CIRCULAR 395/15. ASUNTO: Punto Farmacológico nº 95 Epilepsia. DESTINATARIO: Ilmo/a. Sr/a. Presidente/a del Colegio Oficial de Farmacéuticos

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1 CIRCULAR 395/15 ASUNTO: Punto Farmacológico nº 95 DESTINATARIO: Ilmo/a. Sr/a. Presidente/a del Colegio Oficial de Farmacéuticos Para su conocimiento y efectos oportunos, adjunto se remite el Punto Farmacológico nº 95. Se sugiere el empleo de este documento, con motivo de la celebración del Día Nacional de la en España, el próximo día 24 de mayo. Además, se adjunta nota de prensa, así como una serie de tuits, por si pueden ser de utilidad al dar difusión a este informe. Madrid, 18 de mayo de 2015 LA SECRETARIA (en funciones) Eh/04 c/. Villanueva, 11-7º - Teléfono: Fax: E Mail: congral@redfarma.org Madrid

2 Abril 2015

3 EPILEPSIA SUMARIO - Introducción - Definición - Epidemiología e impacto social - Aspectos clínicos - Fisiopatología - Tratamiento o Medicamentos antiepilépticos o Selección de medicamentos o Directrices terapéuticas o Tratamiento no farmacológico - El papel del farmacéutico - Bibliografía INTRODUCCIÓN La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos más comunes del sistema nervioso central, caracterizada por la presencia de crisis transitorias y autolimitadas de la función de la corteza cerebral. Dichas crisis se dan de forma diversa y tienen relación con la función de la región cortical afectada. El actual arsenal farmacológico permite controlar las crisis en el 75-80% de los enfermos, por lo que el restante 25-20% requiere otros tratamientos, principalmente quirúrgicos. Los fármacos antiepilépticos no curan la enfermedad, pero permiten mejorar sustancialmente el control de las crisis y la calidad de vida de los pacientes. Su selección se realiza en función del tipo de epilepsia, las características del paciente y las posibilidades de efectos adversos y de interacción con otros medicamentos. La necesidad de disponer de un diagnóstico médico adecuado enfatiza la importancia de la detección precoz; asimismo, el seguimiento farmacoterapéutico en estos pacientes, una vez establecido el tratamiento por el neurólogo, es fundamental para reducir el riesgo de eventos adversos y de interacciones, y optimizar la respuesta global al tratamiento. Atendiendo a todo ello, los servicios asistenciales farmacéuticos pueden y deben jugar un papel particularmente relevante para este tipo de pacientes. El día 24 de mayo se conmemora como el día Nacional de la en España. A nivel mundial, la Liga Internacional contra la (ILAE) y el Buró Internacional para la (IBE) han establecido que a partir del 2015 se celebrará todos los años El Día Internacional de la el segundo lunes de febrero (en concreto, en 2015 lo fue el día 9 de febrero). El día internacional no surge con la intención de ser un sustituto de los Días Nacionales, sino de mostrar que la epilepsia es un trastorno neurológico global y que en todo el mundo se está concienciando sobre ella y buscando mejorar la calidad de vida de los afectados; por tanto, la ILAE anima a continuar con los días nacionales, ya que cuanta más visibilidad se tenga en los medios, mayor será el efecto para educar a la población en general, acabando con mitos y prejuicios. Punto Farmacológico Página 1

4 DEFINICIÓN Una crisis cerebral es cualquier episodio brusco y transitorio motor, sensitivo, sensorial y psíquico, consecutivo a una disfunción pasajera, parcial o global del cerebro. Por su parte, una crisis epiléptica es aquella crisis cerebral que resulta de una descarga neuronal de alta frecuencia en una zona del cerebro, que se repetirá a lo largo del tiempo y es el resultado de una afección crónica. De hecho, la International League Against Epilepsy (ILAE, Liga Internacional contra la ) define a la epilepsia como una condición caracterizada por crisis epilépticas recurrentes (dos o más) no provocadas por alguna causa inmediatamente identificable. Un concepto íntimamente relacionado con las crisis epilépticos es el de síndrome epiléptico, un trastorno cerebral caracterizado por un grupo de síntomas y signos que se presentan habitualmente de manera conjunta, aunque puedan tener etiologías diversas. Por último, el estado de mal epiléptico (status epilepticus) es un síndrome bastante especial y grave, generalmente referido como cualquier crisis epiléptica que dure más de 30 minutos, o bien la reiteración de crisis epilépticas sin restablecimiento de la consciencia entre ellas. Los síntomas relacionados con el cuadro epiléptico se relacionan con la localización anatómica del foco epiléptico y su extensión, y pueden ir desde un leve tic o un breve paréntesis en la atención del sujeto a una crisis convulsiva generalizada de varios minutos de duración. EPIDEMIOLOGÍA E IMPACTO SOCIAL La tasa de prevalencia de epilepsia entre la población española mayor de 18 años es de 18 casos por cada mil habitantes, lo que representa que actualmente hay algo más de enfermos en todo el país, según se desprende de los datos preliminares del estudio Epiberia, presentado durante la LXV Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología (SEN) en noviembre de La prevalencia de epilepsia activa, es decir, los pacientes que presentan sintomatología y que son los que requieren intervención médica y más recursos sanitarios, es de individuos y la tasa cruda de incidencia se sitúa en 7,04 casos por cada millar de habitantes. La incidencia es mayor en niños entre 6 y 14 años, adolescentes y ancianos (en las edades por encima de 60 años la incidencia se sitúa 1,3/1.000 habitantes). La incidencia acumulada de epilepsia hasta la edad de 80 años alcanza el 3%. Aproximadamente el 5-10% de la población experimentará una crisis a lo largo de su vida y hasta un 20 % de estos tendrán crisis recurrentes Ligeramente más del 50% de las crisis son parciales (57%). Por otro lado más del 60% de los síndromes epilépticos son síndromes focales (García- Ramos, 2011). En muchos estudios se ha encontrado una incidencia y una prevalencia relativamente superiores en varones. Un paciente epiléptico tiene dos o tres veces más riesgo de morir que uno no epiléptico. Las tasas de mortalidad oscilan entre un 1 a un 2 por pacientes epilépticos, en la mayoría de los países. La menor tasa de mortalidad la encontramos en epilepsias idiopáticas, pero sigue siendo mayor que la población general. Por el contrario, la mayor tasa se da en pacientes con epilepsias sintomáticas (tasa de mortalidad estandarizada de hasta el 4,3%). Los pacientes con epilepsia presentan problemas médicos y sociales importantes, en relación con las crisis recurrentes, la enfermedad neurológica subyacente, los efectos secundarios de la medicación y la estigmatización social que acompaña a esta enfermedad. La epilepsia incrementa entre 5 y 10 veces el riesgo de muerte con la relación a la población general. Los enfermos con frecuencia padecen dificultades cognitivas e inadaptación social, Punto Farmacológico Página 2

