DESCRIPCION DE TECNOLOGIA MONITOR NINDEX

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1 DESCRIPCION DE TECNOLOGIA MONITOR NINDEX Controles S.A y Dr. D. Cibils Tel Av. Rivera 3314 Fax Montevideo URUGUAY

2 Página 2 de 16 Versión NINDEX: 1.0 Revisión 29 de abril de 2009

3 La monitorización de la actividad eléctrica del cerebro durante la cirugía ha constituido un objetivo de investigación y desarrollo en el campo del análisis automático del electroencefalograma (EEG) desde hace décadas. Controles S.A. y el Dr. Daniel Cibils han desarrollado en conjunto un parámetro derivado del procesamiento del EEG, denominado NINDEX (de: Narcosis INDEX), con el propósito de cuantificar y expresar en un índice sencillo el estado de hipnosis del cerebro inducido por los efectos de los agentes anestésicos y de otros agentes farmacológicos. Introducción Las dificultades en valorar clínicamente la hipnosis exclusivamente por sus efectos en el cuerpo ha llevado a la búsqueda de una medida cerebral objetiva del grado de hipnosis, determinada en tiempo real y sin afectar al paciente. Un monitor de nivel o profundidad de hipnosis ideal presenta las siguientes características: -discriminación clara entre los estados de despierto y dormido -variación progresiva con diferentes concentraciones del fármaco anestésico -independencia del tipo de anestésico utilizado, esto es, cambios similares con distintos anestésicos a dosis equipotentes -balance entre estímulos nociceptivos y concentración del fármaco -respuesta inmediata -ser no invasivo -ser fácil de utilizar e interpretar -tener un precio asequible y no requerir fungibles caros. Hoy día se puede determinar en tiempo real el estado de hipnosis a partir de la observación visual del EEG. Esta técnica, que permite a un clínico con suficiente experiencia la distinción visual del estado de hipnosis de entre unos 6 estados posibles, constituye la base para la creación de una medida que indica los cambios de estado de hipnosis a partir del análisis automático del EEG. Este artículo describe el desarrollo de una medida de EEG con estas características, el NINDEX. Se muestran las variaciones que presenta con diferentes grados de hipnosis. Página 3 de 16

4 El desarrollo del NINDEX parte de tres motivaciones. En primer instancia, los precios elevados que presentan los monitores disponibles hoy día (superiores a U$S 9000). En segunda instancia, la baja disponibilidad de monitores en el Uruguay: a la fecha de la redacción de este artículo existen unos 4 monitores de los cuales, por problemas de service y de suministros, funciona regularmente sólo uno. En tercer instancia, la optimización del suministro de agentes anestésicos y la eficiencia económica que resultan del uso de un monitor. Cambios del EEG con suministro de agentes anestésicos Todo potencial bioeléctrico medido en la piel está causado por el flujo de corrientes eléctricas iónicas dentro del conductor de volumen que es el cuerpo. El origen del EEG se encuentra en la suma en el tiempo y en el espacio de los potenciales eléctricos postsinápticos sincronizados de células vecinas. El campo eléctrico producido atraviesa las meninges, el líquido cefalorraquídeo, la calota craneal y el cuero cabelludo hasta llegar a los electrodos metálicos o de gel que constituyen la entrada al sistema de adquisición de EEG. En circunstancias normales se generan millones de potenciales postsinápticos a lo largo de la corteza cerebral, resultando en una señal con apariencia aleatoria. Sin embargo, décadas de observación empírica indican que ciertos atributos estadísticos derivados del EEG reflejan el estado del cerebro. Las medidas de profundidad de hipnosis a partir del EEG se han desarrollado sobre la observación de que un paciente despierto presenta una señal de EEG de baja amplitud y alta frecuencia, mientras que un paciente profundamente anestesiado presenta una señal de EEG de alta amplitud y baja frecuencia. El patrón general ideal de cambios del EEG con el aumento de nivel de hipnosis se muestra en la Figura 1. Página 4 de 16

