RETIGABINA TROBALT? (GlaxoSmithKline)

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1 RETIGABINA TROBALT? (GlaxoSmithKline) EPILEPSIA PARCIAL Es importante diferenciar las crisis cerebrales de las epilépticas. Se denomina crisis cerebral a cualquier episodio brusco y transitorio motor, sensitivo, sensorial y psíquico, consecutivos a una disfunción pasajera, parcial o global del cerebro. Por su parte, una crisis epiléptica es aquella crisis cerebral que resulta de una descarga neuronal de alta frecuencia en una zona del cerebro, que se repetirá a lo largo del tiempo y es el resultado de una afección crónica. De hecho, la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) define a la epilepsia como una condición caracterizada por crisis epilépticas recurrentes (dos o más) no provocadas por alguna causa inmediatamente identificable. Otro concepto íntimamente relacionado es el de síndrome epiléptico, un trastorno cerebral caracterizado por un grupo de síntomas y signos que se presentan habitualmente de manera conjunta aunque puedan tener etiologías diversas. Por último, el estado de mal epiléptico (status epilepticus) es un síndrome bastante especial y grave, generalmente referido como cualquier crisis epiléptica que dure más de 30 minutos, o bien la reiteración de crisis epilépticas sin restablecimiento de la consciencia entre ellas. Por término medio, 1 de cada personas (3-5%) sufre una crisis epiléptica alguna vez en su vida y, de ellas, sin embargo, sólo 1 de cada 8 desarrolla epilepsia. La prevalencia media mundial de la epilepsia se calcula en torno a 7 por cada habitantes (0,7%) y se estima que en España hay unos pacientes epilépticos y cada año se diagnostican nuevos casos. Los factores epidemiológicos que influyen en esta patología son: Edad: en la mayoría de los estudios la incidencia de epilepsia es mayor en la primera década de la vida, sobre todo en el primer año de vida, y a partir de los 75 años. Las crisis epilépticas pueden ocurrir a cualquier edad, pero con mayor frecuencia se inician durante los primeros 23 años de vida y durante la adolescencia. Las crisis generalizadas mantienen su incidencia y prevalencia desde el nacimiento hasta los 70 años; a partir de esta edad experimentan un incremento muy importante. Las crisis parciales mantienen sus cifras desde el nacimiento y sufren un importante incremento en la tercera década de la vida. Sexo: las diferencias son escasas, pero parece haber un leve predominio en los hombres. Raza: se ha observado una prevalencia ligeramente superior en la raza negra. Nivel socioeconómico: parece existir una prevalencia de epilepsia mayor en clases socioeconómicas bajas. Distribución geográfica: se han comunicado cifras de prevalencia mucho mayores en países de Latinoamérica y el sur de África, donde factores etiológicos, genéticos o ambientales (por ejemplo, la elevada incidencia de parasitosis) pueden influir en los resultados. En los países en vías de desarrollo se observa una prevalencia ligeramente más elevada en el medio rural respecto a áreas urbanas. Los síntomas relacionados con el cuadro epiléptico se relacionan con la localización anatómica del foco epiléptico y su extensión, y pueden ir desde un leve tic o un breve paréntesis en la atención del paciente a una crisis convulsiva generalizada, de varios minutos de duración. La Clasificación de las Crisis Epilépticas de la ILAE de 2009 las agrupa en: 1. Crisis Generalizadas a. Crisis tónico-clónicas (en cualquier combinación) b. Ausencias: i. Típicas ii. Atípicas

2 iii. Con características especiales (ausencia mioclónica, mioclonía palpebral) c. Crisis mioclónicas d. Crisis tónicas e. Crisis clónicas f. Crisis atónicas 2. Crisis focales: Pueden describirse en función de la gravedad de la crisis, el supuesto lugar de origen, la secuencia básica de fenómenos y otras Las crisis epilépticas generalizadas se originan en un punto y rápidamente comprometen redes de distribución bilateral (en ambos hemisferios), que pueden incluir estructuras corticales y subcorticales, si bien no tienen que afectar necesariamente a todo el córtex. Aunque una crisis individual pueda aparecer localizada, la localización y lateralización no son consistentes de una crisis a otra. Las crisis generalizadas pueden ser asimétricas. Por otra parte, las crisis generalizadas pueden ser convulsivas, es decir, con movimientos asociados (tónicas, clónicas, tónico-clónicas y mioclónicas), y no convulsivas (ausencias y crisis atónicas). Representan aproximadamente el 30% del total de casos de epilepsia diagnosticados. Crisis mioclónicas: contracciones breves que se producen de forma espontánea o provocadas por estímulos sensoriales. Pueden ser generalizadas o afectar sólo a la cara, el tronco o a las extremidades, o incluso a grupos musculares o músculos aislados. Crisis clónicas: contracciones repetitivas muy bruscas, a veces enlazadas. Crisis tónicas: contracción generalizada de la musculatura de los miembros, generalmente acompañada de rotación de los ojos o incluso del cuerpo hacia un lado. Suelen ser muy breves y provocan la caída del enfermo. Crisis tónico-clónicas (grand mal): la crisis suele iniciarse con una pérdida brusca de la consciencia, produciéndose a continuación una contracción muscular tónica intensa. El paciente tiene dificultad