5 como fracaso escolar no relacionado con su capacidad cognitiva, desempleo, bajo índice de matrimonio y menor número de hijos (Gil-Nagel, 2012). La discriminación de las personas con epilepsia es importante en el ámbito laboral, donde casi un quinto ha tenido problemas debido a su patología y la tercera parte de los pacientes prefiere no revelar en su lugar de trabajo que sufre epilepsia. El 22% llega a pedir incluso su baja laboral y el 8,2% fue despedido por causas directas de la epilepsia, según un informe dado a conocer por la Sociedad Española de Neurología. En líneas generales un 10% de los encuestados dijo que la enfermedad le impide relacionarse como lo hacían antes de ser diagnosticados, la mitad reveló influencias del tema en su vida social habitual (SEN, 2015). En realidad, la capacidad para trabajar depende de la frecuencia y la gravedad de las crisis, en el caso de que se produzcan. En las epilepsias bien controladas, las personas pueden llevar a cabo cualquier actividad, aunque hay ciertas profesiones que no pueden realizar legalmente, como por ejemplo ser conductor profesional, piloto, militar o policía; asimismo, la legislación española prohíbe conducir a las personas con epilepsia activa (con crisis en el último año). En las personas con crisis frecuentes, las posibilidades de conseguir o mantener un empleo son mucho menores, debido en mayor medida a la reacción de los demás ante las crisis que al propio impedimento que suponen las mismas. Por todos estos motivos, un problema que se plantean con frecuencia las personas con epilepsia es si necesitan declarar su epilepsia al solicitar un empleo. Muchos prefieren ocultarlo y hacerse valer en el trabajo con la esperanza de que sus mandos, al enterarse a posteriori, sopesen sus probadas habilidades personales frente a los riesgos reales derivados de la enfermedad. De hecho, diversos trabajos de investigación han demostrado que las personas con epilepsia tienen menos accidentes en el trabajo, faltan menos al mismo y son más leales a la empresa, comparados con personas sin esta enfermedad. ASPECTOS CLÍNICOS Los síntomas relacionados con el cuadro epiléptico se relacionan con la localización anatómica del foco epiléptico y su extensión, y pueden ir desde un leve tic o un breve paréntesis en la atención del paciente a una crisis convulsiva generalizada, de varios minutos de duración. La Clasificación de las Crisis Epilépticas de la ILAE (Fisher, 2014) las agrupa en: 1. Crisis Generalizadas a. Crisis tónico-clónicas (en cualquier combinación) b. Ausencias: i. Típicas ii. Atípicas iii. Con características especiales (ausencia mioclónica, mioclonía palpebral) c. Crisis mioclónicas d. Crisis tónicas e. Crisis clónicas f. Crisis atónicas 2. Crisis focales o locales: Pueden describirse en función de la gravedad de la crisis, el supuesto lugar de origen, la secuencia básica de fenómenos y otras Punto Farmacológico Página 3

6 Las crisis epilépticas generalizadas se originan en un punto y rápidamente comprometen redes de distribución bilateral (en ambos hemisferios), que pueden incluir estructuras corticales y subcorticales, si bien no tienen que afectar necesariamente a todo la corteza cerebral; pueden ser asimétricas. Aunque una crisis individual pueda aparecer localizada, la localización y lateralización no tienen por qué repetirse de una crisis a otra. Las crisis generalizadas pueden ser convulsivas, es decir, con movimientos asociados (tónicas, clónicas, tónico-clónicas y mioclónicas), y no convulsivas (ausencias y crisis atónicas). Representan aproximadamente el 30% del total de casos de epilepsia diagnosticados. Crisis mioclónicas: contracciones breves que se producen de forma espontánea o provocadas por estímulos sensoriales. Pueden ser generalizadas o afectar sólo a la cara, el tronco o a las extremidades, o incluso a grupos musculares o músculos aislados. Crisis clónicas: contracciones repetitivas muy bruscas, a veces enlazadas. Crisis tónicas: contracción generalizada de la musculatura de los miembros, generalmente acompañada de rotación de los ojos o incluso del cuerpo hacia un lado. Suelen ser muy breves y provocan la caída del enfermo. Crisis tónico-clónicas (grand mal): la crisis suele iniciarse con una pérdida brusca de la consciencia, produciéndose a continuación una contracción muscular tónica intensa. El paciente tiene dificultad para respirar (puede aparecer cianosis), cae al suelo completamente rígido. Tras unos segundos, se inicia la fase clónica, con sacudidas repetidas, respiración estertórea, cianosis e hipersalivación. Finalmente, el paciente se relaja, y la respiración se hace profunda, pudiendo permanecer inconsciente durante periodos que abarcan desde unos segundos hasta varias horas. Al despertar, no suele recordar lo sucedido (amnesia) y experimentará dolor muscular difuso, cefalea e incluso agarrotamiento general. Ausencias (petit mal): implican una interrupción brusca de la actividad, con mirada extraviada y, en algunos casos, con rotación de los ojos (crisis oculógiras), que comúnmente duran menos de 30 segundos. Suelen finalizar repentinamente, sin dejar ningún tipo de secuela ni pérdida de la consciencia. En algunas ocasiones, las crisis de ausencia pueden ir acompañadas de sacudidas clónicas de los párpados o de los labios, así como de automatismos o de otros signos y síntomas vegetativos (cambios en los ritmos cardiaco y respiratorio, incontinencia urinaria, etc.). En general, las ausencias típicas son simples, y en ellas el paciente sólo sufre una momentánea desconexión de lo que le rodea. Por el contrario, las ausencias atípicas casi siempre son complejas y se combinan con diversos tipos de crisis convulsivas. Crisis atónicas. Se caracterizan por una pérdida brusca del tono corporal, que puede ser fragmentaria o generalizada, lo cual puede conducir desde la flexión de la cabeza y la caída del maxilar, hasta la caída súbita del paciente. La pérdida de la consciencia suele ser momentánea, recuperándose el paciente de forma rápida. Status epilepticus o estado epiléptico. Se define como la aparición y persistencia de crisis epilépticas tan prolongadas (<30 minutos) o que se repiten con tal frecuencia que causan una alteración cerebral permanente. Las crisis epilépticas focales se originan en redes que se limitan a un hemisferio, con una localización más o menos amplia. Para cada tipo de crisis, la localización de su inicio se repite de una crisis a otra, con patrones de propagación que pueden implicar el hemisferio contralateral (secundariamente generalizadas). Suponen en torno al 60% de todos los cuadros Punto Farmacológico Página 4