5 Figura 1: Patrón general ideal de cambios del EEG con la disminución del nivel de hipnosis. Los cambios de EEG con el nivel de hipnosis se pueden analizar a partir de las bandas de frecuencias en la Tabla 1. Banda de Frecuencias Rango de frecuencias (Hz) Frecuencias muy bajas (Delta) Hz Frecuencias bajas (Theta) Hz Frecuencias Medias (Alfa) 8-13 Hz Frecuencias Altas (Beta) Hz Tabla 1: Bandas de frecuencias del EEG En vigilia, la actividad muscular o electromiograma (EMG) se extiende en todas las bandas de frecuencia, inclusive por encima de 30Hz, y la actividad electroencefalográfica normal se caracteriza por un ritmo en la banda alfa mezclado con frecuencias en la banda beta. La administración de un fármaco en dosis necesaria para alcanzar la pérdida de conciencia resulta en general en un crecimiento de la amplitud en frecuencias bajas y en un aumento de la amplitud de EEG respecto a la observada cuando el paciente está despierto. A niveles de hipnosis más profundos la actividad en frecuencias altas desaparece y se observa una amplitud del EEG mucho mayor que la observada cuando el paciente está despierto. A dosis de agentes muy altas se observa un patrón de actividades denominado salva-supresión. Este patrón alterna tramos de actividad de voltaje normal o alto con tramos de actividad de muy bajo Página 5 de 16

6 voltaje, inclusive de actividad casi isoeléctrica. A dosis suficientemente altas desaparece toda actividad, observándose un EEG isoeléctrico. La administración intravenosa del fármaco anestésico hace que dicho fármaco llegue a todo el cerebro simultáneamente, lo que se objetiva por el hecho que los cambios en el EEG son prácticamente los mismos en todas las regiones. La acción del fármaco sobre el cerebro sigue una curva ascendente hasta un máximo, siendo posteriormente metabolizada (inactivada) por el metabolismo neuronal y general. En la Figura 2 se muestran los cambios de EEG producidos por una dosis única standard de propofol iv. Figura 2: Cambios de EEG producidos por una dosis única de propofol. La flecha vertical indica la inducción. Se observa el efecto acumulativo de la droga al llegar al cerebro, el aumento de la amplitud de las ondas y al final un período de salva-supresión. Existen diferentes escalas para clasificar visualmente la profundidad de hipnosis. Una de las más difundidas es la escala de Kugler, que establece 6 niveles progresivos entre el estado de vigilia y la anestesia profunda como se muestran en la Figura 3. Los niveles se denominan con las 6 primeras letras del alfabeto, de acuerdo a la Tabla 2: Clase Nivel de hipnosis A Vigilia B Sedación farmacológica C Anestesia superficial D Anestesia general o clásica E Anestesia general profunda F Salva-Supresión Tabla 2: Niveles de hipnosis según Kugler. Página 6 de 16

7 Figura 3: Niveles de hipnosis según Kugler. Análisis espectral y biespectral El espectro Se dice que una señal x(t) es periódica si cumple x(t) = x(t+t), donde T se denomina período. Una señal periódica se descompone en un conjunto de sinusoides de forma tal que la señal se puede reconstruir a partir de la combinación lineal de las mismas. Esta descomposición se denomina descomposición de Fourier. La diferencia de frecuencias de dos sinusoides cualesquiera de esta descomposición es múltiplo de una frecuencia que se denomina frecuencia fundamental. La frecuencia fundamental se determina a través el período según f 0 = 1/T. Si se considera el conjunto de frecuencias de las sinusoides de la descomposición de Fourier ordenado de menor frecuencia a mayor frecuencia, la frecuencia fundamental determina la separación entre frecuencias consecutivas de este conjunto. Dada la descomposición de Fourier de una señal x(t) según x(t) = A 0 + m=1 [ A m sin(mω 0 t) + B m cos(mω 0 t) ] donde ω 0 = 2πf 0 Página 7 de 16