para respirar (puede aparecer cianosis), cae al suelo completamente rígido. Tras unos segundos, se inicia la fase clónica, con sacudidas repetidas, respiración estertórea, cianosis e hipersalivación. Finalmente, el paciente se relaja, y la respiración se hace profunda, pudiendo permanecer inconsciente durante periodos que abarcan desde unos segundos hasta varias horas. Al despertar, no suele recordar lo sucedido (amnesia) y experimentará dolor muscular difuso, cefalea e incluso agarrotamiento general. Ausencias (petit mal): implican una interrupción brusca de la actividad, con mirada extraviada y, en algunos casos, con rotación de los ojos (crisis oculógiras), que comúnmente duran menos de 30 segundos. Suelen finalizar repentinamente, sin dejar ningún tipo de secuela ni pérdida de la consciencia. En algunas ocasiones, las crisis de ausencia pueden ir acompañadas de sacudidas clónicas de los párpados o de los labios, así como de automatismos o de otros signos y síntomas vegetativos (cambios en los ritmos cardiaco y respiratorio, incontinencia urinaria, etc.). En general, las ausencias típicas son simples, y en ellas el paciente sólo sufre una momentánea desconexión de lo que le rodea. Por el contrario, las ausencias atípicas casi siempre son complejas y se combinan con diversos tipos de crisis convulsivas. Crisis atónicas. Se caracterizan por una pérdida brusca del tono corporal, que puede ser fragmentaria o generalizada, lo cual puede conducir desde la flexión de la cabeza y la caída del maxilar, hasta la caída súbita del paciente. La pérdida de la consciencia suele ser momentánea, recuperándose el paciente de forma rápida. Las crisis epilépticas focales se originan en redes que se limitan a un hemisferio, con una localización más o menos amplia. Para cada tipo de crisis, la localización de su inicio es consistente de una crisis a otra, con patrones de propagación que pueden implicar el hemisferio contralateral (se citan como secundariamente generalizadas). Suponen en torno al 60% de todos los cuadros epilepsiaa diagnosticados. De acuerdo con su localización, pueden ser frontales, parietales, temporales u occipitales. Según haya o no afectación de la conciencia, se consideran simples o complejas. En las crisis epilépticas focales se pueden observar:

3 Signos motores: pueden afectar a cualquier parte del organismo. Pueden ser locales o extenderse a áreas corticales vecinas, produciendo el movimiento secuencial de varias partes del cuerpo (marcha epiléptica o crisis jacksoniana). Tras experimentar la crisis, la zona afectada puede quedar paralizada durante varios minutos o incluso horas. Síntomas somatosensoriales: se suelen manifestar como pinchazos o entumecimiento y pueden seguir una marcha similar a las crisis jacksonianas. Pueden ser visuales (destellos luminosos, alucinaciones visuales), auditivos (incluyendo sonidos musicales), olfativos (generalmente en forma de olores desagradables) y/o gustativos (frecuentemente, bajo la forma de sabor metálico). Síntomas vegetativos. Cursan con vómitos, palidez, sudoración profusa, piloerección, dilatación de la pupila (midriasis), incontinencia urinaria o fecal, etc. Síntomas psíquicos: incluyen alteraciones de las funciones superiores y se asocian frecuentemente a pérdida de la consciencia. Son frecuentes las alteraciones del lenguaje, y la distorsión de la memoria y del sentido del tiempo. Los síntomas afectivos suelen manifestarse en forma extrema, tanto si son de tipo agradable como desagradable. También son comunes los episodios de miedo intenso y de depresión, que duran apenas unos minutos, pero que, dado que aparecen de forma brusca, pueden provocar una fuga del paciente. Alteración de la conciencia: típica de lo que se denominó antiguamente como crisis epilépticas complejas, puede ser total (pérdida de conocimiento) o simplemente una desconexión del medio (mirada ausente, etc.). Este síntoma puede ser la única manifestación de una crisis epiléptica o puede ir ésta acompañada de ciertos automatismos, consistentes en actividades motoras involuntarias más o menos coordinadas. Son típicos los automatismos alimentarios (masticación, deglución, succión ), los gestuales (vestirse o desvestirse, deambular...) y los verbales (repetir una palabra o frase, contestar inadecuadamente a lo que se le pregunta...). La alteración de la conciencia se produce desde el inicio de la crisis y suele seguirse de amnesia posterior para el episodio. Las crisis con alteración de la conciencia tienen casi siempre su origen en el lóbulo temporal. Cuando afectan al lóbulo frontal, las crisis suelen ser breves y frecuentes, con mucha actividad motora de tipo repetitivo (pegar con un brazo, patalear ), a veces movimientos histéricos, vocalizaciones, conducta sexual impulsiva y confusión posterior, generalmente breve. Los síndromes epilépticos agrupan a aquellos tipos de epilepsia que, teniendo formas de presentación y cursos clínicos similares, responden a etiologías diversas. Cada uno de los síndromes epilépticos combina uno o más tipos de crisis epilépticas, con distintos signos y síntomas. Los más comunes son: Epilepsia benigna infantil con puntas centrotemporales, que es la forma más común de epilepsia benigna infantil. Epilepsia mioclónica benigna de la infancia. Epilepsia de ausencia infantil, típica