7 diagnosticados de epilepsia. De acuerdo con su localización, pueden ser frontales, parietales, temporales u occipitales. Según haya o no afectación de la conciencia, se consideran simples o complejas. En las crisis epilépticas focales se pueden observar: Signos motores: pueden afectar a cualquier parte del organismo. Pueden ser locales o extenderse a áreas corticales vecinas, produciendo el movimiento secuencial de varias partes del cuerpo (marcha epiléptica o crisis jacksoniana). Tras experimentar la crisis, la zona afectada puede quedar paralizada durante varios minutos o incluso horas. Síntomas somatosensoriales: se suelen manifestar como pinchazos o entumecimiento y pueden seguir una marcha similar a las crisis jacksonianas. Pueden ser visuales (destellos luminosos, alucinaciones visuales), auditivos (incluyendo sonidos musicales), olfativos (generalmente en forma de olores desagradables) y/o gustativos (frecuentemente, bajo la forma de sabor metálico). Síntomas vegetativos. Cursan con vómitos, palidez, sudoración profusa, piloerección, dilatación de la pupila (midriasis), incontinencia urinaria o fecal, etc. Síntomas psíquicos: incluyen alteraciones de las funciones superiores y se asocian frecuentemente a pérdida de la consciencia. Son frecuentes las alteraciones del lenguaje, y la distorsión de la memoria y del sentido del tiempo. Los síntomas afectivos suelen manifestarse en forma extrema, tanto si son de tipo agradable como desagradable. También son comunes los episodios de miedo intenso y de depresión, que duran apenas unos minutos, pero que, dado que aparecen de forma brusca, pueden provocar una fuga del paciente. Alteración de la conciencia: típica de lo que se denominó antiguamente como crisis epilépticas complejas, puede ser total (pérdida de conocimiento) o simplemente una desconexión del medio (mirada ausente, etc.). Este síntoma puede ser la única manifestación de una crisis epiléptica o puede ir ésta acompañada de ciertos automatismos, consistentes en actividades motoras involuntarias más o menos coordinadas. Son típicos los automatismos alimentarios (masticación, deglución, succión ), los gestuales (vestirse o desvestirse, deambular...) y los verbales (repetir una palabra o frase, contestar inadecuadamente a lo que se le pregunta...). La alteración de la conciencia se produce desde el inicio de la crisis y suele seguirse de amnesia posterior para el episodio. Las crisis con alteración de la conciencia tienen casi siempre su origen en el lóbulo temporal. Cuando afectan al lóbulo frontal, las crisis suelen ser breves y frecuentes, con mucha actividad motora de tipo repetitivo (pegar con un brazo, patalear ), a veces movimientos histéricos, vocalizaciones, conducta sexual impulsiva y confusión posterior, generalmente breve. Los síndromes epilépticos agrupan a aquellos tipos de epilepsia que, teniendo formas de presentación y cursos clínicos similares, responden a etiologías diversas. Cada uno de los síndromes epilépticos combina uno o más tipos de crisis epilépticas, con distintos signos y síntomas. Los más comunes son: benigna infantil con puntas centrotemporales, que es la forma más común de epilepsia benigna infantil. mioclónica benigna de la infancia. de ausencia infantil, típica de niños en edad escolar, especialmente entre los 6 y los 7 años de edad. Punto Farmacológico Página 5

8 de ausencia juvenil, menos frecuente que la variedad infantil. con crisis generalizadas tónico-clónicas del despertar, que aparece de forma casi exclusiva durante la primera media hora tras el despertar del paciente y supone entre el 20 y el 50% de todas las epilepsias con crisis convulsivas generalizadas tónicoclónicas. mioclónica juvenil, la cual representa en torno al 6% de todas las epilepsias. Síndrome de West, un síndrome epiléptico infantil, con crisis espasmódicas, grave retraso mental y otras importantes secuelas neurológicas. Síndrome de Lennox-Gastaut, que se caracteriza por convulsiones muy frecuentes y muy resistentes al tratamiento; casi siempre va ligado a retraso mental y psicomotriz, con un electroencefalograma característico, siendo también frecuente el desarrollo de status epilepticus. Puede presentarse asociado a diferentes enfermedades subyacentes: asfixia del recién nacido, encefalitis, meningitis, deshidratación, traumatismo cerebral, esclerosis tuberosa, displasias corticales, malformaciones cerebrales y errores innatos del metabolismo. Representa el 1% de todos los nuevos casos de epilepsia, aunque también supone hasta el 10% de todos los nuevos casos graves de epilepsia. En la Unión Europea la prevalencia general del síndrome es de 0,9 (0,7-2,0) casos por habitantes (Cuéllar, 2008). FISIOPATOLOGÍA Las causas de la epilepsia varían notablemente con la edad del paciente. En algunos tipos se presentan crisis en una etapa determinada de la vida y, con el tiempo, cesan; en otros, se producen crisis durante toda la vida. Un 30% de los casos de epilepsia son de origen genético; el 40% están originados por malformaciones cerebrales, traumatismos craneoencefálicos, infecciones del sistema nervioso, hemorragias intracraneales, tumores cerebrales o trastornos metabólicos, y el 30% restante son de causa desconocida. Según la edad, las causas más comunes son: Neonatos: Hipoxia e isquemia perinatal, infección (meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales), trastornos metabólicos (hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, déficit de piridoxina), traumatismos craneoencefálicos, malformaciones congénitas, trastornos genéticos. Infancia (< 12 años): Crisis febriles, infecciones, traumatismos craneoencefálicos, tóxicos y defectos metabólicos, enfermedades degenerativas cerebrales, idiopáticas. Adolescencia: Idiopáticas, traumatismos craneoencefálicos, infecciones, enfermedades degenerativas cerebrales, alcoholismo años: traumatismos craneoencefálicos, alcoholismo, tumores cerebrales (primarios y secundarios) años: tumores cerebrales (primarios y secundarios), accidente vascular cerebral, uremia, hepatopatía, hipoglucemia, alteraciones electrolíticas, alcoholismo. 50 años: secuela de un accidente vascular cerebral Sea cual sea la causa inmediata, la base fisiopatológica de las crisis epilépticas consiste siempre en una descarga neuronal anormal y exagerada. A nivel sináptico, la transmisión de los impulsos nerviosos está modulada fundamentalmente por la acción de dos neurotrans- Punto Farmacológico Página 6