8 el histograma de las magnitudes (A m 2 + B m 2 ) en función de la frecuencia mf 0 representa la densidad de potencia en función de la frecuencia de la señal y se denomina espectro de potencia. Se define el ancho de banda de una señal como el supremo del conjunto de frecuencias para las cuales el espectro de potencia es no nulo. En la práctica, las señales son no periódicas. Estas señales no periódicas se analizan por tramas denominados épocas. Cada época se analiza como si se repitiera indefinidamente, resultando en una señal periódica. En el caso del NINDEX, se consideran épocas de 2 segundos, resultando en una frecuencia fundamental de 0.5Hz. La Figura 4 muestra el espectro de potencia para los tres períodos de la Figura 1, confirmando las observaciones en la sección Cambios del EEG con suministro de agentes anestésicos. Figura 4: Espectro de potencia de los tres primeros casos de la Figura 1. El biespectro El análisis biespectral examina relaciones de acople en fase entre componentes sinusoidales de una señal. Página 8 de 16

9 En general, una sinusoide es una función del tiempo determinada por tres parámetros: la frecuencia, la amplitud y el ángulo de fase. x(t) = Amplitud * cos(2π * frecuencia * t + ángulo de fase). La teoría de la modulación de señales establece que la respuesta de un sistema no lineal a una entrada con las frecuencias f 1 y f 2 presenta componentes en las frecuencias (f 1 + f 2 ) y (f 1 - f 2 ). Por ejemplo, si se considera el sistema no lineal de respuesta (x+x 2 ) y la entrada cos(2πf 0 t + ϕ 0 ) + cos(2πf 1 t + ϕ 1 ) donde ϖ 0 = 2πf 0 t, ϖ 1 = 2πf 1 t De acuerdo a reglas básicas de trigonometría, la salida correspondiente resulta cos(ϖ 0 t + ϕ 0 ) + cos(ϖ 1 t + ϕ 1 ) + (cos(ϖ 0 t + ϕ 0 ) + cos(ϖ 1 t + ϕ 1 )) 2 = 1 + cos(ϖ 0 t + ϕ 0 ) + cos(ϖ 1 t + ϕ 1 ) + 0.5*cos(2ϖ 0 t + 2ϕ 0 ) + 0.5*cos(2ϖ 1 t + 2ϕ 1 ) + + cos[(ϖ 0 +ϖ 1 )t+(ϕ 0 +ϕ 1 )] + cos[(ϖ 0 -ϖ 1 )t+(ϕ 0 -ϕ 1 )] El ejemplo muestra la aparición de componentes en las frecuencias (f 0 +f 1 ) y (f 0 -f 1 ) con fases (ϕ 0 +ϕ 1 ) y (ϕ 0 -ϕ 1 ) respectivamente. Se dice que las componentes f 0 y f 1 están acopladas en fase. El biespectro, que se denota en lo que sigue como B, es una correspondencia entre el plano de frecuencias y los números reales positivos. Expresado matemáticamente, B=B(f 1, f 2 ), donde f 1 y f 2 representan frecuencias, y B es un número real positivo. Para cada par de frecuencias f 1 y f 2 del plano, el biespectro se define de forma que es distinto de 0 sólo si existe acople en fase entre las frecuencias f 1 y f 2, y cero en otro caso. Este hecho se ilustra en la Figura 5. Por razones de simetría, el biespectro se calcula únicamente en los pares de frecuencia dentro del triángulo definido por el semiplano f1 0, la recta (f1 = f2) y la recta (f1+ f2 = W), siendo W el ancho de banda de la señal. Este triángulo se muestra en la Figura 5. Página 9 de 16

10 Figura 5: En A, el biespectro de la respuesta de un sistema lineal frente a tres entradas sin relación de fase es nulo. En B, la respuesta de un sistema no lineal a dos ondas independientes a 4Hz y 10Hz incluye una onda a 14Hz acoplada en fase a las componentes de 4Hz y 10Hz. Existe un punto de alta energía biespectral en f 1 = 10Hz y f 2 = 4Hz. Figura 6: Biespectro para los tres primeros periodos de la Figura 1. Componentes del valor NINDEX Página 10 de 16