de niños en edad escolar, especialmente entre los 6 y los 7 años de edad. Epilepsia de ausencia juvenil, menos frecuente que la variedad infantil. Epilepsia con crisis generalizadas tónico-clónicas del despertar, que aparece de forma casi exclusiva durante la primera media hora tras el despertar del paciente y supone entre el 20 y el 50% de todas las epilepsias con crisis convulsivas generalizadas tónico-clónicas. Epilepsia mioclónica juvenil, la cual representa en torno al 6% de todas las epilepsias. Síndrome de West, un síndrome epiléptico infantil, con crisis espasmódicas, grave retraso mental y otras importantes secuelas neurológicas. Síndrome de Lennox-Gastaut, que afecta al 3-10% de los niños con epilepsia y cursa con crisis muy frecuentes y de diverso tipo, siendo también frecuente el desarrollo de status epilepticus y se suele asociar a retraso mental. El 30-40% de las crisis epilépticas son generalizadas. Las crisis parciales varían entre el 45 y el 65%. Entre un 8 y un 30% de los casos son inclasificables. Desde el punto de vista sindrómico,

4 los síndromes generalizados suponen el 12% de los casos; entre el 60 y 70% son epilepsias parciales; el 15% son epilepsias indeterminadas, y el 25% son síndromes especiales. Las causas de la epilepsia varían con la edad. En algunos tipos se presentan crisis en una etapa determinada de la vida y, con el tiempo, cesan; en otros, se producen crisis durante toda la vida. Un 30% de los casos de epilepsia son de origen genético; el 40% están originados por malformaciones cerebrales, traumatismos craneoencefálicos, infecciones del sistema nervioso, hemorragias intracraneales, tumores cerebrales o trastornos metabólicos, y el 30% restante son de causa desconocida. Según la edad, las causas más comunes son: Neonatos: Hipoxia e isquemia perinatal, infección (meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales), trastornos metabólicos (hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, déficit de piridoxina), traumatismos craneoencefálicos, malformaciones congénitas, trastornos genéticos. Infancia (< 12 años): Crisis febriles, infecciones, traumatismos craneoencefálicos, tóxicos y defectos metabólicos, enfermedades degenerativas cerebrales, idiopáticas. Adolescencia: Idiopáticas, traumatismos craneoencefálicos, infecciones, enfermedades degenerativas cerebrales, alcoholismo años: traumatismos craneoencefálicos, alcoholismo, tumores cerebrales (primarios y secundarios) años: tumores cerebrales (primarios y secundarios), accidente vascular cerebral, uremia, hepatopatía, hipoglucemia, alteraciones electrolíticas, alcoholismo. 50 años: secuela de un accidente vascular cerebral La base fisiopatológica de las epilepsias es una descarga neuronal anormal y exagerada. A nivel sináptico, la transmisión del impulso nervioso está mediada fundamentalmente por dos neurotransmisores: Ácido glutámico. Actúa como excitador, favoreciendo la despolarización de la neurona al abrir los canales iónicos de Na+. Entre los receptores celulares para el ácido glutámico, el más estudiado es el N-metil-D-aspartato (NMDA), cuya activación produce una intensa despolarización de la membrana, suficiente como para permitir la apertura de canales iónicos de calcio (Ca 2+ ) dependientes del voltaje. Esto conduce a una entrada (influjo) de calcio en el interior neuronal, lo cual, a su vez, conduce a la liberación de neurotransmisores excitatorios capaces de estimular otras neuronas. Una excesiva entrada de calcio puede acabar con la muerte neuronal. Ácido?-aminobutírico (GABA). Actúa como inhibidor al activar su principal receptor sobre la célula postsináptica (GABAA). Este receptor está acoplado a un canal iónico de cloruro (Cl ), y su activación por el GABA regula la apertura de este canal tanto en tiempo como en amplitud. Al activar el receptor, se incrementa el flujo de iones Cl hacia el interior de la célula, lo que tiende a hiperpolarizar la membrana, impidiendo así la excitación neuronal. A este canal de cloruro están acopladas, en asociación al receptor del GA- BA, otras estructuras receptoras de diversas sustancias, algunas de ellas fármacos, como los derivados ureídicos (hidantoínas, barbitúricos, etc.) y las benzodiazepinas, ignorándose hasta el momento cuáles son los correspondientes ligandos endógenos. La activación de estos receptores adicionales es capaz de amplificar la respuesta del canal de cloruro a la acción agonista del GABA sobre el receptor GABA A, magnificando la hiperpolarización de la membrana neuronal y, con ello, su insensibilidad a los estímulos externos. La epilepsia comporta la presencia de un núcleo/s de neuronas epileptógenas o epilépticas con una actividad eléctrica anormal y permanente en una zona cerebral que presenta una alteración del tejido cerebral y que es denominada foco epiléptico. Las crisis epilépticas se deben a una descarga anómala y de frecuencia muy elevada en uno o varios grupos pequeños de neuronas epilépticas, que pueden difundir a otras áreas o incluso generalizarse. Estas descargas se producen por la activación sincrónica (al mismo tiempo) de estos pequeños grupos celulares que constituyen el foco epiléptico, capaces de desencadenar una actividad sináptica excitatoria excesiva, a través de descargas de potenciales de acción de frecuencia muy alta.