9 misores, uno de carácter neuroexcitatorio, el ácido glutámico, y otro neuroinhibitorio, el ácido gamma-aminobutírico (GABA). El ácido glutámico actúa como neuroexcitador, favoreciendo la despolarización de la neurona al abrir los canales iónicos de sodio (Na + ). Se han descrito numerosos receptores celulares de glutamato, aunque los más conocidos son: NMDA: ácido N-metil-D-aspártico. AMPA (también llamado QUIS/AMPA): ácido α-amino-3-hidroxi-4-isoxazolpropiónico y ácido quiscuálico. KAIN: ácido kaínico. AP4: ácido L-2-amino-4-fosfonobutanoico. Los receptores de glutamato están formados por subunidades que se ensamblan para formar un poro, permitiendo el intercambio de diferentes iones entre el interior y el exterior neuronal. Entre los receptores celulares para el ácido glutámico (GluR), el más estudiado es el N-metil-D-aspartato (NMDA), cuya activación produce una intensa despolarización de la membrana, suficiente como para permitir la apertura de canales iónicos de calcio (Ca 2+ ) dependientes del voltaje. Esto conduce a una entrada (influjo) de Ca 2+ en el interior neuronal, lo cual, a su vez, conduce a la liberación de neurotransmisores excitatorios capaces de estimular otras neuronas, aunque una excesiva entrada de Ca 2+ puede acabar con la muerte neuronal. Recientes estudios han demostrado que la sobreestimulación de los receptores de AMPA (AMPAR) es una de las principales causas de la sobrecarga de Ca 2+ en el interior de las neuronas, produciendo daño y muerte celular, y desempeña un papel crítico en la generación y propagación de las crisis convulsivas. Como el resto de receptores ionotrópicos de glutamato (iglur), los AMPAR se componen de una combinación de cuatro tipos de subunidades α (GluA1-4, anteriormente GluR1-4 o GluRA-D), cada una de las cuales está codificada por un gen diferente. A través de la combinación de subunidades GluA1-4, los AMPAR son ensamblados como complejos tetraméricos de dímeros de dímeros (homo/heterodímeros), que incluyen un dominio amino-terminal (NTD), una zona de unión del ligando principal (LBD), un dominio transmembrana (TMD, que forman el área de poro del canal) y un dominio carboxi terminal (CTD). Un par de dímeros NTD recubre la zona más distal de la membrana, mientras que el par de dímeros LBD forma una zona intermedia y el área tetramérica TMD se incorpora en la bicapa lipídica para formar el núcleo del canal iónico (Crépel, 2015). Punto Farmacológico Página 7

10 La zona de unión del ligando principal (LBD), formada por dos segmentos de polipéptidos denominados D1 y D2, adopta una conformación de tipo concha conteniendo el sitio de reconocimiento de agonistas y antagonistas competitivos. El ácido glutámico activa el AMPAR a través de la hendidura o bolsillo entre los dominios D1 y D2 de la LBD, induciendo el cierre del dominio y provocando ciertos eventos conformacionales que inducen la apertura del canal iónico. La unión del ácido glutámico se produce mediante un conjunto de interacciones dentro del bolsillo de unión del ligando agonista. Por su parte, el dominio transmembrana (TMD) consta de tres hélices transmembrana (M1, M3 y M4) y un bucle reentrante (M2); este área está conectado a través de la LBD enlazadores cortos que rodean el poro del canal. Los moduladores positivos y negativos alostéricos interactúan con varios sitios específicos que se encuentran en la interfaz del dímero LBD-TMD y en el poro del canal iónico. Finalmente, dominio intracelular carboxi terminal (CTD) contiene diferentes sitios de fosforilación y de unión para proteínas intracelulares implicadas en la regulación del tráfico iónico de membrana. Adicionalmente, los receptores AMPA (AMPAR) también se asocian con subunidades auxiliares denominadas proteínas transmembrana reguladoras de AMPA (transmembrane AMPA regulatory proteins, TARP) que controlan el tráfico del receptor y la compuerta del canal iónico (Cuéllar, 2014). Por su parte, el ácido γ-aminobutírico (GABA) actúa como neuroinhibidor al activar su principal receptor sobre la célula postsináptica (GABA A). Este receptor está acoplado a un canal iónico de cloruro (Cl ), y su activación por el GABA regula la apertura de este canal tanto en duración como en amplitud. Al activar el receptor, se incrementa el flujo de iones Cl hacia el interior de la célula, lo que tiende a hiperpolarizar la membrana, impidiendo así la excitación neuronal. A este canal de cloruro están acopladas, en asociación al receptor del GABA, otras estructuras receptoras de diversas sustancias, algunas de ellas fármacos, como los derivados ureídicos (hidantoínas, barbitúricos, etc.) y las benzodiazepinas, ignorándose hasta el momento cuáles son los correspondientes ligandos endógenos. La activación de estos receptores adicionales es capaz de amplificar la respuesta del canal de cloruro a la acción agonista del GABA sobre el receptor GABA A, magnificando la hiperpolarización de la membrana neuronal y, con ello, su insensibilidad a los estímulos externos. Existe un segundo receptor del GABA, el GABA B, que actúa facilitando la liberación presináptica de GABA. Se conoce mucho menos acerca de la bioquímica de este receptor, aunque se sabe que sobre él actúa el baclofeno (un miorrelajante de acción central) y, posiblemente, algunos fármacos antiepilépticos, aunque no parece ser un mecanismo farmacológico relevante en este área (Cuéllar, 2012). Punto Farmacológico Página 8