11 El valor del índice NINDEX se determina a partir de dos componentes calculadas de forma independiente: BSR y FreqIndex. La componente BSR cuantifica el nivel de salva-supresión presente en la señal de EEG. Se determina a partir de un algoritmo de cálculo en el dominio temporal. La componente FreqIndex cuantifica el nivel de hipnosis del paciente cuando el EEG no presenta salva-supresión. Se determina a partir de un complejo algoritmo propietario basado en características espectrales y biespectrales en el rango de frecuencias comprendido entre 0.5Hz y 40Hz. La razón de la utilización de características biespectrales radica en hallazgos que sugieren la existencia de modulaciones no lineales entre distintos circuitos del cerebro (por ejemplo, en circuitos córtico-tálamo-corticales). Si el valor de BSR supera un umbral dado, el valor de NINDEX se determina exclusivamente a partir de BSR por una correspondencia lineal. Desarrollo del NINDEX Durante varios años se reunió una base de datos formada de registros de EEG de cientos de pacientes recibiendo amplia variedad de regímenes anestésicos. Los regímenes anestésicos incluyeron isofluorano, propofol, tiopental, sevorane, suministrados a menudo con opiáceos y óxido nitroso. Un subconjunto de estos datos, la base de datos de desarrollo, se utiliza para el desarrollo y la evaluación de las sucesivas versiones del índice en un marco de aprendizaje y prueba. El índice NINDEX evoluciona de acuerdo a un proceso cíclico de ajuste. Este proceso resulta en sucesivas versiones de NINDEX desarrolladas sobre conjuntos de datos cada vez más completos. Desarrollo de FreqIndex La base de datos para el desarrollo de FreqIndex consiste en miles de tramas de EEG de un minuto de duración, etiquetadas con un estado de hipnosis derivado clínicamente por un especialista en neurofisiología clínica (DC). A los efectos de la clasificación, se definen 6 clases denominadas A, B, C, D, E y F. Cada clase se corresponde con un nivel de hipnosis de acuerdo a la Tabla 2. Página 11 de 16

12 Los datos de la base se dividen en dos conjuntos de datos: un conjunto de datos de verificación incluyendo el 75% de los datos, y un conjunto de datos de validación incluyendo el restante 25% de los datos. Los datos del conjunto de validación son independientes de los datos del conjunto de verificación. El índice FreqIndex se desarrolla a partir de un algoritmo iterativo semiautomático. Cada paso de este algoritmo consiste en tres etapas: en primer instancia una etapa de selección, en la que se seleccionan características sobre un conjunto de características espectrales y biespectrales candidatas, de acuerdo a la discriminación entre los distintos niveles de hipnosis; en segunda instancia una etapa de ajuste, que consiste en el ajuste de una función no lineal de las características seleccionadas a las clasificaciones del especialista; en tercer instancia, una etapa de evaluación del comportamiento del índice a lo largo de registros completos de cirugía seleccionados de la base de desarrollo. Cada ciclo del proceso de desarrollo finaliza al cumplirse tres condiciones: en primer instancia, probabilidad de error menor a 20% respecto de las clasificaciones del especialista en el conjunto de datos de verificación y en el conjunto de datos de validación; en segunda instancia, probabilidad de error nula para la discriminación entre el estado A y los estados C, D, E y F en el conjunto de datos de verificación y en el conjunto de datos de validación; en tercer instancia, comportamiento cualitativo y cuantitativo satisfactorio de acuerdo a un especialista a lo largo de cada uno de los registros completos de cirugía seleccionados. La salida del algoritmo es la función que determina el índice FreqIndex. Desarrollo de BSR El desarrollo de BSR se basa en cientos de tramas de EEG de un minuto de duración. El conjunto incluye tramas con salva-supresión y tramas sin salva-supresión, con diversos tipos de artefactos. En particular, se incluyen tramas con salva-supresión que presentan ondas de artefactos de baja frecuencia superpuestas a la actividad de bajo voltaje en los intervalos de supresión. El algoritmo se ajusta de acuerdo a la evaluación de un especialista minimizando falsos positivos (casos en los que el algoritmo resulta en un valor de BSR no nulo cuando el valor real es nulo). Correspondencia entre NINDEX y el nivel de hipnosis Página 12 de 16

