar por grupo terapéutico estos fármacos se obtuvo la distribución que se observa en la figura 2. Dentro de este porcentaje cabe destacar el grupo B con un 44%, en el que están incluidos albúmina, factores de crecimiento, eritropoyetina, trombolíticos y el grupo J con un 36,57% en el que incluyen inmunoglobulinas, vacunas y antiinfecciosos. Figura 1. Porcentaje de consumo de especialidades termolábiles ,74 0,8 0,02 0,2 Medicamentos termolábiles Medicamentos no termolábiles 36,57 Grupos terapéuticos A B C D G H J L M N R S V Figura 2. Distribución por grupo terapéutico del consumo de medicamentos termolábiles. 6, ,57 5,1 1,9 1,8 COMENTARIO Dado que aproximadamente una tercera parte del gasto farmacéutico del hospital (incluyendo factores antihemofílicos) corresponde a especialidades termolábiles, hay que incidir en las correctas condiciones de almacenamiento en los botiquines de las distintas unidades clínicas. Esta información recogida en la tabla supone un método sencillo de consulta y creemos que debe ser para información interna del servicio de farmacia pues su difusión podría provocar a posibles ligerezas en el cuidado del óptimo almacenamiento en los botiquines. El conocimiento de la estabilidad a temperatura ambiente de medicamentos termolábiles evita una pérdida económica importante que se produciría si se rechazaran por una mala conservación o cualquier condición que supusiera ruptura de la cadena de frío. La temperatura ambiente utilizada en los distintos estudios de estabilidad no es fija, siendo el margen admitido muy amplio. La USP lo establece entre o mientras que la Real Farmacopea Española lo limita entre o. Consideramos necesario conocer la temperatura ambiente habitual durante el almacenamiento de los medicamentos puesto que hay que ser cauteloso a la hora de comparar los resultados de estudios de estabilidad a distintas temperaturas. Tal y como citan algunos autores, un fármaco puede ser estable a una temperatura pero no a otra cercana (2). AGRADECIMIENTOS A los laboratorios farmacéuticos que han colaborado con su información.

6 288 Farm Hosp 1997; 21 (5) BIBLIOGRAFÍA 1. Steffen WH, Newton DW, Miller KW. Room Temperature and drug stability. Am J Hosp Pharm 1994;51: Nahata MC. Standard room temperature needed for stability and compatibility studies. Am J Hosp Pharm 1993;50: Sevillano ML, Almodóvar MJ, Hernández MV, et al. Estabilidad a temperatura ambiente de medicamentos de conservación en frigorífico. Revista de la OFIL 1992;2: Dorr RT, Von Hoff DD. Cancer Chemotherapy Handbook 2nd Ed. Conneticut Appleton & Lange Norwalk, García A, Sirvent N, García P y cols. Tiempo validez de medicamentos termolábiles a temperatura ambiente. Revista de la OFIL 1992;2: American Hospital Formulary Service. American Society of Health System Pharmacists. Bethesda, Trissel L. Handbook on Injectable Drugs. 9. a Ed. American Society of Health System Pharmacists. Bethesda, Ficha técnica del laboratorio Lenograstim-Granocyte -Junio-1994 Domasa alfa-pulmozyme -Octubre-1995 Somatropina-Genotonorm 4 UI-Febrero-1995 Hialuronato sódico-biolon -Noviembre Drugdex Editorial staff. Drugdex information System. Micromedex Inc. Denver, Colorado, Vol 81, edition expires diciembre 1996.