11 La epilepsia comporta la presencia de uno o varios núcleos de neuronas epileptógenas o epilépticas con una actividad eléctrica anormal y persistente en una zona cerebral que presenta una alteración del tejido cerebral y que es denominada foco epiléptico. Las crisis epilépticas se deben a una descarga anómala y de frecuencia muy elevada en uno o varios grupos pequeños de neuronas epilépticas, que pueden difundir a otras áreas o incluso generalizarse. Estas descargas se producen por la activación sincrónica (al mismo tiempo) de estos pequeños grupos celulares que constituyen el foco epiléptico, capaces de desencadenar una actividad sináptica excitatoria excesiva, a través de descargas de potenciales de acción de frecuencia muy alta. Las neuronas epilépticas son intrínsecamente hiperexcitables y presentan despolarizaciones anormales, lentas, muy amplias y prolongadas (más de 100 ms). Se conocen como PDS (paroxysmal depolarization shift) y son las responsables de la génesis de potenciales de acción de alta frecuencia. La estimulación de receptores de aminoácidos excitatorios como el NMDA o el AMPA produce también este patrón de respuestas. La dispersión de las descargas epilépticas está relacionada básicamente por un desequilibrio entre la neurotransmisión inhibitoria y la excitatoria. Una consecuencia de las crisis inducidas por estímulos eléctricos, químicos o lesiones cerebrales es la producción de brotes axónicos (sprouting) en varias áreas del sistema nervioso central (SNC) que facilitarían la expansión de las descargas epilépticas en posteriores ataques. Este fenómeno también se observa en el cerebro humano epiléptico. Los pasos intermedios entre el estímulo de NMDA y la aparición de los brotes ha sido relacionado con la estimulación de ciertos genes de respuesta inmediata (c-fos, c-jun), cuya expresión favorecería la formación del factor de crecimiento nervioso (nerve growth factor) que, actuando sobre sus propios receptores, favorecería la aparición de los brotes axónicos (Buckmaster, 2014). Parece que en muchos de los pacientes se ponen en marcha diversos mecanismos homeostáticos para contrarrestar la hiperexcitabilidad, probablemente relacionados con la expresión de varios genes que codifican distintos péptidos implicados en un aumento de la transmisión inhibitoria (GABAérgica) o una disminución de la excitatoria (glutamatérgica). Existen distintas hipótesis no necesariamente excluyentes entre sí que pueden explicar la génesis y extensión de las descargas epileptógenas: Cambios en la permeabilidad de la membrana neuronal. Cambios en los canales iónicos (Na + y, en menor grado, K + y Ca 2+ ). Liberación de aminoácidos excitadores, especialmente glutamato. Potenciación de agentes como la noradrenalina y la somatostatina. Alteraciones en las dendritas de las neuronas postsinápticas. Reducción del potencial inhibidor de los circuitos gabaérgicos. Acoplamientos sinápticos de subpoblaciones neuronales. Se considera que el mejor correlato biofísico de la crisis epiléptica es la desviación de la despolarización paroxística (PDS). Cuando ésta tiene lugar, se produce una elevación del potencial de reposo de la neurona por encima del umbral del potencial de acción normal (Gorji, 2009). El primer periodo de la DPS comienza con la apertura de canales de Na + y luego la despolarización; transcurridos unos pocos milisegundos, se produce la apertura de canales de Ca 2+, penetrando el Ca 2+ al interior de la neurona, donde se une a proteínas fijadoras específicas y es secuestrado en la mitocondria, con el fin de prevenir una excesiva concentración Punto Farmacológico Página 9

12 intracelular de Ca 2+, que sería citotóxica. A continuación, se abren canales de K + que producen la repolarización necesaria para una nueva despolarización. TRATAMIENTO El % de los enfermos con epilepsia se controlan bien con la medicación durante los dos primeros años después del diagnóstico. Un 10-15% de estos casos se controla con la asociación de varios fármacos anticonvulsivantes y los nuevos fármacos introducidos recientemente sólo consiguen el control en menos de un 10% adicional de pacientes. En conjunto, se calcula que entre el 8 y el 33% de las epilepsias son incontrolables con tratamiento médico, esto significa, que en España hay aproximadamente unos enfermos para los que se deben considerar tratamientos alternativos, entre los que se encuentra la cirugía de la epilepsia (García-Ramos, 2011). Medicamentos antiepilépticos Actualmente se dispone de un amplio arsenal de medicamentos antiepilépticos. Es difícil hacer una clasificación única que permita una comprensión definitiva del grupo, por lo que optamos por una clasificación sencilla de carácter mixto químico-farmacológico, en la que inevitablemente hay que dar cabida a un amplio grupo de otros. Mecanismos farmacológicos antiepilépticos Atendiendo a la hipótesis predominante sobre la naturaleza electroquímica de la epilepsia, podemos clasificar a los fármacos antiepilépticos actualmente disponibles en dos grandes grupos, según actúen primordialmente sobre las neuronas del sistema nervioso central inhibiendo su hiperexcitabilidad o bien potenciando su estabilización. En términos farmacológicos, el proceso de inhibición de la hiperexcitabilidad neuronal cortical se consigue a través de tres mecanismos básicos: - Modulando determinados canales iónicos presentes en las membranas neuronales que son responsables del intercambio iónico entre el interior y el exterior neuronal, lo que permite actuar sobre las propiedades eléctricas de las neuronas corticales y su capacidad para ser excitadas por las descargas de otras neuronas. Esto incluye diversos canales de sodio (Na + ), potasio (K + ) y calcio (Ca 2+ ) - Inhibiendo el sistema glutamato-aspartato, implicado en la activación reducción del umbral de excitabilidad de las neuronas corticales - Inhibiendo la exocitosis de neurotransmisores (incluyendo la de glutamato y aspartato), mediante la actuación sobre las proteínas SV2. La proteína de la vesícula sináptica 2 (SV2) es una glucoproteína presente en las membranas neuronales, donde es necesaria para la neurotransmisión normal mediante su intervención en la regulación de la exocitosis estimulada por el calcio. La SV2 existe en tres isoformas (SV2A, SV2B y SV2C), presentes en todas las vesículas sinápticas independientemente del tipo de transmisor. La SV2A y SV2B están ampliamente distribuidas en el sistema nervioso, mientras que la SV2C solo se observa en un pequeño número de neuronas en ciertas zonas cerebrales. En el cerebro, la SV2A se expresa con los niveles mayores en las regiones subcorticales, mientras que el mayor nivel de expresión de la SV2B se produce en la corteza y el hipocampo. La SV2 Punto Farmacológico Página 10