5 Las neuronas epilépticas son hiperexcitables y presentan despolarizaciones anormales, lentas, muy amplias y prolongadas (más de 100 ms). Se conocen como PDS (del inglés, paroxysmal depolarization shift) y son las responsables de la génesis de potenciales de acción de alta frecuencia. La dispersión de las descargas epilépticas está regulada básicamente por el equilibrio entre la transmisión inhibitoria y la excitatoria. Como ya se ha mencionado, el principal neurotransmisor inhibitorio es el GABA, aunque existen otros, como la glicina y la taurina, mientras que el ácido glutámico, y también el aspártico, actúan como mediadores en la transmisión excitatoria sináptica rápida. Se ha observado que la activación de los receptores NMDA estimula la expresión de genes de respuesta inmediata que conduce a la síntesis de Factor de Crecimiento Neural, que favorecerá la formación de brotes axónicos que facilitan la expansión de las descargas epilépticas en posteriores ataques. Existen distintas hipótesis que pueden explicar la génesis y extensión de las descargas epileptógenas: Cambios en la permeabilidad de la membrana neuronal. Cambios en los canales iónicos (Na + y en menor grado K + y Ca 2+ ). Liberación de aminoácidos excitadores, especialmente glutamato. Potenciación de agentes como la noradrenalina y la somatostatina. Alteraciones en las dendritas de las neuronas postsinápticas. Reducción del potencial inhibidor de los circuitos gabaérgicos. Acoplamientos sinápticos de subpoblaciones neuronales. La epilepsia se ha relacionado además con alteraciones en la migración neuronal durante la embriogénesis para las que parece existir una predisposición genética. Se ha observado una disminución del riego sanguíneo y del consumo de glucosa que parecen reflejar la reorganización de conexiones, no sólo en el foco epiléptico, sino también en otras zonas corticales conectadas con el mismo. El foco puede situarse en una zona cortical y conectar con núcleos subcorticales de proyección espinal, en cuyo caso su activación daría lugar a crisis focales, o bien puede afectar a estructuras más profundas, a nivel del tálamo y el subtálamo, desde donde la descarga difunde a estructuras corticales bilaterales, originándose una crisis generalizada. Hoy día existen dos hipótesis acerca de la patogénesis de la epilepsia focal: Teoría de la cicatriz neuroglial, según la cual la epilepsia estaría asociada a una alteración neuronal resultado de una anoxia o una lesión traumática cerebral junto con la alteración de los niveles de neurotransmisores por parte de la neuroglía. Algunos tipos de epilepsia, como la epilepsia del lóbulo temporal, se asocian a una pérdida neuronal que es difícil determinar si es causa o consecuencia de la misma. Teoría del déficit gabaérgico. Se piensa que en los focos epilépticos existe una pérdida selectiva de neuronas gabaérgicas que justificaría la hiperexcitabilidad de estas zonas. En cuanto a la patogénesis de la epilepsia generalizada, se justifica actualmente mediante la teoría del círculo vicioso, según la cual la actividad cortical epiléptica induce inicialmente una intensificación de la actividad inhibitoria de las células de Purkinje sobre los núcleos dentados cerebelosos, de los que provienen las aferencias activadoras de los núcleos talámicos. Posiblemente por un efecto de fatiga la actividad de las células de Purkinje cesa posteriormente, con lo cual los núcleos cerebelosos quedan desinhibidos para activar los núcleos talámicos, lo cual facilita las descargas epilépticas a nivel cortical. En cuanto al tratamiento farmacológico, los fármacos anticonvulsivantes actualmente en uso utilizan alguna de las vías aminoacidérgicas principalmente implicadas en la transmisión de la onda epiléptica: inhibiendo la acción neuroexcitatoria de ácido glutámico o favoreciendo la acción neuroinhibitoria del GABA (ácido gamma-aminobutírico). No obstante, el mecanismo específico de acción puede centrarse en la liberación del neurotransmisor a nivel presináptico o en la acción sobre los canales iónicos a nivel postsináptico, que regulan el estatus eléctrico de la membrana neuronal; en este sentido, prácticamente todos los fármacos antiepilépticos que actúan reduciendo la excitabilidad neuronal lo hacen modulando canales iónicos específicos. Sin embargo, buena

6 parte de los fármacos antiepilépticos actúan mediante la combinación de varios mecanismos (topiramato, ácido valproico, etc.). Inhibidores de la excitabilidad neuronal: - Bloquean los canales de Na +. Los bloqueantes de los canales de sodio son efectivos en ataques parciales y secundariamente generalizados, y en cuadros generalizados tónico-clónicos, pero lo son en menor medida en cuadros de ausencia e incluso en algunos casos (carbamazepina) pueden agravarlos. En este grupo se encuadran, entre otros, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, fenitoína, fosfenitoina, lamotrigina, ácido valproico, topiramato, felbamato, rufinamida, zonisamida. - Mantienen abiertos los canales de K +. Esto cual provoca la estabilización del potencial de la membrana neuronal en reposo, facilitando el control de la excitabilidad eléctrica de las neuronas y previniendo de esta forma la aparición de descargas de potenciales de acción epileptógenos. Hasta ahora, no existía ningún fármaco comercializado en este grupo. La retigabina es el primero. - Bloquean los canales de Ca ++. Los bloqueantes puros de calcio tienen eficacia restringida, centrada especialmente en los ataques de ausencia: etosuximida, ácido valproico. La zonisamida también es un antagonista de los canales de calcio. Potenciadores de la estabilización neuronal: - Acción directa (GABA-érgica) sobre canales de Cl -. Los medicamentos de este grupo tienen el inconveniente general de producir sedación, por lo que no se consideran de primera elección. Los barbitúricos y análogos (fenobarbital, metilfenobarbital, primidona) tienen una acción equivalente a los bloqurantes de los canales de sodio. Las benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam) tienen uno de los espectros anticonvulsivantes más amplios. - Estimulan la liberación presináptica del GABA. En principio, parecen tener menos efectos adversos que los antiepilépticos clásicos: Vigabatrina, gabapentina, pregabalina, tiagabina, topiramato, ácido valproico. Actualmente, el único hueco en este esquema