13 La Figura 7 muestra la distribución del índice NINDEX para cada nivel de hipnosis, sobre aproximadamente 4000 datos de 70 monitorizaciones de la base de datos de desarrollo. Para cada nivel de hipnosis se muestra el promedio y la desviación estándar. Figura 7: Nivel de NINDEX para cada nivel de hipnosis El Monitor NINDEX El Monitor NINDEX es un equipo que calcula el NINDEX a partir de los datos de EEG adquiridos a partir de tres electrodos colocados en la frente del paciente. El primer electrodo se sitúa en uno de los puntos Fp1 o Fp2 del sistema (punto situado aproximadamente en el cruce verticalmente de la línea de la pupila y horizontalmente en la mitad de la frente). El segundo electrodo se sitúa inmediatamente por delante del trago del mismo lado de la cabeza que el primero. El tercer electrodo, de tierra, se sitúa sobre la piel en la vecindad de los dos anteriores. NINDEX se determina en dos pasos: en primer instancia, un preprocesador del EEG particiona la trama compuesta por el último minuto de datos de EEG en intervalos de 0,75 segundos, marcando los segmentos que contienen artefactos de diversas clases (movimientos, bisturí Página 13 de 16

14 eléctrico y chasquidos); en segunda instancia, se determina el valor de NINDEX a partir de los datos de EEG del último minuto no marcados en el paso anterior. La interfaz gráfica del Monitor NINDEX se muestra en la Figura 8. El rectángulo titulado NINDEX muestra el valor instantáneo de NINDEX. El rectángulo titulado BS indica el valor instantáneo de BSR. El rectángulo titulado SQ (Signal Quality) indica el valor instantáneo de la calidad de la señal de EEG. SQ se define en función del porcentaje de datos descartados en el último minuto de procesamiento: SQ es verde si el porcentaje de datos descartados es inferior al 25%; SQ es amarillo si el porcentaje de datos descartados es superior a 25% e inferior a 50%, o si el porcentaje de datos descartados es superior a 50% y se detectan al menos 15% de datos con artefactos oculares; SQ es rojo si el porcentaje de datos descartados es superior a 50% y se detectan menos de 15% de datos con artefactos oculares. Arriba al centro de la interfaz gráfica se encuentran los datos de la monitorización. El rectángulo Paciente muestra el número de 5 dígitos que identifica la monitorización. El rectángulo Fecha muestra la fecha actual. El rectángulo Hora Actual muestra la hora actual. El rectángulo Hora inicio muestra la hora de inicio de la monitorización. El gráfico arriba a la derecha muestra los últimos 8 segundos de EEG. Las épocas descartadas se indican por tachados con líneas diagonales azules. El gráfico al centro de la interfaz muestra el histórico del índice NINDEX. El valor actual del histórico representa la mediana de los valores de NINDEX en los últimos 15 segundos. El gráfico en la parte inferior de la interfaz muestra el histórico del índice BSR. El valor actual del histórico representa la mediana de los valores de BSR en los últimos 15 segundos. Página 14 de 16

15 Figura 8: Pantalla del Monitor de Hipnosis. Ventajas del uso del Monitor NINDEX Del uso del monitor NINDEX resultan varias ventajas. En primer lugar, permite al médico anestesista monitorizar la función cerebral directamente y no a través de sus efectos sobre la presión sanguínea, ritmo cardíaco, sistema vegetativo, etc. El órgano principal del efecto farmacológico queda así integrado a una monitorización completa del paciente junto a los parámetros normalmente usados. En segundo lugar optimiza el suministro de agentes anestésicos por un mejor balance del trípode anestesiológico. Previene el despertar intraoperatorio, y también niveles excesivamente profundos de anestesia. Favorece la identificación de situaciones potencialmente peligrosas especialmente en paciente añosos o de alto riesgo anestesiológico. Favorece la reducción del tiempo de despertar, de estadía en el área de recuperación y de estadía total postquirúrgica, así como una reducción estadística de los efectos secundarios de la anestesia. Es un auxilio valioso en la TIVA. En tercer lugar, mejora la eficiencia económica del Departamento de Anestesia y de la Institución de Asistencia. En efecto, la experiencia internacional muestra que el uso de un Página 15 de 16

16 monitor de hipnosis resulta en un ahorro de agentes anestésicos que amortiza rápidamente el costo del equipo. El NINDEX fue diseñado para funcionar con insumos muy económicos. Utiliza electrodos comunes de electrocardiografía (de buena calidad), lo que reduce los fungibles necesarios en cada cirugía al mínimo. Página 16 de 16