13 se expresa también en las vesículas secretoras de las células neuroendocrinas en el tubo digestivo, el páncreas, la adenohipófisis, la glándula tiroidea, la glándula paratiroidea y el bulbo raquídeo anterior, y además en las células principales exocrinas de la mucosa gástrica. La segunda opción farmacológica principal consiste en la inhibición de la hiperexcitabilidad neuronal cortical, que se consigue fundamentalmente potenciando el sistema GABAérgico. A pesar de la notable simplicidad molecular del GABA, que invita a diseñar análogos más potentes y más modulables farmacocinéticamente que este neurotransmisor neurohibitorio, lo cierto es que los diferentes fármacos que han ido desarrollándose y que emulan dicha estructura han mostrado una complejidad farmacodinámica mucho mayor de lo previsto. En la práctica, los mecanismos activos sobre la cinética fisiológica del GABA o sobre sus receptores neuronales son muy diversos y, frecuentemente, coexisten para un mismo fármaco; así, nos encontramos con agonistas de los receptores GABA A y GABA B, potenciadores de la síntesis de GABA, inhibidores de su metabolismo o de su recaptación presináptica. Junto con la potenciación GABAérgica, suele citarse a los inhibidores de la anhidrasa carbónica, en particular la acetazolamida. Este diurético ha venido siendo utilizado en epilepsia aunque de forma restringida desde hace más de 50 años. Produce una acumulación de CO 2 a nivel cerebral por inhibición del 90% de la anhidrasa carbónica localizada en la neuroglia, mielina y plexo coroideo (Rho, 1999). Su efecto antiepiléptico parece relacionarse con su capacidad para producir acidosis metabólica y, con ello, facilitar la estabilización neuronal. Sin embargo, algunos autores apuntan también otros efectos más directos sobre la membrana neuronal; no obstante, su utilidad en cuadros epilépticos es muy limitada y suele reservarse para cuadros refractarios a los tratamientos farmacológicos convencionales. Como ya ha sido sugerido, en realidad la gran mayoría de los fármacos antiepilépticos actualmente utilizados en clínica (Tabla 1) actúan a través de varios mecanismos al mismo tiempo, aunque con diferente relevancia en cuanto a sus efectos clínicos, lo que junto a las particularidades farmacocinéticas de cada agente se traduce en la práctica clínica que el perfil de cada fármaco es bastante específico (Cuéllar, 2012). Tabla 1. Mecanismos de acción de los antiepilépticos Tipo Acción global Acción específica Mecanismo principal Mecanismo secundario Bloqueo de canales de sodio (Na + ) Carbamazepina Fenobarbital Eslicarbazepina Topiramato Fenitoína Zonisamida Lacosamida Lamotrigina Oxcarbazepina Rufinamida Inhibidores de la excitabilidad neuronal Modulación de canales iónicos Bloqueo de canales de calcio (Ca 2+ ) tipo T Bloqueo de canales de calcio (Ca 2+ ) tipo N y P/Q Bloqueo de canales de calcio (Ca 2+ ) tipo L Etosuximida Zonisamida Gabapentina Pregabalina Lamotrigina Oxacarbazepina Zonisamida Carbamazepina Topiramato Mecanismo marginal Benzodiazepinas Etosuximida Gabapentina Valproico, ácido Valproico, ácido Benzodiazepinas Fenobarbital Fenitoína Levetiracetam Punto Farmacológico Página 11

14 Potenciadores de la estabilización neuronal Inhibición del sistema glutamatoaspartato Inhibidores de la exocitosis Potenciación del sistema GABAérgico Otros Activación de canales de potasio (K + ) Inhibición de la liberación de glutamato Inhibición de la liberación de aspartato Antagonismo sobre receptores NMDA Antagonismo sobre receptores AMPA Antagonismo sobre receptores KA Fijación a proteínas SV2 Agonismo sobre receptores GABA A Retigabina Perampanel Levetiracetam Benzodiazepinas Fenobarbital Oxcarbazepina Topiramato Carbamazepina Eslicarbazepina Fenobarbital Gabapentina Lamotrigina Oxcarbazepina Pregabalina Valproico, ácido Vigabatrina Valproico, ácido Fenobarbital Lamotrigina Topiramato Topiramato Topiramato Carbamazepina Eslicarbazepina Etosuximida Fenitoína Zonisamida Levetiracetam Estiripentol Fenitoína Levetiracetam Retigabina Agonismo sobre receptores GABA B Gabapentina Vigabatrina Aumento de la síntesis de GABA Gabapentina Valproico, ácido Inhibición del metabolismo del Vigabatrina Estiripentol Retigabina GABA Gabapentina Valproico, ácido Aumento de la liberación de GABA Gabapentina Valproico, ácido Zonisamida Inhibición de la recaptación de GABA Inhibición de la anhidrasa carbónica Estiripentol Tiogabina Gabapentina Vigabatrina Topiramato Zonisamida Todos los fármacos antiepilépticos tienen en común determinados efectos adversos, relacionados en buena medida con sus acciones neurológicas. En este sentido, es prácticamente universal en este grupo de fármacos el efecto depresor funcional del sistema nervioso central, manifestado con frecuencia como sedación excesiva, mareos (o vértigo), ataxia (descoordinación motriz), alteraciones cognitivas y visuales. Tampoco son infrecuentes las molestias gastrointestinales, sobre todo náuseas y, menos frecuentemente, vómitos. La mayoría de estos efectos son benignos y predecibles, son proporcionales a la dosis o al escalado de la dosificación y tienden a desaparecer o al menos a amortiguarse a medida que progresa el tratamiento. Punto Farmacológico Página 12