farmacológico es el de los fármacos que inhiben directamente la liberación presináptica de ácido glutámico; todas las demás posibilidades están cubiertas por uno o varios medicamentos. Los criterios farmacológicos permiten hacer una clasificación racional e incluso sacar algunas conclusiones prácticas importantes, pero como norma general tienen poca influencia en la selección de la terapia apropiada, que sigue teniendo mucho de empírica y donde es importante la respuesta individual y los efectos adversos los medicamentos. Una cuestión a debate es la conveniencia de iniciar el tratamiento tras el primer ataque, ya que un porcentaje variable (las estimaciones van del 20 al 65%) de los pacientes que sufren un episodio convulsivo no vuelve a tener otro aunque no haya sido medicado. Por consiguiente, la norma general es esperar al segundo ataque antes de iniciar el tratamiento; sin embargo, en adultos puede ser difícil aplicar esta regla por las repercusiones laborales, en la conducción de automóviles, etc. En cualquier caso, la decisión de introducir una terapia antiepiléptica crónica sobre la base de un único episodio debe ser sopesada cuidadosamente teniendo en cuenta los factores de riesgo de recurrencia (electroencefalograma anormal, historia familiar de epilepsia, lesión neurológica previa, etc.). Ensayos controlados han establecido que en torno a un 60-65% de los pacientes responden bien al primer fármaco ensayado y un 20-25% adicional terminan respondiendo a la monoterapia mediante cambio de fármaco. Sólo un 10% de los pacientes obtienen mayor beneficio de una combinación inicial de medicamentos que de un régimen monoterápico. Este concepto ha cambiado el enfoque del tratamiento antiepiléptico, que tradicionalmente se basaba en un régimen escalonado aditivo que desembocaba rápidamente en la politerapia. La idea prevalente en la actualidad es el cambio de medicación hasta encontrar el más adecuado y solo después de que se haya comprobado que la monoterapia es insatisfactoria, recurrir a las combinaciones.

7 En cualquier caso, la clave del tratamiento antiepiléptico reside en buscar un equilibrio entre la eficacia y los efectos colaterales. La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente. Ayuda bastante un buen conocimiento de las características farmacocinéticas y en muchos casos es útil la determinación de niveles plasmáticos. En particular es importante tener en cuenta el tiempo que tarda cada medicamento en alcanzar niveles plasmáticos estables, porque un cierto número de fracasos de la terapia son atribuidos al abandono prematuro del fármaco por no obtener respuesta en un plazo corto. El tiempo que debe mantenerse un tratamiento antiepiléptico es una cuestión delicada. Algunos pacientes necesitarán seguir la terapia de por vida, pero es un hecho comprobado que un porcentaje elevado no recaen una vez suspendida la medicación. Parece que son factores desfavorables presentar anormalidades neurológicas, ataques de más de un tipo, necesitar más de un medicamento o haber aparecido la epilepsia en edad adulta, pero la única forma de dilucidar definitivamente cada caso es hacer la prueba. En niños que han pasado dos años sin ataques, el índice de remisión es algo superior al 75%. En adultos es del orden del 60%. Muchos autores recomiendan una retirada muy gradual de la medicación una vez transcurridos dos años sin ataques; otros elevan el tiempo de espera a cuatro años. ACCIÓN Y MECANISMO La retigabina 1 es un activador de determinados canales de potasio regulados por voltaje, presentes en las neuronas e implicados en la regulación de la actividad de éstas. En concreto, actúa fundamentalmente manteniendo la apertura de los canales KCNQ2 (Kv7.2) y KCNQ3 (Kv7.3), lo cual provoca la estabilización del potencial de la membrana neuronal en reposo, facilitando con ello el control de la excitabilidad eléctrica de las neuronas y, en consecuencia, reduciendo el riesgo de aparición y/o transmisión de descargas de potenciales de acción epileptógenos. Además, se ha observado que la retigabina reduce el tono glutamatérgico a través de un efecto neuroinhibitorio agonista sobre receptores GABA B presinápticos, y aumenta el gabaérgico aumentando la síntesis de GABA, facilitando la acción del GABA sobre el receptor GABA A, y bloqueando el catabolismo del GABA. La retigabina ha sido autorizada para el tratamiento complementario de las crisis parciales, con o sin generalización secundaria, en adultos a partir de 18 años de edad con epilepsia. Se han descrito hasta 70 genes en los seres humanos que codifican los subtipos de canales de potasio, muy diversos tanto en su estructura como en sus funciones. Los canales de potasio localizados en las membranas neuronales (KCNQ2, KCNQ3 y KCNQ5) son principalmente responsables de mantener un potencial de reposo de la membrana negativo, así como de controlar la repolarización de membrana después de un potencial de acción. La existencia de mutaciones en los canales de potasio KCNQ2 y KCNQ3 se han asociado con determinadas formas hereditarias de epilepsia, como las convulsiones neonatales familiares benignas. Las mutaciones de otros miembros de la misma familia han sido asociados con formas hereditarias de arritmias cardiacas (KCNQ1) o de sordera (KCNQ4). Las proteínas codificadas por los genes KCNQ2 y KCNQ3 están localizadas en las neuronas piramidales de la corteza cerebral e hipocampo humanos, regiones cerebrales habitualmente asociadas con la generación y propagación de convulsiones. KCNQ2 y KCNQ3 son dos subunidades del canal de potasio que forman "corrientes M", un tipo de corriente de potasio no inactivante que se encuentra en muchos tipos de células neuronales. Es determinante en el control de la excitabilidad de membrana al ser la única corriente mantenida en el intervalo de inicio del potencial de acción. La modulación de la corriente M tiene importantes efectos en la excitabilidad neuronal, ya que, como se ha indicado, la activación de la corriente reduce la excitabilidad neuronal. Por lo tanto, los agentes de apertura de los canales KCNQ o activadores de la corriente M, como la retigabina, reducen la hiperexcitabilidad neuronal. 1 Retigabina es la denominación común internacional (DCI; INN, por International Nonproprietary Name), aunque en Estados Unidos la denominación adoptada (USAN, United States Adopted Name) es ezogabine.