15 Ureidos El término se aplica normalmente a las estructuras químicas que contienen un resto de urea (H 2N-CO-NH 2), más o menos sustituida. Forman parte de este grupo algunos de los medicamentos antiepilépticos más antiguos (y eficaces) usados en epilepsia: barbitúricos (fenobarbital), hidantoínas (fenitoína) y oxazolidinodionas (etosuximida). Durante décadas se dispuso de otros dentro de estos mismos grupos o análogos, pero ya han desaparecido. Pese a la evidente relación estructural, sus perfiles farmacológicos no son superponibles, aunque todos ellos actúan fundamentalmente como inhibidores de la excitabilidad neuronal. Su farmacocinética es compleja y ello impide establecer una correlación entre las dosis administradas y los niveles séricos alcanzados. Con frecuencia, la administración de las dosis recomendadas, incluso calculadas con relación al peso de cada paciente, se traduce en niveles séricos del fármaco o de alguno de sus metabolitos activos, en su caso que pueden ser subterapéuticos o, por el contrario, tóxicos. El motivo es que suele haber una gran variabilidad interindividual en la capacidad metabólica hepática (Vajda, 2014). Son mayoritariamente metabolizados en el hígado y, además, tienen un efecto inductor enzimático provocado por una reacción refleja de desintoxicación, que induce la síntesis de grandes cantidades de enzimas metabolizadoras en los hepatocitos (mayoritariamente, del complejo citocromo P450, CYP). Muchos son, al mismo tiempo, inhibidores enzimáticos, lo que da idea del complejo problema de las interacciones farmacocinéticas al que están ligados estos fármacos. A ello se añade el hecho de que algunos, como el fenobarbital, tienen además metabolitos activos. Todo esto determina que los ureidos son una fuente de abundantes e importantes interacciones con otros medicamentos, incluyendo a antiepilépticos del mismo grupo o de otros (Zaccara, 2014). Además de los efectos adversos compartidos con otros antiepilépticos, entre los potencialmente más graves que pueden aparecer con los antiepilépticos ureídicos están los cuadros de aplasia y las reacciones graves de hipersensibilidad y, en particular, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica, dos graves manifestaciones dermatológicas potencialmente letales, caracterizadas por la separación entre la epidermis y la dermis. Adicionalmente, existen circunstancias que podrían agravar la toxicidad de los medicamentos antiepilépticos en general, como por ejemplo la deshidratación asociada a los periodos de calor más intenso, en los que muchos medicamentos antiepilépticos podrían ver alterados sus perfiles cinéticos. Carboxamidas En un sentido estructural, pueden considerarse como un caso particular entre los antiepilépticos de tipo ureídico. El medicamento de referencia del grupo es la carbamazepina; la oxcarbazepina es el ceto-derivado de la carbamazepina, similar a ésta desde el punto de vista químico y farmacodinámico, pero con diferencias farmacocinéticas, en especial en lo que se refiere a las vías de metabolización. En concreto, la oxcarbazepina es transformada rápidamente y casi por completo sin formación del metabolito epóxido, considerado como responsable de algunos de los efectos colaterales neurotóxicos más graves de la carbamazepina. La eslicarbazepina es el isómero óptico S del metabolito activo (MHD) de la oxcarbazepina y de la carbamazepina pero, a diferencia de esta última, la eslicarbazepina Punto Farmacológico Página 13

16 como la oxcarbazepina no da lugar la formación metabólica del epoxi-derivado. Finalmente, la rufinamida también forma parte del grupo. Todos las carboxamidas actúan como inhibidores de la excitación neuronal, principalmente mediante una modulación de los canales iónicos y, especialmente, por un bloqueo de los canales de Na +. La inhibición de la liberación de glutamato por las neuronas glutamatérgicas es secundaria en todos ellos. Se unen moderadamente a las proteínas plasmáticas, aunque más la carbamazepina, sufriendo un metabolismo hepático que conduce a la formación de metabolitos activos, salvo la rufinamida, poco afectada metabólicamente (Montouris, 2014). Estas peculiaridades se trasladan al ámbito de las interacciones farmacológicas caracterizadas por el efecto inductor enzimático, especialmente marcado en la carbamazepina, que da lugar a una amplia lista de interacciones clínicamente relevantes. Por su parte, la eslicarbazepina es un inductor leve de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450 y de la UDP-glucuronil-transferasa (UGT1A1); también tiene un leve efecto inhibidor del CYP2C19. Fruto de esta actividad, pueden producirse algunas interacciones de relevancia clínica con fenitoína, warfarina y anticonceptivos hormonales que contengan estrógenos; sin embargo, parece afectar relativamente poco a la farmacocinética de otros agentes antiepilépticos (Zaccara, 2015). La rufinamida se une poco a proteínas plasmáticas y es escasamente metabolizada por el citocromo P450, por lo que no es de esperar que sufra interacciones farmacológicas a estos niveles. Los efectos adversos de la carbamazepina son frecuentes y relativamente importantes, equiparables cuando no peores a los de los antiepilépticos de tipo ureídico. Sin embargo, salvo la aparición de cuadros graves hematológicos o dermatológicos de hipersensibilidad, la mayoría acaban por ser tolerados por la mayoría de los pacientes. La eslicarbazepina muestra un perfil toxicológico aceptable, con frecuentes reacciones adversas, aunque reversibles y generalmente leves o moderadas, localizadas fundamentalmente al inicio del tratamiento. La frecuencia registrada de eventos adversos con rufinamida es muy similar a la observada con placebo. Ácidos grasos y derivados El caso del ácido valproico es único, por muchos y notables motivos. Empezando por su descubrimiento como agente antiepiléptico, siguiendo por su engañosa simplicidad molecular y terminando por sus múltiples y diversos mecanismos de acción antiepiléptica que le hacen tener el más amplio espectro de indicaciones anticonvulsivantes conocido e incluso ser utilizado en otros ámbitos de la medicina, como el trastorno bipolar o la migraña. Fue sintetizado en 1882 y sus propiedades antiepilépticas fueron descubiertas fortuitamente al demostrar varios productos independientes entre sí que utilizaban al valproato solo como cosolvente una propiedad antiepiléptica similar. La valpromida es un profármaco del ácido valproico, en el que se transforma prácticamente en su totalidad, mediante metabolismo hepático (Bialer, 1991). Presenta una clara relación estructural con el neurotransmisor neuroinhibitorio GABA, a la que se atribuyen los efectos del ácido valproico sobre la síntesis, liberación y metabolismo del GABA; además, parece actuar también bloqueando la liberación de aminoácidos neuroexcitatorios (glutamato y aspartato) y varios canales iónicos (Na + y Ca 2+ ). De hecho, no puede atribuirse claramente a este fármaco un mecanismo principal. Punto Farmacológico Página 14

17 Es un potente inductor enzimático y, dado su intenso metabolismo hepático, es susceptible de provocar numerosas e importantes interacciones. Desde el punto de vista toxicológico, además de las consabidas reacciones de tipo neurológico comunes para prácticamente todos los antiepilépticos, es capaz de provocar coagulopatías y trastornos metabólicos (hiperamonemia) potencialmente serios, además de las reacciones de hipersensibilidad ya vistas con otros antiepilépticos. GABAmiméticos La sencilla estructura del GABA (ácido γ-aminobutírico: H 2NCH 2CH 2CH 2CH 2COOH) ha sido utilizada como una referencia para numerosos e importantes fármacos anticonvulsivantes, aunque no siempre siguiendo la lógica aparentemente obvia de que cualquier modificador de la acción del GABA y/o de la cinética intra- y extracelular debería conducir a un antiepiléptico. En cualquier caso, es la justificación para denominar como GABAmiméticos a un grupo que en realidad es, desde el punto de vista mecanístico, mucho más heterogéneo de lo que sugiere el término. La vigabatrina inhibe irreversiblemente la GABA transaminasa, reduciendo la degradación fisiológica del GABA (Hemming, 2013). Por su parte, la tiagabina actúa inhibiendo la recaptación presináptica del GABA por las neuronas y las células de la glía, incrementando así la concentración del GABA en el espacio sináptico y, con ello, la capacidad neuroinhibitoria de este neurotransmisor (Pulman, 2014a). A pesar de su evidente relación estructural con el GABA, el mecanismo de acción de la gabapentina (Al-Bachari, 2013) y de su análogo, la pregabalina, no parece depender de los efectos clásicos sobre el GABA, sino sobre todo del bloqueo de canales de Ca 2+ de tipo N y Q (Pulman, 2014b); posiblemente debido a esto, ambos fármacos son más empleados en el tratamiento del dolor neuropático que en indicaciones de epilepsia. La farmacocinética de estos productos es bastante lineal y predecible, lo que se traduce en un manejo sencillo y una tasa notablemente baja de interacciones, incluso con otros agentes antiepilépticos. El perfil toxicológico es también algo diferente de los antiepilépticos más antiguos, aunque no dejan de ser frecuentes la somnolencia, los mareos, la ataxia, la astenia y otros problemas de orden neurológico. Benzodiazepinas Las benzodiazepinas actúan de forma muy similar a como lo hacen los barbitúricos (al menos, en parte), aunque sobre receptores específicos, denominados receptores benzodiazepínicos (BZ) u omega (ϖ), de los que se han descrito varias isoformas. Estos receptores están acoplados al canal de Cl presente en la membrana de las neuronas, como los receptores GABA A y los de barbitúricos, y su activación por el GABA regula la apertura de este canal. Al activar el receptor, se incrementa el flujo de iones Cl hacia el interior de la célula, lo que tiende a hiperpolarizar la membrana, impidiendo así la excitación neuronal. La activación de estos correceptores adicionales a los del propio GABA es capaz de amplificar la respuesta del canal de Cl a la acción agonista del GABA sobre el receptor GABA A, magnificando la hiperpolarización de la membrana neuronal y, con ello, su insensibilidad a los estímulos externos. Punto Farmacológico Página 15

18 Las benzodiazepinas forman un grupo farmacológico muy homogéneo, por lo que no puede hablarse de benzodiazepinas antiepilépticas, como tampoco se puede hablar stricto sensu de benzodiazepinas hipnóticas o ansiolíticas. Las diferencias farmacodinámicas dentro del grupo son mínimas y no parecen afectar significativamente al perfil farmacológico, sino más bien a su afinidad hacia los receptores omega (ϖ) y a sus propiedades cinéticas, en particular, a su metabolismo y a la producción o no de metabolitos activos. En términos prácticos, los derivados más utilizados con indicación de antiepiléptico son clobazam, clonazepam y diazepam (Arya, 2014). Otros antiepilépticos Como indicábamos anteriormente, el desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos busca dianas farmacológicas innovadoras que permitan ampliar el arsenal terapéutico disponible e incrementar con ello la tasa de pacientes respondedores, además de mejorar los perfiles toxicológico y de interacciones que, en el ámbito de los antiepilépticos, son muy relevantes. El topiramato es uno de los antiepilépticos más complejos, tanto desde el punto de vista mecanístico como clínico. Se han citado hasta seis mecanismos bioquímicos relacionados con la acción antiepiléptica del topiramato, sin que pueda establecerse claramente ninguno de ellos como el principal. Los más relevantes consisten en un bloqueo de los canales de Na + y de Ca 2+ y estabilización de la configuración abierta de los canales de K +, un efecto agonista sobre los receptores GABA A, un efecto antagonista (débil) de la actividad neuroexcitatoria del receptor AMPA/kainato del glutamato, sin afectar al receptor NMDA, un efecto inhibidor (débil) sobre la anhidrasa carbónica, que no parece contribuir significativamente al efecto terapéutico, aunque sí posiblemente a su perfil toxicológico. Fruto de esta multiplicidad de dianas farmacológicas, el topiramato presenta un amplio espectro de indicaciones antiepilépticas, utilizándose tanto en crisis generalizadas (ausencias, atónicas, mioclónicas, tónicas, espasmos infantiles y tónico-clónicas), como en crisis focales simples y complejas, con o sin generalización secundaria, así como en el síndrome de Lennox-Gastaut y en la profilaxis de la migraña (Latini, 2008). Su toxicidad es significativa, como lo demuestra que más del 10 % de los pacientes se ven obligados a suspender el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos, originados en muchos casos por ajuste demasiado rápido de la dosis. Las reacciones adversas que se han detectado más frecuentemente han sido trastornos neurológicos y psiquiátricos (mareo, somnolencia, cefalea, ataxia, astenia), y especialmente la pérdida de peso (>10%, dosis dependiente, hasta en el 90%, debido al posible efecto diurético). Son frecuentes (1-10%), los efectos gastrointestinales (náuseas, dolor abdominal, hipersalivación, etc.). La incidencia de acidosis metabólica es del orden del 7% con 50 mg/día y hasta el 20% con 400 mg/día, y se asocia con una disminución de los niveles de bicarbonato sérico. Se ha comunicado pancreatitis en raras ocasiones y también con carácter excepcional se han descrito reacciones ampollosas de la piel y mucosas incluyendo eritema multiforme, pénfigo, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidermica toxica. En la mayoría de los casos se produjeron con el uso concomitante de otros antiepilépticos. El topiramato interacciona con muchos otros antiepilépticos. El principal mecanismo antiepiléptico de la zonisamida es el bloqueo de los canales de Ca 2+ de tipo T, aunque secundariamente también bloquea los de tipo N/Q y los de Na +. Punto Farmacológico Página 16