8 La retigabina parece unirse a varios puntos de los canales KCNQ2 y 3. En concreto, se une a la cavidad interna o bolsillo (pocket) hidrofóbico existente entre las partes citoplasmáticas de los segmentos de transmembrana S5 y S6 del KCNQ2, implicando a Trp-236; también se une a los segmentos S5 y S6 del KCNQ3, implicando a Trp-265 y Gly-340, así como a Leu-314 en la región del poro. En este sentido, se considere que Trp-265 y Leu-314 constituyen los márgenes superior e inferior de la zona de ligazón de la retigabina. Existen otros dos residuos de S5 y S6 Leu-272 y Leu-338, respectivamente que también son importantes para la unión de la retigabina a los canales KCNQ3; en concreto, Leu-338 es un requerimiento para definir el borde de la cavidad interna hidrofóbica de unión del fármaco. Dado que esta cavidad acompaña se presenta en estado abierto del canal KCNQ3, esto parece sugerir que la retigabina es, sobre todo, un estabilizador de la conformación abierta de este canal de potasio. ASPECTOS MOLECULARES Son numerosos los agentes antiepilépticos que presentan una estructura genéricamente calificable como ureídica. Este término se aplica a las estructuras químicas que derivan de la urea (H 2 N-CO-NH 2 ). Un isóstero de ésta, proveniente de la sustitución de uno de los restos amino (-NH 2 ) por otro con similares propiedades electrónicas y geométricas, como el hidroxilo (- OH) es el ácido carbámico (H 2 N-CO-OH) y sus derivados, los carbamatos. La retibabina es, químicamente, el {2-amino-4-[(4-fluorobencil)amino]fenil}carbamato de etilo; es, por tanto, un carbamato. Atendiendo a esta circunstancia, la retigabina presente cierta relación estructural con el felbamato, aunque este antiepiléptico actúa fundamentalmente bloqueando selectivamente los receptores NMDA del glutamato. Por el contrario y pese a la cierta similitud ortográfica, no tiene ninguna relación desde el punto de vista estructural con los antiepilépticos GABAérgicos (vigabatrina, gabapentina, pregabalina, etc.). EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la retigabina han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada, mediante tres ensayos clínicos principales (pivotales) doblemente ciegos, aleatorizados, multicéntricos, multinacionales y controlados con placebo, de 16 a 18 semanas de duración, totalizando pacientes con crisis epilépticas parciales simples o complejas, con o sin generalización secundaria e inadecuadamente controlados con la terapia antiepiléptica convencional, y utilizando por vía oral las dosis de 200, 300 y 400 mg/8 h de retigabina o un placebo. En el primero de los estudios (205; Porter, 2007) se administraron las tres dosificaciones (600, 900 o mg/día) o un placebo a 399 pacientes (16-70 años de edad) que estaban utilizando hasta dos fármacos antiepilépticos de forma estable durante al menos el mes anterior al estudio (con excepción de vigabatrina, felbamato o tiagabina) y presentaron al menos 4 crisis epilépticas al mes durante las 8 semanas previas, con al menos una mensual, a lo largo de 16 semanas. Durante las primeras 8 semanas, se procedió a ajustar la posología (titulación) a la respuesta clínica de los pacientes, manteniéndose la dosis final titulada durante otras 8 semanas adicionales. Como variable primaria de eficacia se utilizó la tasa porcentual de variación de la frecuencia mensual de crisis epilèpticas. Como variables secundarias se utilizó, entre otras, la tasa de respondedores, definida como el porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción de al menos un 50% en el número mensual de crisis epilépticas. Finalizaron el estudio el 70%. Los resultados mostraron una reducción (como mediana estadística) de la frecuencia mensual de crisis del 23,4% (retigabina 600 mg/día), 29,3% (900), 35,2% (1200) y 13,1% (placebo; P); por su parte, las tasas de respondedores fueron del 23,2% (600), 31,6% (900), 33,0% (1200) y 15,6% (P);

9 todas las diferencias observadas frente al placebo fueron estadísticamente significativas. Los porcentajes de pacientes sin ninguna crisis durante el estudio fueron del 2% (600), 5% (900), 9% (1200) y 4% (P), sin significación estadística. En el segundo estudio (RESTORE 1; French, 2011) se administraron mg/día de retigabina o un placebo a 306 pacientes (18-75 años de edad, mediana de 37), un 46% varones y 55% de raza caucásica, con al menos dos años tres ser diagnosticados de epilepsia (mediana de 23,4 años) que estaban utilizando hasta varios fármacos antiepilépticos (mediana de 2,5; un 17% con uno, 49% con dos y 34% con más de dos) de forma estable durante al menos el mes anterior al estudio (con excepción de vigabatrina o felbamato) y presentaron al menos 4 crisis epilépticas al mes durante las 8 semanas previas, con al menos una en tres semanas, a lo largo de 18 semanas. Durante las primeras 6 semanas, se procedió a ajustar la posología, manteniéndose la dosis final durante otras 12 semanas adicionales. Como variable primaria de eficacia se utilizó la tasa de respondedores, definida como el porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción de al menos un 50% en el número mensual de crisis epilépticas, determinándose también la tasa porcentual de variación de la frecuencia mensual de crisis epilèpticas. Finalizaron el estudio el 73%. Los resultados mostraron unas tasas de respondedores del 55,5% (1200) vs. 22,6% (P); asimismo, se registró una reducción de la frecuencia mensual de crisis del 54,5% (1200) vs. 22,6% (P); siendo todas las diferencias estadísticamente significativas. Los porcentajes de pacientes sin ninguna crisis durante el estudio fueron del 7,6% (1200) vs. 1,5% (P), aquellos que experimentaron una reducción de más del 75% de crisis fueron el 31,1% (1200) vs. 9,5% (P); entre el 75% y el 50% de las crisis, el 24,4% (1200) vs. 13,1% (P), y menos del 50% el 27,7% (1200) vs. 47,4% (P); el 31,1% (1200) vs. 9,5% (P); el 16,8% (1200) vs. 29,9% (P) no experimentaron reducción alguna de la frecuencia de crisis. Finalmente, el último estudio (RESTORE 2; Brodie, 2010) se administraron 600 o 900 mg/día de retigabina o un placebo a 539 pacientes (18-75 años de edad, mediana de 38), un 52% varones y 96% de raza caucásica, con al menos dos años tres ser diagnosticados de epilepsia que estaban utilizando hasta varios fármacos antiepilépticos de forma estable durante al menos el mes anterior al estudio y presentaron al menos 4 crisis epilépticas al mes durante las 8 semanas previas, con al menos una en tres semanas, a lo largo de 16 semanas. Durante las primeras 4 semanas, se procedió a ajustar la posología, manteniéndose la dosis final durante otras 12 semanas adicionales. Como variable primaria de eficacia se utilizó la tasa de respondedores, definida como el porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción de al menos un 50% en el número mensual de crisis epilépticas, determinándose también la tasa porcentual de variación de la frecuencia mensual de crisis epilèpticas. Finalizaron el estudio el 76%. Los resultados mostraron unas tasas de respondedores del 38,6% (600) y 47,0% (900) vs. 18,9% (P); asimismo, se registró una reducción de la frecuencia mensual de crisis del 35,3% (600) y 44,3% (900) vs. 17,4% (P); siendo todas las diferencias estadísticamente significativas. Los porcentajes de pacientes que experimentaron una reducción de más del 75% de crisis fueron el 71,1% (600) y 20,1% (900) vs. 6,7% (P); entre el 75% y el 50% de las crisis, el 21,5% (600) y 26,8% (900) vs. 12,2% (P), y menos del 50% el 38,0% (600) y 32,9% (900) vs. 50,6% (P); el 23,4% (600) y 20,1% (900) vs. 30,5% no experimentaron reducción alguna de la frecuencia de crisis. La incidencia global de eventos adversos registrada en los ensayos clínicos controlados fue del 74% (600), 82% (900) y 88% (1200) vs. 75% (P), mientras que la de eventos adversos graves fue del 10% (600), 12% (900) y 20% (1200) vs. 10% (P). Los eventos adversos más comúnmente descritos fueron: mareos (15% para la dosis de 600 mg, 23% para la de 900 y 32% para la de 1200, vs. 6% con placebo), somnolencia (15/25/27% vs. 12%), fatiga (16/15/13% vs. 6%), confusión mental (4/8/16% vs. 3%), vértigo (8/8/9% vs. 2%), temblores (3/10/12% vs. 3%), descoordinación psicomotriz (5/5/12% vs. 3%), náuseas (6/6/9% vs. 5%), diplopia (8/6/7% vs. 2%), alteraciones de la memoria (3/6/9% vs. 3%), visión borrosa (2/4/10% vs. 2%), astenia (4/6/4% vs. 2%), disartria (4/2/8% vs. <1%) y afasia (1/3/6% vs. <1%).

10 ASPECTOS INNOVADORES La retigabina es un activador de determinados canales de potasio presentes en las neuronas, provocando la estabilización del potencial de la membrana neuronal en reposo, facilitando con ello el control de la excitabilidad eléctrica de las neuronas y, en consecuencia, reduciendo el riesgo de aparición y/o transmisión de descargas de potenciales de acción epileptógenos. Además, la retigabina parece reducir el tono glutamatérgico a través de efectos neuroinhibitorio gabaérgico, tanto directos como indirectos. Ha sido autorizada para el tratamiento complementario de las crisis parciales, con o sin generalización secundaria, en adultos a partir de 18 años de edad con epilepsia. La eficacia de la retigabina ha sido demostrada en varios ensayos clínicos controlados con placebo de hasta 18 semanas de duración, realizados en pacientes epilépticos inadecuadamente controlados con tratamiento estándar, con mejoras de (dosis de 600 mg/día), (900 mg/día) o (1200 mg/día) puntos porcentuales sobre el placebo en la reducción de la frecuencia de crisis epilépticas, con tasas de respuesta que 7-20 (600), (900) o (1200) punto porcentuales superiores a las registradas con placebo. La extensión abierta de los estudios controlados ha permitido observar que en pacientes tratados durante 12 meses la probabilidad de retención del tratamiento fue del 53-62% (EPAR, 2011); a los 24 meses fue del 41%, manteniendo las tasas de eficacia al menos durante 32 meses. Lamentablemente, no se dispone de estudios directamente comparativos con otros modernos antiepilépticos, como eslicarbazepina, lacosamida, zonisamida u otros, aunque la comparación en paralelo sugiere unos niveles similares de eficacia. Asimismo, debe tenerse en cuenta que en los ensayos clínicos realizados se excluyeron a pacientes tratados con vigabatrina o felbamato, lo que impide conocer en qué medida la retigabina podría resultar útil en pacientes refractarios a los anteriores. Desde el punto de vista toxicológico, la retigabina muestra un perfil complejo, con presencia mayoritaria y frecuente de efectos adversos de tipo neurológico, en línea con lo observado con otros antiepilépticos. La frecuencia y la gravedad de los eventos observados parecen estar relacionados con la dosis utilizada, especialmente entre los más comunes: mareos, somnolencia y fatiga, que son las principales causas de abandono por efectos adversos (25% vs. 11% con placebo). A diferencia de los antiguos antiepilépticos, la retigabina tiene un perfil moderado de interacciones, sin que afecte o sea afectada significativamente por otros antiepilépticos, salvo carbamazepina y fenitoína, que reducen la exposición sistémica a la retigabina en un tercio aproximadamente. Es importante tener en cuenta que la retigabina aporta un nuevo mecanismo de acción en el ámbito de los antiepilépticos, lo que permite abrir el abanico de opciones terapéuticas, algo especialmente relevante en el ámbito de los pacientes epilépticos refractarios a las terapias convencionales. Aunque se ha descrito un posible efecto neuroprotector, tanto en modelos in vitro como in vivo, de momento se desconocen sus repercusiones clínicas. Atendiendo a su perfil farmacológico, la retigabina está siendo objetivos de estudios clínicos en dolor neuropático, manía y enfermedad de Alzheimer, con resultados preliminares alentadores. En este sentido, se ha descrito que los canales KCNQ 2 y 3 son regulados positivamente en modelos de dolor neuropático, mientras que KCNQ 3 y 5, además del de KCNQ2, son expresados en astrocitos y en células gliales, por lo que podrían contribuir a los efectos neuroprotectores. La retigabina previene la neurodegeneración límbica y la expresión de marcadores de la apoptosis después del estado de mal epiléptico en modelos animales. En definitiva, la retigabina y otros moduladores de los canales KCNQ podrían prevenir el daño neuronal inducido por una excesiva activación neuronal. Los KCNQ 2 y 3 se encuentran en regiones del cerebro asociadas con la ansiedad y comportamientos emocionales tales como el trastorno bipolar. BIBLIOGRAFÍA - Brodie MJ, Lerche H, Gil-Nagel A, Elger C, Hall S, Shin P, Nohria V, Mansbach H; RESTORE 2 Study Group. Efficacy and safety of adjunctive ezogabine (retigabine) in refractory partial epilepsy. Neurology. 2010; 75(20):

11 - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. (visitada el 21 de noviembre de 2011). - Czuczwar P, Wojtak A, Cioczek-Czuczwar A, Parada-Turska J, Maciejewski R, Czuczwar SJ. Retigabine: the newer potential antiepileptic drug. Pharmacol Rep. 2010; 62(2): European Medicines Agency. European Public Assessment Report (EPAR). Trobalt. EMA/65942/2011; EMEA/H/C/ (visitada el 21 de noviembre de 2011). - French JA, Abou-Khalil BW, Leroy RF, Yacubian EM, Shin P, Hall S, Mansbach H, Nohria V; RESTORE 1/Study 301 Investigators. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ezogabine (retigabine) in partial epilepsy. Neurology. 2011; 76(18): Owen RT. Ezogabine: a novel antiepileptic as adjunctive therapy for partial onset seizures. Drugs Today (Barc). 2010; 46(11): Porter RJ, Partiot A, Sachdeo R, Nohria V, Alves WM; 205 Study Group. Randomized, multicenter, dose-ranging trial of retigabine for partial-onset seizures. Neurology. 2007; 68(15): Stephen LJ, Brodie MJ. Pharmacotherapy of epilepsy: newly approved and developmental agents. CNS Drugs. 2011; 25(2): VALORACIÓN RETIGABINA TROBALT (GlaxoSmithKline) Grupo Terapéutico (ATC): N03AX. SISTEMA NERVIOSO. Antiepilépticos: otros. Indicaciones autorizadas: Tratamiento complementario de las crisis parciales, con o sin generalización secundaria, en adultos a partir de 18 años de edad con epilepsia. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica?? cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Novedad clínica: Posibilidad de asociar con otros tratamientos actualmente en vigor. Utilidad en cu a-? dros refractarios a los tratamientos actuales. Novedad molecular: Mecanismo de acción innovador frente al de los tratamientos previamente disponibles para la misma o similar indicación? terapéutica. COSTE ANUAL DIRECTO DEL MEDICAMENTO Fármaco DDD 2 (mg) Coste anual ( ) Retigabina , ,43 Eslicarbazepina ,49 Zonisamida ,52 Levetiracetam ,80 Lacosamida ,00 2 Dosis Diaria Definida (según la OMS) 3 Aún no tiene fijada la DDD.